DOI: https://doi.org/10.1038/s41417-024-00747-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38409585
تاريخ النشر: 2024-02-26
المؤلف: Xueqing Wang وآخرون
الموضوع الرئيسي: علاجات سرطان الثدي المتقدمة
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على دور تكاثر الخلايا غير المنظم في السرطان، مع التركيز بشكل خاص على سرطان الثدي. يبرز تنشيط مسار كيناز السيكلين المعتمد على 4 و 6 (CDK4/6) غير الطبيعي، مما يؤدي إلى تكاثر غير متحكم فيه لخلايا سرطان الثدي، بغض النظر عن الإشارات المحفزة للانقسام. لقد أدت إدخال مثبطات CDK4/6 (CDK4/6i) إلى تقدم كبير في العلاج المستهدف لسرطان الثدي، خاصة في المرضى الذين يعانون من سرطان إيجابي لمستقبلات الهرمونات (HR+)/سلبي HER2 (HER2-) في المراحل المتقدمة.
تؤكد المراجعة على أن الجمع بين CDK4/6i والعلاج الهرموني (ET) قد أصبح الاستراتيجية العلاجية الرائدة لهذه الفئة من المرضى، مع اعتماد العديد من CDK4/6i من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA) كعلاجات من الخط الأول. لقد أظهر هذا النهج المشترك أنه يطيل بشكل كبير فترة البقاء خالية من التقدم (PFS)، وغالبًا ما يكون لعدة أشهر. يهدف المؤلفون إلى تقييم استراتيجيات استخدام CDK4/6i عبر مجموعات فرعية مختلفة من سرطان الثدي والتحقيق في الخيارات العلاجية المحتملة بعد تقدم المرض أثناء علاج CDK4/6i.
مقدمة
يعد سرطان الثدي أكثر أنواع السرطان انتشارًا بين النساء في جميع أنحاء العالم، حيث يشكل 31% من جميع سرطانات الإناث ويعتبر السبب الثاني الرئيسي للوفيات المرتبطة بالسرطان في هذه الفئة. من بين الأنواع الفرعية المختلفة، تمثل الأورام الإيجابية لمستقبلات الهرمونات (HR+) الشبيهة باللمعان، والتي تشمل اللمعان A و B، 60-70% من الحالات. العلاج الهرموني (ET) هو العلاج القياسي من الخط الأول لسرطان الثدي المتقدم أو النقيلي (MBC)؛ ومع ذلك، فإن المقاومة للعلاج الهرموني تمثل تحديًا سريريًا كبيرًا. وبالتالي، ظهرت مثبطات كيناز السيكلين 4/6 (CDK4/6i) كخيارات علاجية فعالة ومتحملة جيدًا لمرضى MBC، خاصةً لأولئك الذين يعانون من سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الاستروجين (ER+).
يعمل تنشيط مسار إشارة ER على تعزيز مسار ER-السيكلين D-CDK4/6، وهو أمر حاسم لتنظيم دورة الخلية. يقوم CDK4/6، عند تنشيطه بواسطة السيكلين D، بفوسفاتة بروتين ريتينوبلاستوما (Rb)، مما يسهل إطلاق عامل النسخ E2F ويعزز تقدم دورة الخلية من المرحلة G1 إلى المرحلة S. لقد أظهر تثبيط كل من CDK4/6 و ER فعالية سريرية في علاج سرطان الثدي المتقدم ER+. حاليًا، تم اعتماد ثلاثة مثبطات CDK4/6—Palbociclib و Abemaciclib و Ribociclib—من قبل FDA في الولايات المتحدة، مع اعتماد Dalpiciclib أيضًا في الصين لسرطان الثدي المتقدم HR+/HER2-. تستكشف التحقيقات الجارية إمكانية CDK4/6i عبر أنواع فرعية مختلفة من سرطان الثدي وسيناريوهات سريرية، بما في ذلك قدرتها على تعزيز المناعية الخلوية للورم وتركيبتها مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs). تهدف هذه المراجعة إلى تجميع أحدث النتائج ما قبل السريرية والسريرية حول CDK4/6i في سرطان الثدي، مع تسليط الضوء على استراتيجيات العلاج والفوائد لمجموعات المرضى المتنوعة.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على الدور التحويلي لمثبطات CDK4/6 (CDK4/6i) في علاج سرطان الثدي المتقدم الإيجابي لمستقبلات الهرمونات (HR+) وسلبي HER2. لقد أظهر الجمع بين CDK4/6i والعلاج الهرموني (ET) فعالية متفوقة مقارنةً بالعلاج الهرموني وحده، خاصةً في الفئات الحساسة للعلاج الهرموني، كما يتضح من التحسينات الكبيرة في فترة البقاء خالية من التقدم (PFS) ومعدلات الاستجابة العامة (ORR) عبر العديد من التجارب السريرية، بما في ذلك PALOMA-2 و MONALEESA-2 و MONARCH-3. من الجدير بالذكر أن تجربة DAWNA-2 أفادت بمتوسط PFS يتجاوز 30 شهرًا للمرضى الذين يتلقون dalpiciclib بالإضافة إلى مثبطات الأروماتاز، مما يضع معيارًا جديدًا للعلاج من الخط الأول في هذه المجموعة من المرضى.
في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي المقاوم للعلاج الهرموني، تظهر CDK4/6i أيضًا فوائد سريرية، خاصةً مع abemaciclib، الذي أظهر فعالية في تجارب مثل MONARCH-2. ومع ذلك، تظل الأدلة على CDK4/6i الأخرى في هذا السياق محدودة. يناقش القسم أيضًا آثار CDK4/6i في المرضى الذين يعانون من نقائل عظمية وداخل الأحشاء، مشيرًا إلى أن هذه العوامل يمكن أن تمدد السيطرة على المرض وتحسن نتائج البقاء. كما يتم استكشاف إمكانية CDK4/6i بالاشتراك مع العلاجات المستهدفة لـ HER2 والعلاج المناعي، مع وجود تجارب جارية تقيم آثارها التآزرية. بشكل عام، تؤكد النتائج على أهمية استراتيجيات العلاج الشخصية التي تأخذ في الاعتبار خصائص المرضى الفردية وملفات الأمراض في تحسين النتائج العلاجية لسرطان الثدي المتقدم HR+.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41417-024-00747-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38409585
Publication Date: 2024-02-26
Author(s): Xueqing Wang et al.
Primary Topic: Advanced Breast Cancer Therapies
Overview
The section provides an overview of the role of dysregulated cellular proliferation in cancer, particularly focusing on breast cancer. It highlights the aberrant activation of the cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK4/6) pathway, which leads to uncontrolled proliferation of breast cancer cells, independent of mitogenic signals. The introduction of CDK4/6 inhibitors (CDK4/6i) has marked a significant advancement in targeted therapy for breast cancer, especially in patients with hormone receptor-positive (HR+)/HER2-negative (HER2-) advanced stages.
The review emphasizes that the combination of CDK4/6i with endocrine therapy (ET) has become the leading treatment strategy for this patient population, with several CDK4/6i approved by the Food and Drug Administration (FDA) as first-line therapies. This combined approach has been shown to significantly prolong progression-free survival (PFS), often by several months. The authors aim to systematically assess the strategies for utilizing CDK4/6i across different breast cancer subpopulations and to investigate potential therapeutic options following disease progression during CDK4/6i treatment.
Introduction
Breast cancer is the most prevalent cancer among women worldwide, constituting 31% of all female cancers and being the second leading cause of cancer-related deaths in this demographic. Among the various subtypes, hormone receptor-positive (HR+) luminal-like tumors, which include luminal A and B, account for 60-70% of cases. Endocrine therapy (ET) is the standard first-line treatment for advanced or metastatic breast cancer (MBC); however, resistance to ET is a significant clinical challenge. Consequently, cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors (CDK4/6i) have emerged as effective and well-tolerated therapeutic options for MBC patients, particularly in those with estrogen receptor-positive (ER+) breast cancer.
The activation of the ER signaling pathway enhances the ER-cyclin D-CDK4/6 pathway, which is crucial for cell cycle regulation. CDK4/6, when activated by cyclin D, phosphorylates the retinoblastoma protein (Rb), facilitating the release of the transcription factor E2F and promoting cell cycle progression from the G1 to the S phase. Inhibiting both CDK4/6 and ER has demonstrated clinical efficacy in treating ER+ advanced breast cancer. Currently, three CDK4/6 inhibitors—Palbociclib, Abemaciclib, and Ribociclib—are FDA-approved in the USA, with Dalpiciclib also approved in China for HR+/HER2- advanced breast cancer. Ongoing investigations are exploring the potential of CDK4/6i across various breast cancer subtypes and clinical scenarios, including their ability to enhance tumor cell immunogenicity and their combination with immune checkpoint inhibitors (ICIs). This review aims to synthesize the latest preclinical and clinical findings on CDK4/6i in breast cancer, highlighting treatment strategies and benefits for diverse patient populations.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the transformative role of CDK4/6 inhibitors (CDK4/6i) in the treatment of hormone receptor-positive (HR+) and HER2-negative advanced breast cancer. The combination of CDK4/6i with endocrine therapy (ET) has shown superior efficacy compared to ET alone, particularly in endocrine-sensitive populations, as evidenced by significant improvements in progression-free survival (PFS) and overall response rates (ORR) across multiple clinical trials, including PALOMA-2, MONALEESA-2, and MONARCH-3. Notably, the DAWNA-2 trial reported a median PFS exceeding 30 months for patients receiving dalpiciclib plus aromatase inhibitors, establishing a new benchmark for first-line treatment in this patient group.
In patients with endocrine-resistant breast cancer, CDK4/6i also demonstrate clinical benefits, particularly with abemaciclib, which has shown efficacy in trials like MONARCH-2. However, the evidence for other CDK4/6i in this context remains limited. The section further discusses the implications of CDK4/6i in patients with bone and visceral metastases, indicating that these agents can extend disease control and improve survival outcomes. The potential of CDK4/6i in combination with HER2-targeted therapies and immunotherapy is also explored, with ongoing trials assessing their synergistic effects. Overall, the findings underscore the importance of personalized treatment strategies that consider individual patient characteristics and disease profiles in optimizing therapeutic outcomes for advanced HR+ breast cancer.