DOI: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e31958
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38868046
تاريخ النشر: 2024-05-24
المؤلف: Cesar Augusto Roque‐Borda وآخرون
الموضوع الرئيسي: الببتيدات المضادة للميكروبات والأنشطة
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة التحدي الحرج الذي تطرحه مسببات الأمراض المقاومة المتعددة للعقاقير ESKAPE—Enterococcus faecium وStaphylococcus aureus وKlebsiella pneumoniae وAcinetobacter baumannii وPseudomonas aeruginosa وEnterobacter species—والتي تؤثر بشكل كبير على الصحة العالمية من خلال زيادة الوفيات، والخيارات العلاجية المحدودة، وارتفاع تكاليف الرعاية الصحية. يتطلب معالجة هذه القضية أساليب بحث مبتكرة، وتطوير مضادات ميكروبية جديدة، وتعزيز إدارة المضادات الحيوية. لقد ظهرت الببتيدات المضادة للميكروبات (AMPs)، التي تعد جزءًا أساسيًا من نظام المناعة الفطري، كمرشحين واعدين بسبب نشاطها واسع الطيف ضد البكتيريا. ومع ذلك، فإن تطبيقها السريري يعيقه انخفاض التوافر الحيوي وقصر عمر النصف، مما يمكن تحسينه من خلال التعديلات الكيميائية.
تسلط المراجعة الضوء على التقدمات الأخيرة في تصميم AMPs، وخاصة من خلال استراتيجيات in vitro وin silico التي تهدف إلى تعزيز استقرارها وفعاليتها في البيئات ما قبل السريرية. يمثل تطوير الجزيئات الهجينة والببتيدوميمتيكس طريقًا واعدًا لتوليد علاجات فعالة ضد السلالات المقاومة. إن دمج المنهجيات in silico وin vitro لا يعزز فقط موثوقية النتائج ولكن يسهل أيضًا تصميمات تجريبية أفضل للدراسات ما قبل السريرية، مما يساهم في اكتشاف خيارات علاجية جديدة ضد مسببات الأمراض ESKAPE.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على التحدي الصحي العالمي الملح الذي تطرحه مسببات الأمراض المقاومة المتعددة للعقاقير ESKAPE، والتي تشمل Enterococcus faecium وStaphylococcus aureus وKlebsiella pneumoniae وAcinetobacter baumannii وPseudomonas aeruginosa وEnterobacter species. هذه البكتيريا الانتهازية مسؤولة بشكل أساسي عن العدوى الشديدة والوفيات في بيئات الرعاية الصحية، خاصة بسبب مقاومتها لمضادات حيوية الكاربابينيم وقدرتها على تشكيل الأغشية الحيوية، التي تحميها من العلاجات المضادة للميكروبات. لقد أولت منظمة الصحة العالمية الأولوية لهذه المسببات بسبب ملفات مقاومتها الفريدة وزيادة انتشار العدوى المكتسبة من المجتمع، والتي كانت محصورة سابقًا في بيئات المستشفيات.
على الرغم من الاختبارات الواسعة لمختلف العوامل المضادة للميكروبات على مدى العقدين الماضيين، لا يزال المشهد الصيدلاني راكدًا، دون وجود فئات جديدة من المضادات الحيوية تم الموافقة عليها حتى يونيو 2023. تتكون الموافقات الحالية بشكل رئيسي من تركيبات من الأدوية الموجودة، مما يبرز الحاجة الملحة لاستراتيجيات علاجية جديدة. تؤكد المراجعة على إمكانية الببتيدات المضادة للميكروبات (AMPs) كمضادات حيوية بديلة، مشيرة إلى قدرتها السريعة على القتل ونشاطها واسع الطيف ضد البكتيريا المقاومة للعقاقير. ومع ذلك، لا تزال التحديات مثل القابلية للبروتيازات وانخفاض التوافر الحيوي قائمة، مما يتطلب مزيدًا من البحث والتعديلات الكيميائية لتعزيز فعاليتها. تهدف المراجعة إلى مناقشة التقدمات الأخيرة في تصميم AMPs التي تستهدف بشكل خاص مسببات الأمراض ESKAPE، مع التأكيد على أهمية الاستخدام العقلاني للمضادات الحيوية وتحسين ممارسات النظافة في مكافحة هذه السلالات المقاومة.
مناقشة
تسلط المناقشة الضوء على التحديات الكبيرة التي تطرحها مسببات الأمراض ESKAPE، وخاصة Enterococcus faecium وStaphylococcus aureus وKlebsiella pneumoniae وAcinetobacter baumannii وPseudomonas aeruginosa وEnterobacter species، في بيئات الرعاية الصحية بسبب زيادة مقاومتها للمضادات الحيوية. لقد تكيف E. faecium مع بيئات المستشفيات من خلال اكتساب جينات المقاومة، مثل vanA، وإظهار عوامل الضراوة مثل تشكيل الأغشية الحيوية، مما يعقد خيارات العلاج للعدوى مثل التهابات المسالك البولية والبكتيريميا. وبالمثل، تستخدم S. aureus استراتيجيات متنوعة لتجنب المناعة، بينما طورت K. pneumoniae وA. baumannii سلالات مقاومة متعددة للعقاقير (MDR) تزيد بشكل كبير من معدلات الوفيات. إن ظهور سلالات مقاومة للفانكومايسين (VREfm) واستمرار هذه المسببات في البيئات السريرية يبرز الحاجة الملحة لاستراتيجيات مضادة للميكروبات مبتكرة وتدابير فعالة للسيطرة على العدوى.
تناقش الفقرة أيضًا إمكانية الببتيدات المضادة للميكروبات (AMPs) كعوامل علاجية جديدة ضد هذه المسببات المقاومة. تواجه AMPs، التي تعطل أغشية البكتيريا وتمتلك خصائص تعديل المناعة، تحديات مثل قصر عمر النصف والسمية. تشير الدراسات الأخيرة إلى أن تعديل AMPs بالأحماض الدهنية يمكن أن يعزز فعاليتها المضادة للميكروبات واستقرارها، مما يحسن خصائصها الدوائية. تؤكد المناقشة على أهمية تحسين انتقائية AMPs لتقليل التأثيرات السامة على خلايا المضيف مع استهداف المسببات بشكل فعال. يتم تسليط الضوء على مؤشر العلاج (TI) كقياس حاسم لتقييم سلامة وفعالية AMPs، مع التركيز على تحقيق توازن بين النشاط المضاد للميكروبات والتأثيرات الهيموليتية المحتملة. بشكل عام، يتطلب معالجة زيادة مقاومة المضادات الحيوية بين مسببات الأمراض ESKAPE جهودًا منسقة عالمياً وتطوير أساليب علاجية جديدة، بما في ذلك AMPs المفسدة.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e31958
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38868046
Publication Date: 2024-05-24
Author(s): Cesar Augusto Roque‐Borda et al.
Primary Topic: Antimicrobial Peptides and Activities
Overview
The section discusses the critical challenge posed by multi-drug resistant ESKAPE pathogens—Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, and Enterobacter species—which significantly impact global health through increased mortality, limited treatment options, and heightened healthcare costs. Addressing this issue necessitates innovative research approaches, the development of new antimicrobials, and enhanced antibiotic stewardship. Antimicrobial peptides (AMPs), integral to the innate immune system, have emerged as promising candidates due to their broad-spectrum activity against bacteria. However, their clinical application is hindered by low bioavailability and short half-lives, which can potentially be improved through chemical modifications.
The review highlights recent advancements in the design of AMPs, particularly through in vitro and in silico strategies aimed at enhancing their stability and efficacy in preclinical settings. The development of hybrid molecules and peptidomimetics represents a promising avenue for generating effective treatments against resistant strains. The integration of in silico and in vitro methodologies not only strengthens the reliability of findings but also facilitates better experimental designs for preclinical studies, ultimately contributing to the discovery of new therapeutic options against ESKAPE pathogens.
Introduction
The introduction highlights the pressing global health challenge posed by multi-drug resistant ESKAPE pathogens, which include Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, and Enterobacter species. These opportunistic bacteria are primarily responsible for severe infections and fatalities in healthcare settings, particularly due to their resistance to carbapenem antibiotics and their ability to form biofilms, which protect them from antimicrobial treatments. The World Health Organization has prioritized these pathogens due to their unique resistance profiles and the increasing prevalence of community-acquired infections, which were once confined to hospital settings.
Despite extensive testing of various antimicrobial agents over the past two decades, the pharmaceutical landscape remains stagnant, with no new classes of antibiotics approved as of June 2023. Current approvals consist mainly of combinations of existing drugs, highlighting the urgent need for novel therapeutic strategies. The review emphasizes the potential of antimicrobial peptides (AMPs) as alternative antibiotics, noting their rapid killing ability and broad-spectrum activity against drug-resistant bacteria. However, challenges such as susceptibility to proteases and low bioavailability persist, necessitating further research and chemical modifications to enhance their efficacy. The review aims to discuss recent advancements in the design of AMPs specifically targeting ESKAPE pathogens, underscoring the importance of rational antibiotic use and improved hygiene practices in combating these resistant strains.
Discussion
The discussion highlights the significant challenges posed by ESKAPE pathogens, particularly Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, and Enterobacter species, in healthcare settings due to their increasing antibiotic resistance. E. faecium has adapted to hospital environments by acquiring resistance genes, such as vanA, and exhibiting virulence factors like biofilm formation, complicating treatment options for infections like urinary tract infections and bacteremia. Similarly, S. aureus employs various immune evasion strategies, while K. pneumoniae and A. baumannii have developed multidrug-resistant (MDR) strains that significantly heighten mortality rates. The emergence of vancomycin-resistant strains (VREfm) and the persistence of these pathogens in clinical settings underscore the urgent need for innovative antimicrobial strategies and effective infection control measures.
The section also discusses the potential of antimicrobial peptides (AMPs) as novel therapeutic agents against these resistant pathogens. AMPs, which disrupt bacterial membranes and possess immunomodulatory properties, face challenges such as short half-lives and toxicity. Recent studies indicate that modifying AMPs with fatty acids can enhance their antimicrobial efficacy and stability, improving their pharmacokinetic properties. The discussion emphasizes the importance of optimizing the selectivity of AMPs to minimize cytotoxic effects on host cells while effectively targeting pathogens. The therapeutic index (TI) is highlighted as a critical measure for assessing the safety and efficacy of AMPs, with a focus on balancing antimicrobial activity against potential hemolytic effects. Overall, addressing the rising antimicrobial resistance among ESKAPE pathogens requires coordinated global efforts and the development of novel therapeutic approaches, including lipidated AMPs.