DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1353626
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38523641
تاريخ النشر: 2024-03-08
المؤلف: Chunxiao Li وآخرون
الموضوع الرئيسي: الببتيدات المضادة للميكروبات والأنشطة
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على التقدم في استخدام البروتينات والببتيدات كعوامل علاجية، مع التركيز على التحديات التي تواجهها في التطبيقات السريرية، مثل الإزالة السريعة، المناعية، وعدم الاستقرار. للتخفيف من هذه القضايا، تسلط المراجعة الضوء على دور تعديل بولي إيثيلين جلايكول (PEG)، الذي أظهر وعدًا في تعزيز الفعالية العلاجية لهذه الجزيئات الحيوية.
تناقش المراجعة بشكل منهجي خصائص وتصنيفات PEG ومشتقاته، موضحة المواقع الرئيسية لتعديل PEG على البروتينات والببتيدات العلاجية (TPPs) والعوامل المؤثرة في هذه العملية. كما تقدم أمثلة بارزة على TPPs المعدلة بـ PEG، بما في ذلك الببتيدات المضادة للميكروبات، الإنترفيرون، الأسباراجيناز، والأجسام المضادة. يختتم المؤلفون باقتراح لمزيد من التعديلات الكيميائية على TPPs باستخدام PEG، إلى جانب تحليل الحالة الحالية والاتجاهات المستقبلية لـ TPPs المعدلة بـ PEG، بهدف دعم الباحثين في الاستفادة من تكنولوجيا PEG لتحسين نتائج علاج الأمراض.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الدور المهم للبروتينات والببتيدات العلاجية (TPPs) في السوق الصيدلانية، التي تشكل حاليًا 10% من السوق العالمية ومن المتوقع أن تتجاوز 70 مليار دولار أمريكي سنويًا. على الرغم من موافقتها السريرية من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لأكثر من 239 TPP طبي، فإن التحديات مثل الذوبان المنخفض، الاستقرار الضعيف، نصف العمر القصير، وارتفاع المناعية تعيق فعاليتها العلاجية. لقد ظهرت التعديلات الكيميائية، وخاصة من خلال تعديل PEG – الربط التساهمي لبولي إيثيلين جلايكول (PEG) بـ TPPs – كاستراتيجية واعدة لتعزيز استقرارها، ذوبانها، وتقليل المناعية. تم استخدام PEG، وهو بوليمر خطي ذو خصائص ملائمة، منذ أواخر السبعينيات لتحسين ملفات الديناميكا الدوائية لـ TPPs، مما أدى إلى تمديد نصف العمر البيولوجي وتقليل الاستجابات المناعية.
تسلط الورقة الضوء على التقدم الملحوظ في TPPs المعدلة بـ PEG، بما في ذلك الإنترفيرون λ المعدل بـ PEG (PEG-IFN-λ)، الذي أظهر فعالية في تقليل حالات الاستشفاء والوفيات المرتبطة بـ COVID-19، وpegilodecakin، الذي يثبط نمو الورم. بينما تقدم تعديل PEG مزايا مثل تحسين الذوبان وتقليل الإزالة، فإنه يطرح أيضًا تحديات، بما في ذلك فقدان محتمل للفعالية الحيوية وسوء القابلية للتحلل البيولوجي. يهدف المؤلفون إلى تقديم مسح شامل لـ TPPs المعدلة بـ PEG، موضحين الخصائص الفيزيائية والكيميائية لـ PEG، وعمليات التعديل، والآثار المترتبة على التطبيقات العلاجية، مما يسهم في فهم وتطوير TPPs المعدلة بـ PEG في البيئات السريرية.
نقاش
في هذا القسم، يركز النقاش على الخصائص البيولوجية وتصنيفات بولي إيثيلين جلايكول (PEG) ومشتقاته، خصوصًا في سياق منتجات البروتينات العلاجية (TPPs). يظهر PEG، بأوزان جزيئية (MWs) تتراوح من 3 إلى 60 كيلودالتون، خصائص ترطيب ملحوظة، حيث يرتبط بعدة جزيئات ماء لكل وحدة أكسيد إيثيلين، مما يؤدي إلى وزن جزيئي ظاهر أعلى في المحلول مقارنة بالبروتينات ذات الوزن الجزيئي المكافئ. تعزز هذه الخاصية الاستقرار ونصف العمر الدوراني للأدوية المعدلة بـ PEG، بينما قد تقلل أيضًا من المناعية بسبب العائق الستيري. يبرز تصنيف مشتقات PEG إلى ثلاثة أجيال تطور تقنيات تعديل PEG، حيث تواجه مشتقات الجيل الأول غالبًا مشاكل عدم الاستقرار والسمية، بينما تقدم مشتقات الجيلين الثاني والثالث استقرارًا محسّنًا وتعديلات مستهدفة.
يتناول القسم أيضًا المنهجيات لتعديل PEG المحدد للمواقع لـ TPPs، موضحًا استراتيجيات تعديل متنوعة تستهدف مجموعات الأمينو، السلفهيدريل، والمجموعات الكربوكسيلية. توضح أمثلة محددة مزايا تعديل PEG الموجه للمواقع مقارنة بالتعديلات العشوائية، بما في ذلك تعزيز النشاط البيولوجي والاستقرار. كما يتم مناقشة العوامل المؤثرة في تعديل PEG، مثل اختيار معدلات PEG، النسب المولية، ظروف التفاعل، والخصائص الهيكلية لـ PEG. تؤكد النتائج على أهمية تحسين هذه المعلمات لتحقيق تعديل PEG فعال يعزز الفعالية العلاجية لـ TPPs مع تقليل الآثار السلبية. بشكل عام، تسهم الرؤى المقدمة في هذا النقاش في فهم تعديل PEG كاستراتيجية حاسمة في تطوير عوامل علاجية محسنة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1353626
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38523641
Publication Date: 2024-03-08
Author(s): Chunxiao Li et al.
Primary Topic: Antimicrobial Peptides and Activities
Overview
The section provides an overview of the advancements in the use of proteins and peptides as therapeutic agents, emphasizing the challenges they face in clinical applications, such as rapid clearance, immunogenicity, and instability. To mitigate these issues, the review highlights the role of polyethylene glycol (PEG) modification, which has shown promise in enhancing the therapeutic efficacy of these biomolecules.
The review systematically discusses the properties and classifications of PEG and its derivatives, detailing the main sites of PEGylation on therapeutic proteins and peptides (TPPs) and the factors influencing this process. It also presents notable examples of PEG-modified TPPs, including antimicrobial peptides, interferon, asparaginase, and antibodies. The authors conclude with a proposal for further chemical modifications of TPPs using PEG, alongside an analysis of the current state and future directions for PEGylated TPPs, aiming to support researchers in leveraging PEG technology for improved disease treatment outcomes.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the significant role of therapeutic proteins and peptides (TPPs) in the pharmaceutical market, which currently constitutes 10% of the global market and is projected to surpass US$70 billion annually. Despite their clinical approval by the FDA for over 239 medicinal TPPs, challenges such as low solubility, poor stability, short half-life, and high immunogenicity hinder their therapeutic effectiveness. Chemical modification, particularly through PEGylation—covalent attachment of polyethylene glycol (PEG) to TPPs—has emerged as a promising strategy to enhance their stability, solubility, and reduce immunogenicity. PEG, a linear polymer with favorable properties, has been utilized since the late 1970s to improve the pharmacokinetic profiles of TPPs, leading to extended biological half-lives and reduced immunogenic responses.
The paper highlights notable advancements in PEGylated TPPs, including PEGylated interferon λ (PEG-IFN-λ), which has shown efficacy in reducing COVID-19-related hospitalizations and deaths, and pegilodecakin, which inhibits tumor growth. While PEGylation offers advantages such as improved solubility and reduced clearance, it also poses challenges, including potential loss of bioactivity and poor biodegradability. The authors aim to provide a comprehensive survey of PEGylated TPPs, detailing the physicochemical properties of PEG, the modification processes, and the implications for therapeutic applications, thereby contributing to the understanding and development of PEGylated TPPs in clinical settings.
Discussion
In this section, the discussion focuses on the biological properties and classifications of polyethylene glycol (PEG) and its derivatives, particularly in the context of therapeutic protein products (TPPs). PEG, with molecular weights (MWs) ranging from 3 to 60 kDa, exhibits significant hydration properties, binding multiple water molecules per ethylene oxide unit, which results in a higher apparent MW in solution compared to proteins of equivalent MW. This characteristic enhances the stability and circulation half-life of PEGylated drugs, while also potentially reducing immunogenicity due to steric hindrance. The classification of PEG derivatives into three generations highlights the evolution of PEGylation techniques, with first-generation derivatives often facing issues of instability and toxicity, while second- and third-generation derivatives offer improved stability and targeted modifications.
The section further elaborates on the methodologies for site-specific PEGylation of TPPs, detailing various modification strategies targeting amino, sulfhydryl, and carboxyl groups. Specific examples illustrate the advantages of site-directed PEGylation over random modifications, including enhanced biological activity and stability. Factors influencing PEGylation, such as the choice of PEG modifiers, molar ratios, reaction conditions, and the structural characteristics of PEG, are also discussed. The findings underscore the importance of optimizing these parameters to achieve effective PEGylation that enhances the therapeutic efficacy of TPPs while minimizing adverse effects. Overall, the insights provided in this discussion contribute to the understanding of PEGylation as a critical strategy in the development of improved therapeutic agents.