DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1726458
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41567642
تاريخ النشر: 2026-01-06
المؤلف: Y. S. Zhang وآخرون
الموضوع الرئيسي: إشارات PI3K/AKT/mTOR في السرطان
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على كيناز التيروزين المعبر عنه في سرطان الكبد (كينازات عائلة TEC) (TFKs)، وهي مجموعة فرعية من كينازات البروتين التيروزين غير المستقبلة (PTKs) التي تضم خمسة أعضاء: TEC، كيناز التيروزين الخاص ببروتون (BTK)، كيناز الخلايا التائية القابلة للتحفيز بواسطة الإنترلوكين 2 (ITK/EMT/TSK)، كيناز التيروزين في نخاع العظام على الكروموسوم X (BMX/ETK)، وكيناز التيروزين-بروتين (TXK/RLK). هذه الكينازات ضرورية للإشارات الخلوية وتنظيم المناعة، وقد أشارت الدراسات الحديثة إلى دورها في مختلف أمراض القلب والأوعية الدموية (CVDs)، بما في ذلك مرض القلب الإقفاري (IHD)، وتصلب الشرايين (AS)، والنوبة القلبية (MI)، من بين أمور أخرى.
على الرغم من الأدلة المتزايدة على دورها في أمراض القلب والأوعية الدموية، كان هناك نقص في المراجعات الشاملة التي تتناول السمية القلبية المرتبطة بمثبطات TFK (TFKis). تهدف هذه المراجعة إلى تحليل منهجي لملفات السمية القلبية لمثبطات TFK، واستكشاف الآليات الجزيئية الأساسية، ومقارنة السمية عبر عوامل وأجيال مختلفة، ومناقشة الآثار السريرية لهذه النتائج.
مناقشة
تظهر كينازات عائلة TEC (TFKs) هيكلًا محفوظًا يتميز بنطاق كيناز في الطرف C ومنطقة في الطرف N خالية من حلزون عبر الغشاء. تمتلك معظم TFKs، باستثناء TXK، نطاقًا من عائلة بلكسترين (PH) يسهل التفاعلات مع الفوسفوإنوزيتيدات، مما يربط بين مسارات الإشارات المعتمدة على الفوسفاتيروزين والفوسفوليبيد. تحتوي TFKs أيضًا على نطاق من عائلة TEC (TH)، الذي يختلف بين الأعضاء، يتبعه نطاقات من عائلة Src (SH) التي تعتبر حاسمة لتفاعلات البروتين ونقل الإشارات. من الجدير بالذكر أن نطاق SH3 مرتبط بالتنظيم السلبي لنشاط كيناز البروتين التيروزين، بينما يقوم نطاق SH2 بتسهيل التفاعلات مع بقايا التيروزين الفوسفوري، وهو أمر أساسي للإشارات اللاحقة.
تسلط المناقشة الضوء أيضًا على السمية القلبية المرتبطة بمثبطات BTK المختلفة (BTKis)، وخاصة إبرutinib، الذي ارتبط بمجموعة من الآثار السلبية، بما في ذلك الرجفان الأذيني (AF) وارتفاع ضغط الدم. الآليات الكامنة وراء هذه السميات معقدة وقد تشمل آثارًا غير مستهدفة على كينازات أخرى، مثل كيناز Src في الطرف C (CSK)، مما يؤدي إلى عدم تنظيم التعامل مع الكالسيوم في خلايا القلب. بالمقابل، تظهر مثبطات BTK الأحدث مثل acalabrutinib وzanubrutinib تحسينًا في الانتقائية وانخفاضًا في حدوث الأحداث القلبية الوعائية، مما يشير إلى أن تصميم هذه المثبطات يمكن أن يقلل من بعض الآثار السامة التي لوحظت مع الأجيال السابقة. بشكل عام، تؤكد النتائج على الحاجة إلى مواصلة التحقيق في آليات السمية وتطوير مثبطات أكثر انتقائية لتعزيز السلامة العلاجية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1726458
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41567642
Publication Date: 2026-01-06
Author(s): Y. S. Zhang et al.
Primary Topic: PI3K/AKT/mTOR signaling in cancer
Overview
The section provides an overview of the tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma (TEC) family kinases (TFKs), which are a subgroup of non-receptor protein tyrosine kinases (PTKs) comprising five members: TEC, bruton’s tyrosine kinase (BTK), interleukin 2-inducible T-cell kinase (ITK/EMT/TSK), bone marrow tyrosine kinase on chromosome X (BMX/ETK), and tyrosine-protein kinase (TXK/RLK). These kinases are crucial for cell signaling and immune regulation, and recent studies have implicated them in various cardiovascular diseases (CVDs), including ischemic heart disease (IHD), atherosclerosis (AS), and myocardial infarction (MI), among others.
Despite the growing evidence of their role in CVDs, there has been a lack of comprehensive reviews addressing the cardiovascular toxicity associated with TFK inhibitors (TFKis). This review aims to systematically analyze the cardiovascular toxicity profiles of TFKis, exploring the underlying molecular mechanisms, comparing the toxicity across different agents and generations, and discussing the clinical implications of these findings.
Discussion
The TEC family kinases (TFKs) exhibit a conserved structure characterized by a C-terminal kinase domain and an N-terminal region devoid of a transmembrane helix. Most TFKs, except TXK, possess a pleckstrin homology (PH) domain that facilitates interactions with phosphoinositides, linking phosphotyrosine-mediated and phospholipid-mediated signaling pathways. The TFKs also contain a TEC homology (TH) domain, which varies among members, followed by Src Homology (SH) domains that are crucial for protein interactions and signal transduction. Notably, the SH3 domain is implicated in the negative regulation of protein tyrosine kinase activity, while the SH2 domain mediates interactions with phosphorylated tyrosine residues, essential for downstream signaling.
The discussion further highlights the cardiovascular toxicity associated with various BTK inhibitors (BTKis), particularly ibrutinib, which has been linked to a range of adverse effects, including atrial fibrillation (AF) and hypertension. The mechanisms underlying these toxicities are complex and may involve off-target effects on other kinases, such as C-terminal Src kinase (CSK), leading to dysregulation of calcium handling in cardiomyocytes. In contrast, newer BTKis like acalabrutinib and zanubrutinib demonstrate improved selectivity and a lower incidence of cardiovascular events, suggesting that the design of these inhibitors can mitigate some of the toxic effects seen with earlier generations. Overall, the findings underscore the need for continued investigation into the mechanisms of toxicity and the development of more selective inhibitors to enhance therapeutic safety.