التقدم في تكنولوجيا النانو لتعزيز الذوبانية والتوافر الحيوي للأدوية ذات الذوبانية الضعيفة Advances in Nanotechnology for Enhancing the Solubility and Bioavailability of Poorly Soluble Drugs

المجلة: Drug Design Development and Therapy
DOI: https://doi.org/10.2147/dddt.s447496
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38707615
تاريخ النشر: 2024-05-01

التقدم في تكنولوجيا النانو لتعزيز الذوبانية والتوافر الحيوي للأدوية ذات الذوبانية الضعيفة

يفان ليو، يوشان ليانغ ، جينغ يوهونغ © ، بينغ شين ، جيا لي هان © ، يونغلي دو ، شينرو يو ، رونه زو ، مينغشون زانغ ، وين تشين © ، ينغجي ما كلية الطب، جامعة شاندونغ للطب الصيني التقليدي، جينان، شاندونغ، جمهورية الصين الشعبية؛ كلية إعادة التأهيل، جامعة شاندونغ للطب الصيني التقليدي، جينان، شاندونغ، جمهورية الصين الشعبية؛ كلية الصيدلة، جامعة شاندونغ للطب الصيني التقليدي، جينان، شاندونغ، جمهورية الصين الشعبية؛ كلية علوم الصحة، جامعة شاندونغ للطب الصيني التقليدي، جينان، شاندونغ، جمهورية الصين الشعبية؛ كلية طب العيون والبصريات، جامعة شاندونغ للطب الصيني التقليدي، جينان، شاندونغ، جمهورية الصين الشعبية؛ كلية الطب الصيني التقليدي، جامعة شاندونغ للطب الصيني التقليدي، جينان، شاندونغ، جمهورية الصين الشعبية؛ أول كلية طبية سريرية، جامعة شاندونغ للطب الصيني التقليدي، جينان، شاندونغ، جمهورية الصين الشعبيةالمراسلة: ينغجي ما؛ وين تشين، الكلية السريرية الأولى، جامعة شاندونغ للطب الصيني التقليدي؛ مركز التكامل الطبي للتكاثر والوراثة، المستشفى التابع لجامعة شاندونغ للطب الصيني التقليدي، 42، طريق وينهوا (W)، منطقة ليشيا، جينان، 250014، جمهورية الصين الشعبية، البريد الإلكتروني 545914553@qq.com؛ wenchen0515@163.com

الملخص

تقدم هذه المخطوطة نظرة شاملة على تأثير تكنولوجيا النانو على الذوبانية والتوافر البيولوجي للأدوية ذات الذوبانية الضعيفة، مع التركيز على الأدوية من الفئة الثانية والرابعة وفقًا لنظام تصنيف الأدوية (BCS). نستكشف أنظمة توصيل الأدوية على النانو (NDDSs) المختلفة، بما في ذلك الأنظمة القائمة على الدهون، والبوليمرات، والامولسيونات النانوية، والهلام النانوي، والناقلات غير العضوية. تقدم هذه الأنظمة فعالية دوائية محسنة، واستهدافًا، وتقليلًا للآثار الجانبية. مع التأكيد على الدور الحاسم لحجم الجسيمات النانوية وتعديلات السطح، تناقش المراجعة التقدم في NDDSs لتحقيق نتائج علاجية محسنة. يتم الاعتراف بالتحديات مثل تكلفة الإنتاج والسلامة، ومع ذلك يتم تسليط الضوء على إمكانيات NDDSs في تحويل طرق توصيل الأدوية. تؤكد هذه المساهمة على أهمية تكنولوجيا النانو في الهندسة الصيدلانية، مقترحةً أنها تقدم تقدمًا كبيرًا للتطبيقات الطبية ورعاية المرضى.

الكلمات المفتاحية: تكنولوجيا النانو، الذوبانية والتوافر البيولوجي، الأدوية ذات الذوبانية الضعيفة، أنظمة توصيل الأدوية، الهندسة الصيدلانية

المقدمة

حاليًا، واحدة من التحديات الرئيسية التي تواجه صناعة الأدوية هي الذوبانية الضعيفة في الماء والتوافر البيولوجي غير الكافي للأدوية. تشير البيانات الحالية إلى أن حوالي من الأدوية المتاحة تجاريًا، بالإضافة إلى غالبية كبيرة من الأدوية التجريبية، تعاني من انخفاض الذوبانية. يمكن أن تؤدي هذه المشكلة إلى توافر بيولوجي compromised وفعالية علاجية متدنية، مما يتطلب غالبًا زيادة الجرعات لتحقيق التأثير الطبي المطلوب. لقد قيدت الصعوبات في إذابة وإطلاق الأدوية ذات الذوبانية الضعيفة التوافر البيولوجي لأشكال الجرعات الصلبة الفموية – الطريقة الأكثر استخدامًا وامتثالًا من قبل المرضى لتوصيل الأدوية – مما أعاق تطوير وتطبيق العديد من الأدوية المركبة الجديدة. نظرًا لانخفاض التوافر البيولوجي، يحتاج المرضى إلى تناول جرعات أعلى من الأدوية لتحقيق التأثيرات العلاجية المطلوبة. ومع ذلك، يمكن أن تؤدي زيادة الجرعة إلى المزيد من الآثار الجانبية، مما قد يضر بالصحة البدنية والعقلية للمرضى ويقلل من امتثالهم للعلاج. تطرح مشكلة انخفاض الذوبانية في الماء تحديات كبيرة للتطوير الطبي، ولكن يمكن أن تؤدي أيضًا إلى مشاكل سريرية متنوعة، مثل تباين استجابة المرضى، وصعوبة الحفاظ على مؤشر علاجي آمن، وزيادة التكاليف، والمخاطر المحتملة للتسمم أو عدم الفعالية. لذلك، كان التعامل الفعال مع الذوبانية الضعيفة والتوافر البيولوجي المنخفض للأدوية دائمًا نقطة محورية وتحديًا كبيرًا في البحث الصيدلاني والطبي. للتغلب على هذه القضايا، ظهرت أنظمة توصيل الأدوية النانوية، كاستراتيجية مبتكرة لتوصيل الأدوية، متجاوزةً الاختناقات التقليدية المرتبطة بالذوبانية والتوافر البيولوجي للأدوية.
تشمل أنظمة توصيل الأدوية النانوية بشكل أساسي جانبين أساسيين: أولاً، استنادًا إلى التغيرات المرضية، يمكن لهذه الأنظمة نقل الأدوية بدقة إلى مواقع الآفات المحددة، مما يزيد من الفعالية العلاجية و
تقليل الأضرار التي تلحق بالأنسجة السليمة بشكل كبير. ثانيًا، يمكنها التحكم في معدل إطلاق الدواء، مما يضمن بقاء تركيز الدواء في الدم ضمن نطاق آمن وفعال، وبالتالي التخفيف أو تجنب التفاعلات السامة والسلبية. تتكون هذه الأنظمة من جسيمات نانوية أصغر من 100 نانومتر، وتتميز بتمريرية عالية وتأثيرات احتفاظ قوية، وزيادة في ذوبانية الدواء، ووظائف متعددة، وآليات إطلاق دواء محكومة، وقدرات استهداف محددة نحو الخلايا المريضة. من خلال التعديلات الهيكلية القائمة على تكنولوجيا النانو للأدوية، لا تحقق هذه الأنظمة فقط تحكمًا دقيقًا في إطلاق الدواء وزيادة استقرار الدواء، ولكنها أيضًا تمنع التحلل المبكر لجزيئات الدواء قبل الوصول إلى الآفة، مما يعزز التوافر البيولوجي ويطيل وقت الدورة للدواء.

تعريف وتصنيف الأدوية ذات الذوبانية الضعيفة

تشير الأبحاث إلى أن امتصاص وتوافر الدواء البيولوجي يتأثران ليس فقط بخصائص الدواء نفسه ولكن أيضًا بعوامل مثل معدل الذوبان، وقيمة الرقم الهيدروجيني، وطريقة الإعطاء، وتأثير المرور الأول. على وجه الخصوص، غالبًا ما تفشل الأدوية ذات الذوبانية الضعيفة والتي تتمتع بأنشطة دوائية كبيرة في تحقيق إمكاناتها العلاجية الكاملة بسبب معدلات ذوبانها البطيئة وذوبانها المنخفض، مما يؤدي إلى مشاكل مثل الحاجة إلى زيادة جرعات الأدوية في البيئات السريرية. يُقدّر أن حوالي من المركبات المتاحة في السوق وغالبية الأدوية المرشحة ذات ذوبانية ضعيفة، تصنف بشكل رئيسي تحت الفئة الثانية والرابعة من نظام تصنيف الأدوية البيولوجية (BCS). يوجه نظام BCS وضع معايير الذوبان للصيغ، بهدف تقليل المتطلبات للتكافؤ الحيوي (BE) في الجسم الحي. علاوة على ذلك، يمكّن الإطار النظري لنظام BCS علماء الصياغة من تطوير صيغ الأدوية بناءً على الخصائص الفيزيائية والكيميائية والبيولوجية للأدوية، بدلاً من الاعتماد فقط على الخبرة. يتطلب تصميم الصيغة الدقيقة للأدوية من الفئة الثانية والرابعة في نظام BCS، خاصة في حالة الإعطاء الفموي. توضح الشكل 1 بواسطة figdraw تصنيف نظام BCS وخيارات الصياغة الممكنة بناءً على هذا النظام.
يصنف نظام تصنيف الأدوية البيولوجية (BCS) المكونات النشطة للأدوية (APIs) وفقًا لثلاثة معايير رئيسية: عدد الجرعة (Do)، الذي يحدد جرعة الـ API المعطاة بالنسبة لذوبانها؛ عدد الذوبان (Dn)، الذي يشير إلى معدل ذوبان الـ API في الجهاز الهضمي؛ وعدد الامتصاص (An)، الذي يقيم مدى وسرعة امتصاص الـ API. أولاً، يتم تحديد عدد الامتصاص بواسطة نسبة النفاذية الفعالة (Peff) إلى نصف قطر الأمعاء (R) مضروبًا في زمن الإقامة (Tsi) (المعادلة 1). ثانيًا، عدد الذوبان (Dn) هو نسبة زمن الإقامة إلى زمن الذوبان، والذي يتضمن الذوبانية (Cs)، ومعدل الانتشار (D)، والكثافة، ونصف قطر الجسيمات الأولي (r)، وزمن عبور الأمعاء (Tsi) (المعادلة 2). أخيرًا، عدد الجرعة (Do) هو نسبة تركيز الجرعة إلى ذوبان الدواء (المعادلة 3). تتبع نسبة الدواء الممتص في المحلول، F، دالة أسية ويمكن حسابها باستخدام المعادلة 4.
ملاحظة: Cs تمثل الذوبانية، M هي الجرعة، و تشير إلى حجم الماء المستهلك مع الجرعة، والذي يتم تعيينه عادةً عند 250 مل.
باستخدام الديجوكسين والغريزوفولفين كأمثلة، من الواضح أنه بالنسبة للديجوكسين، فإن حجم الجسيمات الأصغر (مما يشير إلى أعلى )) يمكن أن يحسن بشكل كبير من احتمالية امتصاصه الكامل. على النقيض من ذلك، فإن الديجوكسين بحجم جسيمات أكبر (يمثل ) من المحتمل أن يواجه تحديات في الذوبان، مما يؤثر على ملف امتصاصه. تأثير الميكرونيز على نسبة امتصاص الغريزوفولفين معتدل نسبيًا؛ وبالتالي، فإن تعديل عدد الجرعات للوصول إلى نقطة التشبع للامتصاص الكامل أمر حاسم لهذا الدواء. يتقلب عدد الجرعات ( ) بناءً على نسبة الجرعة إلى تركيز الذوبان. مع تثبيت جرعة الدواء، فإن حجم الذوبان المطلوب لجرعة واحدة من الغريزوفولفين مرتفع بشكل استثنائي، مما يقيد
الشكل I نظام تصنيف الأدوية الحيوية (BCS) وخيارات التركيب الممكنة بناءً على BCS.
الجرعة إلى مستوى منخفض جدًا. في هذا السيناريو، يصبح من الضروري التلاعب بالمتغير الوحيد – الذوبان. إذا لم يكن التحسين في الذوبان كبيرًا، فقد يتم تصنيف الغريزوفولفين كدواء يعاني من قيود في الذوبان.

الأدوية من الفئة الأولى BCSII

الأدوية المصنفة تحت الفئة الثانية من BCS تمتلك خصائص جزيئية من الذوبان المنخفض والنفاذية العالية. تشمل أمثلة هذه الأدوية المورفين، الكلوربرومازين، والبروكائين. بالنسبة للأدوية من الفئة الثانية BCS، فإن معدل الذوبان هو عامل محدد رئيسي لتوافرها البيولوجي، حيث يمكن أن تؤدي التغييرات الطفيفة في معدل الذوبان إلى زيادات/نقصانات كبيرة في التوافر البيولوجي. مع مرور الوقت، يغير معدل الذوبان تدريجيًا التركيز الفعلي للدواء في المحلول. علاوة على ذلك، تؤثر عدة عوامل على معدل الذوبان للدواء، كما هو محدد بواسطة معادلة نوايس-ويتني، بما في ذلك المساحة السطحية الفعالة، معامل الانتشار، سمك طبقة الانتشار، الذوبان المشبع، كمية الدواء المذاب، وحجم وسط الذوبان.
تشمل الاستراتيجيات الحالية لتحسين معدلات الذوبان للأدوية من الفئة الثانية BCS تقليل حجم الجسيمات، الاستحلاب الذاتي، التعديل، وتعديل البلورات. أخذ تعديل الرقم الهيدروجيني والاستحلاب الذاتي كأمثلة، أولاً، يمثل الذوبان في الماء الخصائص الدهنية والمائية للجزيء. يُعتبر تحسين دهنية الوسط أو مائية الجزيء لتحسين الذوبان في الماء استراتيجية قابلة للتطبيق. تُستخدم البيانات التي تم جمعها من خلال تغيير الرقم الهيدروجيني ضمن نطاق من 1 إلى 8 لتأسيس علاقة في المختبر-في الجسم (IVIVC). يُنظر إلى استخدام المذيبات العضوية على أنه نهج أقل تفضيلًا بسبب عدم القدرة على تحقيق العلاقة والواقع أن مكونات الإفراج المتحكم فيه في التركيبات ذات الإفراج المتحكم فيه غالبًا ما تحددها المذيب. أيضًا، هناك خطر من ترسيب الدواء عندما لا تكون تغييرات الرقم الهيدروجيني مناسبة.
علاوة على ذلك، فإن تعقيد التطبيق السريري لتعديل الرقم الهيدروجيني يزداد بشكل كبير بسبب التغيرات في الرقم الهيدروجيني مع مرور الوقت، والموقع، وتركيز السطحي.
أما بالنسبة للاستحلاب الذاتي، فإن ميزته على التغييرات غير الفسيولوجية في الرقم الهيدروجيني أو المذيبات العضوية تكمن في قدرته على محاكاة البيئة داخل الجسم للأمعاء. يمكن أن تحسن أملاح الصفراء والفوسفوليبيدات في الجهاز الهضمي من الترطيب والذوبان للعديد من المواد الدهنية. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تعزز التفاعلات بين السوائل المعوية، والدهون، والطعام من تكوين المستحلبات. في المختبر، يمكن أن تعمل العديد من المواد السطحية الاصطناعية كوسائط ذوبان، مثل توين 20 (TW20)، وكبريتات الصوديوم لوريل (SLS)، وبروميد دوديكل تريميثيل الأمونيوم (DTAB). ومع ذلك، هناك بعض الاختلافات بين المستحلبات والنانو مستحلبات، كما هو موضح في الجدول 1. قام سينغ وآخرون بتحسين التوافر البيولوجي الفموي للبرماكوين بشكل كبير من خلال تحضيره كنانو مستحلب، مما يوضح إمكانيته في علاج الملاريا في مراحلها المبكرة مع سمية منخفضة. ومع ذلك، لا تزال هذه الطرق تواجه قيودًا. على سبيل المثال، فإن تكوين الأملاح للمركبات المحايدة غير ممكن ويمكن أن يؤدي إلى التجمع وآثار سلبية أخرى؛ استراتيجيات مثل تقليل حجم الجسيمات غير قابلة للتطبيق على المساحيق الدقيقة للغاية ذات الترطيب الضعيف.

الأدوية من الفئة الرابعة BCS

الأدوية المصنفة تحت الفئة الرابعة من BCS تتميز بانخفاض ذوبانها وانخفاض نفاذيتها، مع أمثلة تشمل هيدروكسيد الألمنيوم والأسيتازولاميد. يمكن أن تتأثر أنماط الحركية الدوائية لهذه الأدوية بعوامل مختلفة في الجهاز الهضمي مثل إفراغ المعدة، ومرحلة الحركة، والبكتيريا، ونشاط الإنزيم، ولزوجة داخل اللمعة. تصبح لزوجة داخل اللمعة مهمة بشكل خاص عندما تفشل جرعة الدواء في الذوبان و/أو الامتصاص أثناء النقل. يمكن أن تتغير نفاذية الدواء أيضًا بسبب عوامل فسيولوجية. تحت القيود المزدوجة للذوبان والنفاذية، فإن النظر في العوامل الفسيولوجية مثل إفراغ المعدة وأوقات النقل في الجهاز الهضمي لتعزيز الامتصاص يمثل تحديات كبيرة في تطوير وتركيب الأدوية من الفئة الرابعة BCS. لا تزال الطرق لتعزيز نفاذية الأدوية من الفئة الرابعة BCS في مراحلها الأولى من البحث، ولم يتم بعد إثبات سلامتها.
يمكن أن تؤدي تطبيق طرق التركيب المشابهة لتلك المستخدمة للأدوية من الفئة الثانية BCS على الأدوية من الفئة الرابعة BCS إلى ذوبانها وامتصاصها في الجهاز الهضمي. ومع ذلك، قد تظل هذه الطريقة محدودة بسبب مشاكل النفاذية. على الرغم من ذوبانها في البيئة المعوية، فإن النفاذية الضعيفة بطبيعتها للأدوية من الفئة الرابعة BCS يمكن أن تقيد امتصاصها الفعال، مما يقدم مجموعة فريدة من التحديات لتركيبها وفعاليتها العلاجية.

المبادئ الأساسية لأنظمة توصيل الأدوية النانوية

مبادئ عمل أنظمة توصيل الأدوية النانوية

تستخدم أنظمة توصيل الأدوية النانوية المواد النانوية كحاملات، مستفيدة من حجمها الصغير للغاية، والنشاط التحفيزي عالي الطاقة لذرات السطح، وقدراتها الحامية للأدوية المحاطة. تمكن هذه الأنظمة الأدوية من تجاوز الحواجز الفسيولوجية، وتقليل أو تجنب إزالة المناعة وتأثيرات السوائل الجسدية على الدواء، 44،45 واستهداف الأدوية للإفراج البطيء على المستوى الخلوي أو تحت الخلوي. الأهداف العامة لهذه
الجدول I الفروق الرئيسية بين المستحلب والنانو مستحلب
رقم السجل. مستحلب نانو مستحلب
I أقل استقرارًا حركيًا أكثر استقرارًا حركيًا
2 المظهر – غائم/معتم المظهر – واضح
3 حجم الجسيمات يتراوح من حجم الجسيمات يتراوح من
4 غير متجانس في الطبيعة متجانس في الطبيعة
5 تركيز أعلى من السطحي (20-25%) تركيز أقل من السطحي (5-10%)
6 تستخدم عادةً طريقة العجينة الرطبة وطريقة العجينة الجافة للتحضير تستخدم طريقة الاستحلاب عالية الطاقة وطريقة الاستحلاب منخفضة الطاقة
7 قد تحدث مشاكل استقرار مثل التكتل، والانقلاب الطوري، والترسيب، إلخ. لا تحدث هذه الأنواع من المشاكل.
استراتيجيات لتعزيز استخدام الدواء وتقليل سمية الدواء وآثاره الجانبية (انظر الشكل 2A). تقدم هذه الأنظمة طريقًا واعدًا في توصيل الأدوية من خلال معالجة بعض القيود الرئيسية لطرق توصيل الأدوية التقليدية، لا سيما بالنسبة للأدوية التي تواجه تحديات في الذوبان، والاستقرار، والتوصيل المستهدف.
الشكل 2 المبادئ الأساسية لأنظمة توصيل الأدوية النانوية. (A) مبادئ عمل أنظمة توصيل الأدوية النانوية. (B) هيكلان من الليبوسومات: SLN و NLC. (C) عملية امتصاص أنظمة توصيل الأدوية النانوية باستخدام SLN كحاملات لتغليف TKIs في الجهاز الهضمي. (D) مزايا NLC كحامل لـ Northaritin. (E) الميكيلات والفقاعات البوليمرية. (F) يمكن أن تدخل ميكيلات FA-PGA-PTX بشكل انتقائي خلايا السرطان الإيجابية لـ FR من خلال البلعمة المعتمدة على المستقبلات. (G) الأساس الهيكلي للأدوية الكارهة للماء والمائية المحاطة في الفقاعات البوليمرية. (H) نانو مستحلب متعدد المراحل. (I) تأثير النفاذية المعززة والاحتفاظ. (J) تحلل الهيدروجيل النانوي تحت ظروف ضوئية كيميائية. (K) مبدأ عمل الحاملات النانوية غير العضوية. (L) هيكل ومزايا البوليمرات الشجرية.

أنواع وخصائص أنظمة توصيل الأدوية النانوية

حاملات نانوية ليفوسومية

الليبوسومات هي حويصلات مغلقة ذات بنية طبقة دهنية مزدوجة، تحتوي على نواة مائية، قادرة على حمل كل من المواد المحبة للدهون والماء. تسمح بنيتها بآليات نقل دوائية متنوعة، مثل الانتشار السلبي واندماج الأغشية. أدت التطورات الحديثة إلى تطوير أنظمة جديدة مثل الهيدروجيلات الإيثوسومية، التي أظهرت فعالية في توصيل الأدوية الموضعية لعلاج سرطان الجلد. تُستخدم هذه الأنظمة على نطاق واسع لحمل الأدوية المحبة للماء بسبب عدم سميتها، وقابليتها للتحلل البيولوجي، وتوافقها الحيوي الممتاز. تسلط هذه التركيبات المبتكرة الضوء على الدور المتقدم لليبوبومات في العلاجات المعتمدة على تكنولوجيا النانو.
تُصنف الناقلات الليبوسومية بشكل أساسي إلى جزيئات الدهون الصلبة (SLNs) والناقلات الدهنية النانوية (NLCs)، كما هو موضح في الشكل 2B. تعتبر SLNs، التي تتراوح أحجام جزيئاتها من 50 إلى 1000 نانومتر، أنظمة توصيل دوائية كولودية صلبة. تقدم فوائد مثل الحد الأدنى من سمية الناقل، وإطلاق دوائي محكوم، وتوصيل مستهدف. مثبطات كيناز التيروزين (TKIs)، التي تُستخدم عادة كعوامل مضادة للسرطان عن طريق الفم، هي قلوية ضعيفة وتظهر استقرارًا ضعيفًا وتوافرًا حيويًا منخفضًا في البيئة المعوية. يحمي تضمين TKIs في SLNs الأدوية من التحلل الحمضي، ويساعد في عبور الحواجز الفسيولوجية في الجهاز الهضمي، ويسهل الإطلاق المستدام. تزيد المساحة السطحية الكبيرة وخصائص الالتصاق لـ SLNs من امتصاصها بشكل كبير في الجهاز الهضمي. (انظر الشكل 2C). علاوة على ذلك، فإن تعديل SLNs، على سبيل المثال، بطبقة من بولي إيثيلين جلايكول (PEG)، يمنحها طبقة محبة للماء، ويقلل من الإزالة بواسطة إفرازات الغشاء المخاطي المعوي، ويعزز قدرة الدواء على اختراق الحواجز المخاطية.
NLCs، التي تطورت من SLNs، هي فئة مبتكرة من الناقلات الدهنية النانوية تتكون من مزيج من الدهون الصلبة (طويلة السلسلة) والسائلة (قصيرة السلسلة). تقلل وجود الدهون السائلة من نقطة الانصهار، مما يسمح للناقل بالبقاء صلبًا عند درجة حرارة الجسم. تمنع هذه الميزة إعادة بلورة الدهون الصلبة أثناء عملية تحميل الدواء، مما يعزز سعة تحميل الدواء وكفاءة التضمين. من الناحية الديناميكية الحرارية، تظهر NLCs بنية أكثر قوة مقارنة بـ SLNs. نوركانثريدين (NCTD)، دواء مضاد للسرطان تم اكتشافه لأول مرة في الصين، يواجه قيودًا سريرية بسبب آثاره الجانبية القوية، وامتصاصه الضعيف، واستهدافه الضعيف. تشير دراسات يان ز وآخرون إلى أن استخدام NLCs كناقلات لـ NCTD يحسن استهداف الدواء لأنسجة الورم، ويطيل مدة إطلاقه، ويزيد من تركيزه في مواقع الورم، مما يؤدي إلى تأثير مثبط ملحوظ على خلايا HepG2، ويعزز موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الكبد. مقارنة بالإدارة الفموية لـ NCTD بمفرده، تعزز NLCs بشكل كبير معدل تثبيط الورم للدواء، وتحسن من استخدامه، وتقلل من الآثار الجانبية على الخلايا الطبيعية (كما هو موضح في الشكل 2D). تؤكد هذه النتائج على التطبيقات المحتملة الواسعة للناقلات الليبوسومية في علاج السرطان.
علاوة على ذلك، بسبب نفاذيتها القوية للجلد، وسعة تحميل الدواء العالية، وإطلاق الدواء القابل للتحكم، وتوافقها الحيوي، تُستخدم SLNs وNLCs على نطاق واسع في توصيل الأدوية الجلدية. يقلل وجود الدهون الصلبة بشكل كبير من تبادل المواد الفعالة مع المرحلة المائية، مما يساعد في منع تحلل المركبات الكيميائية غير المستقرة. توفر هذه الخصائص طرق علاجية جديدة لعلاج اضطرابات الجلد مثل الصدفية وحب الشباب، مما يظهر طيفًا واسعًا من التطبيقات.

ناقلات النانو البوليمر

تعتبر ناقلات النانو البوليمر منصات متعددة الاستخدامات في مجال توصيل الأدوية. تُبنى هذه الناقلات من جزيئات ماكرو طبيعية أو بوليمرات صناعية مصممة بعناية، وتشتهر بطرقها التركيبية البسيطة. بالإضافة إلى جزيئات النانو البوليمر البسيطة، شهد هذا المجال تطور هياكل متطورة مثل الميسيلات البوليمرية والحويصلات البوليمرية، كما هو موضح في الشكل 2E. تُشتق هذه الأشكال المتقدمة من التجميع الذاتي للبوليمرات الكتلية المحبة للماء في المحاليل المائية، مما يؤدي إلى هياكل نانوية ذات مناطق مائية وغير مائية متميزة.
تتميز الميسيلات البوليمرية بهندستها الفريدة مع نواة غير مائية يمكن أن تحتجز الأدوية ذات الذوبان الضعيف، محاطة بقشرة محبة للماء تمنح الاستقرار وميزات التخفي في البيئة البيولوجية. تترجم هذه التصميمات إلى سعات تحميل دوائية محسنة، وكفاءات تضمين محسنة، وملفات تعريف توافق حيوي مواتية، مما يجعلها مرشحين مثاليين للتوصيل العلاجي. هيكلها ذو النواة والقشرة ليس فقط حاسمًا لحماية المكونات الصيدلانية النشطة من التحلل المبكر ولكن أيضًا لتسهيل ملفات إطلاق محكومة، وهو أمر بالغ الأهمية لتحقيق تأثيرات علاجية مستدامة.
علاوة على ذلك، يمكن للقشرة المحبة للماء للميسيلات أن تخفي الدواء بفعالية عن نظام المراقبة المناعية للجسم، وخاصة النظام الشبكي البطاني (RES)، مما يقلل من التفاعل مع الأجسام المضادة والامتصاص البلعموي اللاحق. هذه
الخاصية التخفي تسمح للميسيلات بالدوران لفترات طويلة، مما، بالتزامن مع تأثير النفاذية والاحتفاظ المعزز (EPR)، يمكنها من التراكم بشكل تفضيلي في أنسجة الورم من خلال آليات الاستهداف السلبي. يكون تأثير EPR بارزًا بشكل خاص في الحالات المرضية التي تعاني من تصريف لمفاوي compromised، مثل السرطان، حيث يمكن استغلاله لتوصيل تركيزات عالية من الدواء مباشرة إلى موقع الورم، مما يعزز فعالية العلاج مع تقليل السمية النظامية. باختصار، توفر ناقلات النانو البوليمر، وخاصة الميسيلات البوليمرية، منصة متعددة الوظائف وقابلة للتعديل لتطبيقات توصيل الأدوية، تجمع بين كفاءة تضمين الدواء مع إمكانية الاستهداف والإطلاق المحكوم، وهي سمات حاسمة في تقدم الطب النانوي. يمكن تحقيق تضمين الدواء داخل هذه الميسيلات من خلال الروابط التساهمية، أو الذوبان المباشر، أو التجميع الذاتي مع تبخر المذيب، أو تقنيات غسيل المذيب، أو تقنيات تبخر مستحلب المذيب. لي وآخرون حققوا في الميسيلات المتجمعة ذات الروابط من حمض الفوليك (FA)-PGA-PTX، مما أظهر أنه، مقارنة بـ PTX الحر، قللت جزيئات FA-PGA-PTX بشكل كبير من السمية للخلايا الطبيعية بينما قللت بشكل ملحوظ من حيوية الخلايا في خلايا سرطان MCF-7 الإيجابية لمستقبلات حمض الفوليك (FR)، مما يشير إلى قدرتها الممتازة على الاستهداف وخصائص إطلاق الدواء المحكوم، كما هو موضح في الشكل 2F.
تتميز الحويصلات البوليمرية، التي تتكون من بوليمرات كتلية محبة للماء، بهيكل مغلق مزدوج الطبقة، كروي أو شبه كروي. يمكن أن تحتوي طبقتها الداخلية، المكونة من بوليمرات كتلية محبة للماء، على أدوية محبة للماء، بينما توفر جدران الحويصلات، المكونة من مقاطع كتلية غير مائية، النفاذية والقدرة على حمل الأدوية غير المحبة للماء. توفر الطبقة الخارجية، التي تتكون أيضًا من مقاطع محبة للماء، كفاءة تضمين عالية للأدوية القابلة للذوبان في الماء كما هو موضح في الشكل 2G. طور وانغ وآخرون حويصلات بوليمرية محبة للماء لتوصيل دوائي مشترك لدوروبسين (DOX) المحب للماء وTaxol (TAX) غير المحب للماء. مقارنة بالأنظمة التي تحمل DOX أو TAX بمفردها، أظهرت هذه الأنظمة المشتركة تأثيرًا مثبطًا أكثر وضوحًا على نمو الورم، مما يدل على تأثيرات تآزرية ونتائج علاجية سريرية كبيرة. يضمن الوزن الجزيئي لهذه الحويصلات البوليمرية، الذي يتجاوز عادة 1000، استقرارها العالي وخصائص الإطلاق المستدام. طور تشين وآخرون حويصلات بوليمرية محملة بسيفروفلوكساسين (CIP) لعلاج التهاب القرنية البكتيري (BK) وكشفوا أن ناقلات الحويصلات البوليمرية يمكن أن تعزز الالتصاق بسطح العين، ونفاذية القرنية، واستهداف البكتيريا، مما يحسن من التوافر الحيوي ويظهر إمكانات كبيرة في علاج BK وغيرها من العدوى البكتيرية.

الان emulsions

تتكون النانوإيمولسيون، التي تتكون أساسًا من الماء والزيت والعوامل السطحية والعوامل المساعدة، عادةً من أحجام تتراوح بين 10 إلى 100 نانومتر. تمثل نظام تشتت كولودي شفاف أو شبه شفاف، ذو لزوجة منخفضة وغير مستقر حراريًا ومتساوي الخواص. تؤدي عملية تشكيل النانوإيمولسيون، التي تتضمن دمج سائلين غير قابلين للامتزاج عبر مستحلب، إلى أنظمة ثنائية الطور ( أو ) أو أنظمة متعددة الأطوار (انظر الشكل 2H). تمتلك النانوإيمولسيون كحاملات للأدوية عدة مزايا: (1) تعزيز استقرار الدواء: يمكن أن تحمي تغليف الأدوية داخل الطور الزيتي للنانوإيمولسيون من التحلل المائي والأكسدة، مما يعزز استقرار الأدوية. (2) زيادة الذوبانية والتوافر البيولوجي: كحاملات للأدوية، يمكن أن تعزز النانوإيمولسيون من ذوبانية ومعدل امتصاص الأدوية، مما يحسن توافرها البيولوجي بشكل عام. اكتشف دينغ إل وآخرون أن النانوإيمولسيون القائمة على الكربون الفلوري، مقارنةً بمركبات RNA الصغيرة المتداخلة/البوليمرية، أظهرت تثبيطًا أقوى لنمو الأورام البنكرياسية بسبب تأثير النفاذية والاحتفاظ المحسن (EPR)، مما يشير إلى مستقبل واعد في العلاج المنظم لسرطان البنكرياس. (3) تحسين التزام المرضى: تسهل الشكل السائل للنانوإيمولسيون طرق الإدارة المتعددة، بما في ذلك الاستخدام الفموي والوريدي والتطبيقات الموضعية. وجد نيو ز وآخرون أن توصيل Coenzyme Q10 القائم على النانوإيمولسيون أظهر توافرًا بيولوجيًا أعلى بمعدل 1.8 إلى 2.8 مرة عند إعطائه عن طريق الفم، مقارنةً بوسائط أخرى، مما يبرز إمكانيات النانوإيمولسيون كحاملات للأدوية الفموية (انظر الشكل 2). (4) إخفاء الطعم: يمكن أن تخفي النانوإيمولسيون الطعم المر للزيوت والأدوية، مما يجعلها أكثر قبولًا عند استخدامها كحاملات للأدوية الفموية. (5) الاستقرار: النانوإيمولسيون أقل عرضة لمشكلات مثل التكتل، والتجميع، والترسيب. (6) ومع ذلك، تظهر النانوإيمولسيون أيضًا بعض القيود. على سبيل المثال، يمكن أن يتأثر استقرارها بشكل كبير بالعوامل الخارجية مثل درجة الحرارة و إنها عرضة لعمليات مثل نضوج أوستوالد، وتجمع القطرات، والتخثر، مما يمكن أن يؤدي إلى عدم استقرار النظام وتقليل مدة الصلاحية.

الهيدروجيلات النانوية

الهيدروجيلات النانوية هي بوليمرات محبة للماء ولكن غير قابلة للذوبان في الماء، تتميز بهيكل شبكة ثلاثية الأبعاد مترابطة على النطاق النانوي. تتميز بارتفاع التوافق الحيوي، وارتفاع محتوى الماء، ونسبة سطح إلى حجم صغيرة، وانخفاض السمية الخلوية. تمنح هذه الخصائص الهيدروجيلات النانوية العديد من المزايا مثل الإفراج المستدام المحلي الفعال،
تجنب البلعمة من قبل البلعميات، وزيادة التعرف على الخلايا، مما يجعلها مناسبة لاستراتيجيات توصيل الأدوية المختلفة. وجد غراناتا جي وآخرون أن الهيدروجيلات النانوية القابلة للحقن ذاتية التجميع يمكن أن تحمي الكركمين من التحلل الكيميائي أو الضوئي (كما هو موضح في الشكل 2J)، وتحافظ على إطلاق مستدام للدواء. من خلال دمج الخصائص الميكانيكية للهيدروجيلات مع مزايا النانوميسيلات في توصيل الأدوية، تظهر هذه الهيدروجيلات النانوية القابلة للحقن ذاتية التجميع كمادة جديدة ذات آفاق تطبيق واسعة في توصيل الأدوية.
علاوة على ذلك، يمكن دمج الهيدروجيلات النانوية بشكل تآزري مع الجسيمات النانوية من خلال التغليف الفيزيائي، والتفاعلات الكهروستاتيكية، والترابط التساهمي. لا يدمج تشكيل الهيدروجيلات المركبة النانوية الخصائص الفطرية لكلا المكونين فحسب، بل يتغلب أيضًا على العيوب التقليدية للهيدروجيلات النانوية مثل الهشاشة وضعف الخصائص الميكانيكية. على سبيل المثال، طور الرفاعي وآخرون نوعًا جديدًا من هيدروجيل حمض الهيالورونيك القابل للتجميع الذاتي مع نواة من النانوحويصلات المرنة باستخدام حمض الهيالورونيك. عند استخدامه لتوصيل حمض الهيالورونيك عبر الجلد بشكل غير جراحي، أظهرت الدراسات الحية أن هذا الهيدروجيل المركب من النانوحويصلات المرنة عزز من اختراق الجلد إلى مفصل الركبة بمعدل ستة أضعاف مقارنةً بهيدروجيلات حمض الهيالورونيك التقليدية.
تقدم الهيدروجيلات النانوية، بسبب هياكلها المعقدة المترابطة على النانو، فرصًا مثيرة في المجال الطبي الحيوي. لقد كانت هذه الحاملات المتعددة الاستخدامات ملحوظة بشكل خاص لدورها في توصيل الأدوية المستهدفة وهندسة الأنسجة، نظرًا لقدرتها الممتازة على الاحتفاظ بالماء ومعدلات التحلل القابلة للتعديل. على سبيل المثال، يسمح طبيعتها المحبة للماء بإطلاق دواء استجابة يمكن أن يتم تحفيزه بواسطة التغيرات البيئية، مثل الرقم الهيدروجيني، أو درجة الحرارة، أو القوة الأيونية. يمكن تخصيص هذه الاستجابة لضمان إطلاق العوامل العلاجية بطريقة محكومة في موقع العمل، مما يزيد من الفعالية مع تقليل الآثار الجانبية. لتعزيز وظائفها، سلطت الدراسات الحديثة الضوء على إمكانيات الهيدروجيلات النانوية لأنظمة التوصيل المزدوج. يمكن أن تحمل هذه الأنظمة في الوقت نفسه أدوية كارهة للماء ومحبة للماء، وتطلقها بطريقة متزامنة، وهو ما يعد ميزة خاصة للعلاج المركب. تم دراسة تطبيق مثل هذه الأنظمة المزدوجة في علاج السرطان، حيث أظهر الإطلاق المنسق للعوامل الكيميائية والجزيئات النشطة حيويًا أنه يعيق نمو الورم بشكل كبير بينما يعزز تكاثر الخلايا الصحية.
جانب آخر واعد من الهيدروجيلات النانوية هو تطبيقها في الطب التجديدي. تجعل توافقها الحيوي وتشابهها مع المصفوفة خارج الخلوية الطبيعية منها هياكل مثالية لنمو الخلايا وتجديد الأنسجة. تم هندسة الهيدروجيلات النانوية المعدلة لدعم إصلاح وتجديد أنسجة مختلفة، بما في ذلك الغضاريف والأعصاب والأنظمة الوعائية. من خلال دمج عوامل النمو أو جزيئات الإشارة الخلوية المحددة، يمكن تحويل الهيدروجيلات النانوية إلى منصات نشطة حيويًا لا تقوم فقط بتوصيل الأدوية ولكن أيضًا تشارك بنشاط في عمليات الشفاء والتجديد. بينما يعتبر جسم البحث حول الهيدروجيلات النانوية واسعًا، فإن الاستكشاف المستمر لتفاعلها مع الأنظمة البيولوجية، والتوافق الحيوي على المدى الطويل، وتطوير عمليات التصنيع القابلة للتوسع سيعزز مكانتها في مستقبل توصيل الأدوية وهندسة الأنسجة. من خلال معالجة هذه المجالات، يمكن أن تقدم الجيل القادم من الهيدروجيلات النانوية توصيلًا أكثر قوة ودقة للعلاجات، مما يفتح آفاق جديدة لاستراتيجيات العلاج.

حاملات نانوية غير عضوية

تشكل الحاملات النانوية غير العضوية، المكونة من مواد مثل المعادن وأكاسيد المعادن والمواد المغناطيسية، نظام توصيل أدوية نانوي غير عضوي. إنها مفيدة بسبب سهولة تخليقها، وسهولة تعديل سطحها، وسعة تحميل الأدوية العالية، وصغر حجمها، وكبر مساحة سطحها النوعية، وتوافقها الحيوي الجيد. يمكن أن تقلل السيليكا المسامية، التي تتميز بهيكلها المسامي المترابط، من مقاومة انتشار الدواء، مما يسهل حركة الأدوية إلى وسط الذوبان، مما يجعلها حامل نانوي غير عضوي شائع الاستخدام. أظهر زانغ وآخرون أن السيليكا المسامية تعزز من معدل الذوبان والتوافر البيولوجي للدواء الكاره للماء تلميسارتان (TEL) عند إعطائه عن طريق الفم. مقارنةً بالمنتج التجاري ميكارديس، كان التوافر البيولوجي النسبي لـ TEL المحمل على MSNs هو . بالمقارنة مع مسحوق TEL الخام، تحسن معدل الذوبان بشكل كبير لـ TEL المحمل على MSN. علاوة على ذلك، أظهرت دراسات النفاذية على خط خلايا سرطان القولون البشري (Caco-2) أن MSNs عززت من نفاذية الدواء، وتقليل فقد الدواء، وتحسين امتصاص الأدوية المعطاة عن طريق الفم، كما هو موضح في الشكل 2K. وهذا يقدم نهجًا جديدًا واعدًا لعلاج السرطان.

حاملات بوليمرية شجرية

تعتبر المواد البوليمرية الشجرية نوعًا جديدًا من المواد النانوية الاصطناعية التي تتميز بهيكلها ثلاثي الأبعاد ومنظم للغاية. يمكن تصميمها على المستوى الجزيئي من حيث الحجم والشكل والبنية والمجموعات الوظيفية. بشكل عام
تتكون هذه المواد من نواة ابتدائية، وحدات تكرار داخلية، ومجموعات وظيفية نهائية، وقد تطورت من خلال عدة طرق تركيبية، بما في ذلك الطرق المتباينة، المتقاربة، مزيج من المتباينة والمتقاربة، وطرق التركيب في الطور الصلب. من خلال ربط مجموعات وظيفية مختلفة بأطراف البوليمرات الشجرية، يمكن لهذه المواد تلبية تطبيقات محددة. وهي معروفة بسعتها العالية لتحميل الأدوية، وسهولة تعديل السطح، وإطلاق الأدوية بشكل منظم، وزيادة ذوبانية الأدوية، وتقليل ردود الفعل السلبية للأدوية، كما هو موضح في الشكل زهو وآخرون قاموا بتخليق بوليمرات الشجرية من بولي (أميدوأمين) (PAMAM) بنواة دائرية. عند اقترانها بعقار السرطان 5-فلورويوراسيل، تم إطلاق الدواء الحر ببطء في محلول ملحي مخفف بالفوسفات يحاكي بيئة الجسم البشري، مما يقلل من ردود الفعل السلبية للأدوية. دراسة أخرى استخدمت البوليمرات الشجرية كحاملات جينية، تحمي الحمض النووي من التحلل وتساعد في تحقيق تعبير جيني أعلى بحوالي ست مرات في الأورام مقارنةً بالناقل PEI، مما يدل على كفاءة عالية في النقل واستقرار. وبالتالي، تقدم البوليمرات الشجرية ناقلاً واعدًا وآمنًا وفعالًا للعلاج الجيني، مما يفتح آفاقًا جديدة لتوصيل الأدوية في استراتيجيات علاج الجينات.

أنظمة توصيل الأدوية النانوية الذكية المستجيبة

مع تقدم التكنولوجيا الطبية الحديثة، يتم استخدام أنظمة توصيل الأدوية النانوية الذكية المستجيبة (NDDS) بشكل واسع في علاج مختلف الأمراض مثل السرطان. يمكن تصنيف هذه الأنظمة إلى أنواع مختلفة بناءً على استجابتها للمؤثرات الخارجية، بما في ذلك الرقم الهيدروجيني، الضوء، درجة الحرارة، والإنزيمات. يمكنها التحكم في الخصائص الفيزيائية والكيميائية لنظام توصيل الأدوية من خلال التلاعب بالعوامل الخارجية مثل الرقم الهيدروجيني، مما يمكّن من استهداف الدواء بدقة.
يُعرف ثاني أكسيد السيريم بقدرته على امتصاص الأنواع التفاعلية من الأكسجين (ROS) وغالبًا ما يُستخدم لتثبيط الإجهاد التأكسدي الميتوكوندري في علاج الفشل الكلوي الحاد الناتج عن الإنتان. ومع ذلك، بسبب ميل جزيئات ثاني أكسيد السيريم للتجمع وافتقارها لاستهداف الميتوكوندريا، قام هوي يو وآخرون بتطوير نظام NDDS مستجيب لـ ROS، والذي استهدف الميتوكوندريا بنجاح، مما قلل بشكل فعال من الإجهاد التأكسدي والالتهاب.
نظرًا لتفاوت مستويات الرقم الهيدروجيني بين خلايا وأنسجة الجسم البشري المختلفة، قام وانغ وآخرون بتطوير نظام بوليمر نانوي مستجيب للرقم الهيدروجيني. يطلق هذا النظام باستمرار في بيئة ذات ، بينما يطلق بسرعة في بيئة . مقارنةً بـ DOX الحر، أظهر سمية معززة ضد خلايا CAL-72، مما يدل على قدرته على التحكم في إطلاق الدواء وإطالة وقت دوران الدواء. وبالتالي، لا تحسن أنظمة NDDS الذكية المستجيبة استهداف الدواء فحسب، بل تتحكم أيضًا بدقة في إطلاق الدواء. إنها تحمل آفاقًا واعدة في علاج الأمراض المعقدة في الميكروبيئة مثل الأورام.

آليات أنظمة توصيل الأدوية النانوية لتحسين ذوبانية الأدوية ذات الذوبانية الضعيفة

تكنولوجيا النانو

تُصنف تكنولوجيا النانو في توصيل الأدوية إلى نهجين: النانو المباشر للمادة الفعالة الصيدلانية أو الدواء نفسه، وتغليف الدواء داخل حوامل نانوية. يسمح استخدام الحجم الصغير للغاية للجزيئات النانوية للأدوية بتجاوز الحواجز الفسيولوجية مثل الحاجز الدموي الدماغي (BBB) وحواجز النقل الأنفي، مما يوفر طرق إدارة جديدة. يمكن ربط الحوامل النانوية، بفضل مساحتها السطحية الكبيرة وسهولة تعديل السطح، بالعديد من المجموعات الوظيفية، مما يسهل دخول الخلايا المحسن والفعالية العلاجية، وبالتالي تحسين كفاءة توصيل الأدوية.
على سبيل المثال، يمكن أن تحسن أنظمة توصيل الأدوية الأنفية التي تستخدم مواد مثل الحويصلات الدهنية والمستحلبات النانوية، المحسنة لاختراق الغشاء المخاطي، من التزام الدواء واختراقه عبر الحاجز الظهاري الأنفي، مما يعزز بشكل كبير من انتشار وامتصاص الغشاء المخاطي، مما يجعل التوصيل الأنفي أكثر كفاءة كما هو موضح في الشكل 3A. تتضمن النانو المباشر للأدوية عادةً الانتشار السلبي والنقل غير المشبع بشكل أساسي من خلال مسام خلايا بطانة الشعيرات الدموية. في المقابل، تستخدم تطبيقات الحوامل النانوية بشكل أساسي النقل المعتمد على المستقبلات والنقل المعتمد على الامتصاص تحت الشحنة الكهربائية، مما يشكل طرق نقل مشبعة لاختراق الحاجز الدموي الدماغي. على سبيل المثال، قام صن وآخرون بتطوير جزيئات نانوية من بيوتيلي سيانوأكريلات مغطاة بـ Polysorbate-80، مستفيدين من امتصاص السطح النشط للبروتينات الدهنية للارتباط الوثيق بمستقبلات البروتينات الدهنية على الحاجز الدموي الدماغي. وبالمثل، وجد لو وآخرون أن جزيئات نانوية من ألبومين مصل البقر المعززة بالشحن الموجب أظهرت زيادة بمقدار ثمانية أضعاف في نفاذية الحاجز الدموي الدماغي مقارنةً بنظيراتها غير المعززة بالشحن الموجب، كما هو موضح في الشكل 3B.
الشكل 3 آلية تحسين ذوبانية الأدوية غير القابلة للذوبان من خلال أنظمة توصيل الأدوية النانوية. (A) الإدارة عبر الأنف باستخدام نظام توصيل الأدوية النانوية الحويصلية. (B) آلية النقل المعتمد على المستقبلات والنقل المعتمد على الامتصاص الذي يخترق الحاجز الدموي الدماغي. (C) تقنية تعديل السطح لتحسين استهداف الدواء. (D) طرق التعديل المباشر وغير المباشر. (E) بوليمر شجري معدل بواسطة الترانسفيرين والتاموكسيفين لعلاج ورم الدماغ. (F) تقنية الوسيط الحامل.

تقنيات تعديل السطح

يمكن تعديل أسطح الحوامل النانوية من خلال الامتصاص أو الربط التساهمي للروابط، مما يغير شحنتها السطحية، وإمكانات التجمع، والمحبة للماء، والسيولة. تعزز هذه التعديلات استهداف الجسيمات لخلايا معينة،
مما يزيد من امتصاص الخلايا وبالتالي فعالية الدواء، كما هو موضح في الشكل 3C. هناك طريقتان رئيسيتان لتعديلات الاستهداف النشطة: واحدة تتضمن التعديل المباشر من خلال الربط التساهمي للروابط بحوامل الأدوية ذات المجموعات الوظيفية النشطة؛ والأخرى تستخدم طريقة تعديل غير مباشرة حيث يتم إدخال روابط مشحونة إيجابيًا في الغشاء، كما هو موضح في الشكل 3D.
لي وآخرون عدلوا بوليمرات الشجرية من بولي (أميدوأمين) (PAMAM) باستخدام الترانسفيرين والتاموكسيفين لعلاج الأورام. يمكّن رابط الترانسفيرين نظام توصيل الدواء من عبور الحاجز الدموي الدماغي، بينما يسمح رابط التاموكسيفين، الذي يستهدف التعديلات، لنظام التوصيل بالتجمع بشكل أكبر في منطقة الورم بمجرد دخوله الدماغ. لا يحسن هذا النهج الثنائي للاستهداف فعالية الدواء فحسب، بل يقلل أيضًا من السمية للخلايا الطبيعية، كما هو موضح في الشكل 3E. صمم زهاو وآخرون جزيئات نانوية من بولي-ل-لايسين الشجري (DGL) معدلة بواسطة ببتيدات مرتبطة بسلفات الكوندرويتين الشبيهة بالمشيمة (plCSA-BP) لتوصيل HDZK-BYSB107 وصبغة لينغزي الحمراء (DGL/CSA-PNPs). يرتبط plCSA-BP بشكل خاص بسلفات الكوندرويتين A، المعبر عنها بشكل كبير في الخلايا التغذوية للمشيمة، مما يمكّن DGL/CSA-PNPs من التراكم في أنسجة الكوريكارسينوما، وبالتالي تحقيق قمع فعال للورم.

تقنيات الوسيط الحامل

تشير توصيل الأدوية المعتمد على الحامل إلى تغليف الأدوية ذات الذوبانية الضعيفة في حوامل مثل الحويصلات الدهنية والميكيلات البوليمرية، مستفيدة من ذوبانها العالي. تسهل هذه المنهجية امتصاص هذه الأدوية بواسطة الخلايا المستهدفة من خلال الانتشار السلبي، واندماج الغشاء، والابتلاع الخلوي، مما يعالج مشكلة ذوبانية الدواء كما هو موضح في الشكل 3F. إرلوتينيب (Er)، وهو عامل رئيسي في علاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC)، هو جزيء صغير غير قطبي يثبط مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR). تعيق ذوبانيته المنخفضة في الماء ونفاذيته فعاليته السريرية وقابليته للاستخدام. قام وانغ وآخرون بربط Er تساهميًا بخيوط DNA معدلة بالأزيد، مما أنشأ نظام توصيل دواء مضاد للسرطان جديد. من خلال الاستفادة من الذوبانية العالية لبنية النانو-DNA، وتأثير النفاذية والاحتفاظ المعزز (EPR)، وامتصاص الخلايا القوي، يحسن هذا النظام بشكل كبير من التوافر البيولوجي لـ Er.
تواجه أنظمة توصيل الأدوية النانوية التقليدية تحديات مثل القابلية لامتصاص خلايا المناعة والسمية المحتملة. بالمقابل، ترث أنظمة توصيل الأدوية النانوية البيوميميتية، التي تحبس الأدوية داخل أغشية الخلايا، خصائص وظيفية من الخلايا المصدر، بما في ذلك التهرب المناعي، والدوران الممتد، وقدرات التعرف المستهدفة. يتم تطبيق هذه الأنظمة بشكل متزايد في البيئات السريرية، وتستخدم على نطاق واسع لتوصيل العوامل الكيميائية والعوامل العلاجية الضوئية ولقاحات السرطان. على سبيل المثال، وانغ وآخرون لوحظ أن التركيبات النانوية المغلفة بأغشية هجينة من الخلايا البلعمية وخلايا السرطان تظهر قدرة فائقة على التهرب المناعي والالتصاق المتجانس، مما يمكّن من الاحتفاظ المطول في الجسم والتركيز المستهدف، مما يثبط بشكل كبير نمو خلايا سرطان القولون. ومن ثم، فإن أنظمة توصيل النانو المقلدة حيوياً تظهر إمكانيات تطبيق واسعة في علاج السرطان وإدارته، مما يبشر بمستقبل واعد.

آليات تعزيز التوافر الحيوي في أنظمة توصيل الأدوية النانوية

تتباين الفعالية الكبيرة للعديد من الأدوية بشكل حاد مع توافرها الحيوي المنخفض عند دخولها الجسم، وهو تباين يتأثر بحواجز الامتصاص الفسيولوجية الخلوية واستقرار الدواء، مما يقيد تطبيقها. يمكن أن تعزز أنظمة توصيل الأدوية النانوية توافر الدواء الحيوي من خلال الاستفادة من الخصائص المواتية للمادة مثل الاستجابة لدرجة الحموضة، الالتصاق الحيوي، التوافق الحيوي، القابلية للتحلل الحيوي، القابلية للتعديل، وقابلية المعالجة.

تعزيز امتصاص الخلايا

تعزز أنظمة توصيل الأدوية بالميكروإيمولسيون نفاذية الخلايا الظهارية المخاطية والمعوية من خلال الاستخدام الوفير للمواد الخافضة للتوتر السطحي في أنظمة توصيل الأدوية ذاتية الميكروإيمولسيون (SMEDDS)، مما يعزز امتصاص الدواء. في أنظمة توصيل الأدوية النانوية، يمكن أن تتعرض المكونات الدهنية للتحلل تحت تأثير إنزيمات البنكرياس والصفراء، مما يزيد من النقل عبر الغشاء وامتصاص الدواء. تستفيد جزيئات الدهون الصلبة النانوية (SLNs) من توافقها الحيوي وقابليتها للتحلل البيولوجي لحماية الأدوية من التحلل الكيميائي، مما يعزز امتصاص الخلايا. يمكن أن تعزز أنظمة توصيل الأدوية النانوية النقل النشط من خلال مسارات مثل حمض الفوليك وأحماض الصفراء،
وناقلات البيتاين. تظهر الحوامل النانوية تأثير النفاذية المحسنة والاحتفاظ (EPR)، مستهدفةً أنسجة الورم بشكل سلبي، مما يزيد من تركيزها في مواقع الورم، ويزيد من احتمالية امتصاصها بواسطة خلايا الورم. علاوة على ذلك، يمكن أن تستهدف الحوامل النانوية، بعد تعديل ligand السطح، خلايا أو أنسجة معينة بشكل نشط من خلال الإندوسيتوز المعتمد على المستقبلات، مما يزيد من فرص امتصاصها بواسطة الخلايا المستهدفة. كما هو موضح في الشكل 4.

تعزيز الإفراز داخل الخلايا

يمكن لبعض المستحلبات في أنظمة توصيل الأدوية ذاتية الاستحلاب (SMEDDS) أن تثبط عمل طرد P-glycoprotein (P-gp) على الأدوية، مما يعزز امتصاص الأدوية داخل الخلايا. تستخدم العديد من أنظمة التوصيل آليات استجابة للرقم الهيدروجيني لتغليف الأدوية بشكل مستقر تحت ظروف الرقم الهيدروجيني المناسبة، مما يتجنب التفاعل مع البيئات غير الملائمة. عند الرقم الهيدروجيني المحايد، يمكن أن تتحلل أو تنتفخ لإطلاق الدواء. كما هو موضح في الشكل 5. يمكن تصميم أنظمة توصيل الأدوية النانوية بصيغ حساسة للإنزيم، مثل الحويصلات الدهنية المعدلة بـ PEG مع الببتيد المخترق للخلايا PF، والذي تحت تأثير MMP-2، يفقد PEG-2، مما يكشف PF. تؤدي هذه التحويلة إلى عكس شحنة سطح الحويصلة من السلبية إلى الإيجابية، مما يسهل امتصاصها بواسطة أنسجة الورم. كما هو موضح في الشكل 6. يمكن تحقيق إطلاق الدواء بشكل محكوم من خلال التلاعب بمصادر الطاقة الخارجية للتأثير على الجسيمات النانوية الوظيفية. على سبيل المثال، تؤثر التأثيرات المغناطيسية الحرارية الناتجة عن الحقول المغناطيسية المتناوبة على إطلاق دواء الدوكسوروبيسين المحمّل والليبوزومات المغناطيسية Fe 3 O 4، مما يمكّن من العلاج المشترك الكيميائي المغناطيسي الحراري لسرطان المبيض.

تجنب الأيض المبكر للأدوية

يمكن أن تستفيد أنظمة توصيل الأدوية النانوية من الفرق في الحجم بين الأدوية والإنزيمات الهضمية لتصنيع حوامل نانوية غير عضوية مسامية، مما يحمي الدواء من التحلل الإنزيمي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تستخدم هذه الأنظمة التفاعلات الكارهة للماء بين الناقلات النانوية والإنزيمات الهضمية لحماية الدواء من
الشكل 4 آلية زيادة امتصاص الخلايا بواسطة حوامل الأدوية النانوية.
الشكل 5 آلية الاستجابة لدرجة الحموضة.
تدهور. تظل الهلاميات النانوية المستهدفة الحساسة للحرارة والقابلة للتحلل البيولوجي في حالة سائلة عند درجة حرارة الغرفة، لكنها تتحول إلى هلام عند درجة حرارة الجسم. تخلق هذه التحويلة نظامًا لتخزين الأدوية قادرًا على إطلاق مستدام على مدى فترات طويلة، مما يعزز الاحتفاظ داخل الجسم ويحسن بشكل كبير الفعالية العلاجية السريرية. كما هو موضح في الشكل 7، يتم ابتلاع الأدوية النانوية التقليدية غير المعدلة، عند دخولها إلى الدورة الدموية، بشكل أساسي بواسطة البلعميات الكبدية، مما يؤدي إلى عمر نصف قصير وتوافر حيوي منخفض. في المقابل، تظهر الجسيمات النانوية المعدلة بالبولي إيثيلين جلايكول (PEG) زيادة في الذوبانية وقدرة ملحوظة على التهرب من التعرف عليها بواسطة البلعميات. هذا الانخفاض الكبير في البلعمة بواسطة البلعميات الكبدية يطيل من وقت الدورة الدموية، مما يزيد بشكل فعال من توافر الدواء الحيوي.

مزايا وتحديات أنظمة توصيل الأدوية في النانوميديسين

المزايا

يلعب تطوير أنظمة توصيل الأدوية النانوية (NDDS) دورًا حاسمًا في معالجة القضايا الأساسية للأدوية ذات الذوبان الضعيف، مثل تعزيز الذوبان والاستقرار مع تحقيق إطلاق محكوم، وإطالة وقت الدوران، وتسهيل التوصيل المستهدف. من خلال تصميم أنظمة توصيل الأدوية بذكاء، من الممكن تعزيز فعالية الدواء دون تغيير التركيب الكيميائي للدواء. هذا يدعم ظهور طرق إدارة جديدة متنوعة، بما في ذلك الإدارة المحلية داخل الجسم، وتوصيل الامتصاص المخاطي، والإدارة الفموية للأدوية الببتيدية. باستخدام امتصاص الغشاء المخاطي كأحد الأمثلة، يمكن أن يعزز الجمع بين PVCL-PVA-PEG وجميع أنواع البوليمرات السليلوزية الأربعة (MC، HPMC، صوديوم CMC، و HEC الكاتيوني) اللزوجة بشكل عكسي عند درجات حرارة الأنف الفسيولوجية. على وجه التحديد، فإن تأثير التثخين الناتج عن PVCL-PVA-PEG المدمج مع صوديوم CMC هو تأثير تآزري.
الشكل 6 تغيير شحنة سطح الدهون في أنظمة توصيل الأدوية النانوية.
تم تعزيز. تسهل مشتقات السليلوز نقل جزيئات الدواء عبر الظهارة الأنفية دون التسبب في تغييرات لا رجعة فيها، مع تحسين الخصائص الأداء لصيغ الأدوية الأنفية.

تعزيز استقرار الأدوية

الطبيعة الكارهة للماء للعديد من المركبات الصيدلانية تعيق بشكل كبير توافرها الحيوي. إن تغليف هذه الأدوية داخل الجسيمات النانوية هو استراتيجية لزيادة قابليتها للذوبان. على سبيل المثال، تظهر البلورات النانوية بأحجام مختلفة تفضيلات ووظائف مختلفة، حيث تفضل البلورات بحجم 660 نانومتر التراكم في الجريبات، بينما تعمل البلورات بحجم 250 نانومتر على تحسين الذوبان السريع. علاوة على ذلك، يمكن أن تؤدي التعرض للضوء والأكسجين والرطوبة، بالإضافة إلى التحلل الإنزيمي داخل الجسم، وكذلك الظروف الفسيولوجية السلبية، إلى تحلل أو تغيير مبكر للدواء قبل الوصول إلى موقع الهدف المقصود. هذا التحلل المبكر يعيق بشكل كبير الفعالية العلاجية للأدوية. لذلك، فإن تعزيز استقرار الدواء يشكل نهجًا حاسمًا لضمان الأداء العلاجي للأدوية. توفر الحوامل النانوية، التي تتميز بحجمها الصغير، ومساحتها السطحية الواسعة، وسهولة تعديلها، بيئة أكثر استقرارًا وعزلة للأدوية. هذا العزل يقلل بشكل كبير من مشاكل التحلل أو التفعيل المسبق قبل الوصول إلى الهدف، مما يحسن استقرار الدواء أثناء توصيله.

إطالة وقت الدورة الدموية

تتطلب رحلة جزيئات الأدوية إلى موقع عملها عبور عدة حواجز فسيولوجية، بما في ذلك حواجز الدم والأنسجة والنقل الخلوي والداخل خلوي، كما هو موضح في الشكل 8. في سياق توصيل الأدوية، تتنقل النانو حوامل عبر هذه العقبات، لا سيما داخل الجهاز الهضمي. تتضمن هذه العملية تفاعلًا معقدًا لآليات مثل الإندوسيتوز من قبل الخلايا الظهارية، والبلعمة في المناطق الغنية بخلايا M في لويحات باير، والامتصاص عبر المساحات بين الأمعاء، والامتصاص عبر الخلايا تحت ظروف مرضية.
الشكل 7 آلية تجنب البلعمة بواسطة جزيئات الدهون المعدلة بـ PEG.
تدخل الناقلات النانوية (NCs) الخلايا بشكل أساسي إما بشكل سلبي أو نشط. يحدث الاختراق السلبي من خلال الغشاء البلازمي، بينما يتضمن الاختراق النشط بشكل رئيسي المسارات الابتلاعية، مثل البلعمة أو البلعمة السائلة. علاوة على ذلك، تؤثر معايير مثل الشكل والحجم والمرونة والصلابة والمجموعات الوظيفية السطحية لأنظمة توصيل الأدوية النانوية (NDDS) بشكل كبير على كفاءة امتصاص الخلايا. نظرًا لقيود الحجم وعوامل أخرى، فإن الأدوية البيوفارماوية عادةً لا يمكنها اختراق أغشية الخلايا من خلال الأسموزية. بالمقابل، تتراوح أبعاد حوامل الأدوية النانوية عادةً بين أصغر بكثير من الخلايا والعضيات الخلوية المختلفة. لذلك، فإن استخدام الجسيمات النانوية للتغليف يسهل عبور الغشاء البلازمي، الوصول إلى مواقع الأهداف داخل الخلايا.
تعديل الخصائص السطحية للجزيئات النانوية، مثل التعديلات باستخدام بولي إيثيلين جلايكول (PEG)، يمكن أن يخلق جزيئات نانوية “خفية”، يعيق النظام الشبكي البطاني (RES) من ابتلاع الأدوية التي تدخل مجرى الدم. هذا التعديل يمدد بشكل كبير نصف عمر الدواء في الدم. الحاجز الخلوي الرئيسي أثناء التوصيل هو نظام الإندوسوم/الليزوزوم. تستخدم الناقلات النانوية المعدلة وظيفيًا آليات مثل تأثير الإسفنجة البروتونية لتعطيل أو زعزعة استقرار أو الاندماج مع غشاء الليزوزوم، مما يمنع تحلل الدواء أو تعطيله في وجود إنزيمات وظروف حمضية مختلفة، كما هو موضح في الشكل 9.
غالبًا ما تطور الأعضاء الأكثر هشاشة أو الحرجة من الناحية الوظيفية حواجز محددة، مثل الحاجز الدموي الدماغي (BBB) الذي يحمي الجهاز العصبي المركزي، والحاجز الدموي الخصوي، والحاجز المشيمي، كما هو موضح في الشكل 10. يشكل الحاجز الدموي الدماغي، على وجه الخصوص، تحديًا كبيرًا بسبب طبيعته الانتقائية العالية. تعيق الوصلات الضيقة لخلايا البطانة، المدعومة بأفعال الخلايا النجمية والخلايا المحيطية، بشكل كبير توصيل الأدوية إلى الجهاز العصبي المركزي. ومع ذلك، يمكن أن تتجاوز الاستراتيجيات الفعالة الحاجز الدموي الدماغي، مثل التعديلات السطحية المصممة بناءً على نقل الترانسفيرين عبر الحاجز الدموي الدماغي. تشير الدراسات إلى أن المواد النانوية القائمة على الكربون (NMs) يمكن أن تعبر الحاجز الدموي الدماغي من خلال الأفعال التيسيرية للغشاء المخاطي الشمي والأعصاب، ولكن هذا يأتي مع زيادة متزامنة في المخاطر المحتملة.
الشكل 8 الحواجز الفسيولوجية أثناء توصيل الدواء إلى الهدف.
الشكل 9 الآليات الأساسية لعمل الناقلات النانوية.

التوصيل المستهدف والعلاج المركب باستخدام أدوية متعددة

تقوم أنظمة توصيل الأدوية النانوية بشكل أساسي بتغليف الأدوية إما داخليًا داخل الحامل أو من خلال تعديلات على سطح الحامل. يمكن تصميم المواد النانوية، التي تتمتع بخصائص فريدة متعددة مثل تأثيرات السطح، والخصائص الحفازة، والتفاعل الكيميائي، بناءً على ميزاتها والمعلومات المرتبطة عن المواقع المرضية. تتيح هذه الدقة توصيل الأدوية بشكل مركز في موقع المرض، مما يمنع بشكل فعال الإفراج المبكر عن الأدوية، وبالتالي تعزيز الفعالية العلاجية مع تقليل الآثار الجانبية السامة على الأنسجة السليمة. بشكل عام، تشمل توصيل الأدوية المستهدف استراتيجيات الاستهداف السلبية والنشطة. يعتمد الاستهداف السلبي على الخصائص الجوهرية لنظام توصيل الأدوية النانوية وخصائص الموقع المستهدف الفسيولوجية أو المرضية لتسهيل تراكم الدواء بشكل فعال، مثل الجسيمات النانوية البوليمرية المستجيبة لـ pH، والهلام النانوي القابل للتحلل بواسطة البروتياز، أو الجسيمات النانوية التي تحتوي على روابط ثنائية الكبريتيد/سيلينيد قابلة للاختزال بواسطة GSH. استهداف نشط، من ناحية أخرى
الشكل 10 أنواع وآليات الحواجز المحددة.
يتم تحقيق ذلك من خلال التفاعل المحدد والارتباط لسطح نظام توصيل الأدوية النانوية مع الجزيئات أو البروتينات المستهدفة في الموقع المطلوب (مثل تفاعلات الليغاند-المستقبل، تفاعلات الأجسام المضادة-المستضد، تفاعلات الليكتين-السكر)، مما يؤدي إلى التركيز الانتقائي للدواء في الأنسجة أو الخلايا المستهدفة. يتم تصنيف هذا الاستهداف النشط بشكل أكبر إلى أنواع موجهة بيولوجيًا، موجهة بالتحفيز داخل الجسم، وموجهة بالتحفيز خارج الجسم.
بالإضافة إلى ذلك، فإن الخصائص الفيزيائية والكيميائية الفريدة للمواد النانوية، ولا سيما خصائصها البصرية والكهربائية والحرارية والمغناطيسية الاستثنائية، تمكن استخدامها كأدوات لتشخيص الأمراض. من منظور آخر، فإن الطاقة السطحية العالية والتفاعل السطحي للمواد النانوية يسمحان لها أيضًا بالعمل كحاملات لإطلاق الأدوية بشكل منظم، مما يدمج وظائف متعددة، كما هو موضح في الشكل 11. علاوة على ذلك، يمكن تصميم نفس الحامل النانوي لتحميل أدوية متعددة، مما يسهل العلاج المركب لتعزيز نتائج العلاج.

التحديات

قضايا التكلفة

تتضمن اعتبارات تكلفة أنظمة توصيل الأدوية النانوية جوانب مختلفة مثل الاستثمار في المعدات والتكنولوجيا، وتكاليف المواد الخام، والنفقات المتعلقة بمراقبة الجودة والاختبار، وتأثير وفورات الحجم، والتكاليف المرتبطة بتقييمات السلامة. على سبيل المثال، من حيث المعدات والتكنولوجيا، غالبًا ما تتطلب صياغة الجسيمات النانوية استخدام المذيبات العضوية، والتسليط فوق الصوتي، والتجانس عالي السرعة، والطحن، والاستحلاب، والتشابك، والترشيح، والطرد المركزي، وتقنيات التجفيف بالتجميد، وكلها تتطلب خبرة مالية وتقنية كبيرة. فيما يتعلق بالمواد الخام، فإن استخدام الجسيمات النانوية المعدنية، والنانوميسيلات، ومواد مشابهة، التي يمكن أن تزيد بشكل كبير من تكاليف إنتاج أنظمة توصيل الأدوية النانوية.
عندما يتعلق الأمر بمراقبة الجودة والاختبار، فإن حجم المسام الصغير لأغشية الترشيح القياسية يمكن أن يسبب تحديات كبيرة في الترشيح بالنسبة لتوزيعات حجم الجسيمات الأكبر والجسيمات التي تبلغ حوالي 220 نانومتر. إذا لم يكن متوسط حجم الجسيمات أقل بكثير من 220 نانومتر، فقد يتم فقدان كمية كبيرة من المكونات النشطة أثناء عملية الترشيح.
الشكل I I جزيئات نانوية متعددة الوظائف لتوصيل الأدوية.
عملية. لتقليل تكاليف حوامل الأدوية النانوية وضمان استخدامها الفعال والمقصود في الجسم الحي، هناك حاجة إلى أساليب مبتكرة ومبادئ تصميم.

مخاوف السلامة

تواجه الناقلات النانوية، على الرغم من كفاءتها في احتواء أو امتصاص أو ربط جزيئات الأدوية بشكل تساهمي لتعزيز تركيز الدواء المحلي وتقليل تكرار الجرعات، تحديات فريدة بسبب خصائصها الخاصة. تشمل هذه التحديات ردود الفعل السلبية المحتملة في الجسم، مثل الاستجابات المناعية والسمية. قد تتصرف الأدوية التي يتم توصيلها عبر الكيانات النانوية بشكل مختلف عن تلك التي تُعطى بأشكال عادية أو تقليدية. على سبيل المثال، أظهرت جزيئات النانو من بولي (د، ل-لاكتيد-كوجليكوليد) (PLGA) التي تم إعطاؤها عن طريق الوريد انخفاضًا كبيرًا في امتصاصها بواسطة خلايا كوفير في الكبد لدى الجرذان، مقارنة بالأدوية الحرة. علاوة على ذلك، فإن جزيئات النانو عرضة للتراكم في الجسم، مما قد يضر الأنسجة السليمة.
يمكن أن يكون لاستخدام الجسيمات النانوية المغناطيسية (NPs) عواقب ضارة. على سبيل المثال، تحتاج الأدوية والجسيمات النانوية التي تعبر الحاجز الدموي الدماغي (BBB) إلى اعتبار دقيق لعلاج فعال لاضطرابات الدماغ. يمكن أن تؤدي الخصائص الطبية لأيونات الجسيمات النانوية من أكسيد الحديد ووفرة حمض الليسوفوسفاتيكي (LPA) إلى تعطيل مؤقت للوصلات الضيقة، مما يسمح لأيونات الجسيمات النانوية من أكسيد الحديد بدخول خلايا الدماغ. يفتح هذا الفرص لعلاج الاضطرابات العصبية ولكنه يشكل أيضًا خطر تراكم الحديد غير المقصود في الدماغ. عادةً، تمتلك أيونات الجسيمات النانوية من أكسيد الحديد نصف عمر يبلغ 6 دقائق في البلازما، حيث تترسب بشكل أساسي في الكبد والطحال. في تجارب مع الفئران المعالجة بأنيونات الجسيمات النانوية من أكسيد الحديد المعدلة بـ LPA في الدماغ والطحال، لم يتم العثور على علامات لتسلل خلايا المناعة المحيطية، ولم تظهر الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية أي تنشيط ملحوظ. تشير هذه النتائج إلى أن التعطيل المؤقت للحاجز الدموي الدماغي قد يكون وسيلة آمنة وفعالة لتعزيز توصيل أنيونات الجسيمات النانوية من أكسيد الحديد إلى الدماغ. ومن ثم، يجب أن تلبي تطبيقات تكنولوجيا النانو في أنظمة توصيل الأدوية متطلبات التوافق الحيوي والسلامة الحيوية لتجنب ردود الفعل السلبية لدى البشر. هناك حاجة ملحة لتطوير المواد النانوية ذات التوافق الحيوي الجيد وقابلية التحلل للتخفيف من القيود التي تفرضها استخدامها على التصنيع والتطبيق السريري لأنظمة توصيل الأدوية النانوية.
تصنيع الأدوية النانوية في بيئة معقمة يواجه أيضًا تحديات. على سبيل المثال، عند استخدام المواد الحيوية، تزداد مخاطر تدمير الجسيمات النانوية مع تقنيات التعقيم مثل الإشعاع الجاما أو التعقيم بالبخار. السلامة البيئية في تصنيع الجسيمات النانوية هي مسألة أخرى تثير القلق. خلال معالجة المواد الجافة، يمكن أن تتشتت الجسيمات النانوية في الهواء، مما قد يسبب سمية للرئة. لذا يتطلب الأمر حذرًا شديدًا في عمليات تصنيع الأدوية النانوية الطبية. تعتبر معدات الحماية الشخصية ضرورية أثناء التصنيع لأن بعض الجسيمات النانوية يمكن أن تخترق حواجز الجلد، مما يشكل خطرًا محتملاً للتلامس مع الجلد. يمكن أن تقلل الجسيمات النانوية المصنعة بالكامل في بيئة سائلة، تمامًا مثل إنتاج الأدوية السائلة القياسي، من التأثيرات البيئية بشكل كبير.

نقص في التوحيد القياسي وقابلية التوسع

تظهر الغالبية العظمى من الأدوية النانوية خصائص معقدة، تختلف عن تلك التي تنتجها الأساليب الصيدلانية التقليدية. غالبًا ما تفشل طرق تصنيع الأدوية التقليدية في تكرار الأنظمة ثلاثية الأبعاد متعددة المكونات على مقياس النانو التي تتميز بها هذه الأدوية. من الضروري فهم شامل للمكونات الرئيسية وتفاعلاتها. تسهل هذه المعرفة التعرف المبكر على الخصائص الحرجة خلال تطوير الأدوية النانوية، مما يمكّن من اختيار تقنيات الإنتاج الكبيرة المناسبة. يجب أن تؤسس هذه التقنيات خطوات عملية حاسمة ومعايير تحليلية لضمان قابلية تكرار المنتجات النهائية. حاليًا، تفتقر المعايير الموحدة لإعداد وتقييم المواد النانوية. على الرغم من الموافقة على مجموعة واسعة من الأدوية النانوية، فإن غياب إرشادات تنظيمية محددة لتطويرها وتوصيفها يعيق إمكاناتها السريرية.
تتم تنظيم الأدوية عمومًا من قبل الولايات المتحدة. إدارة الغذاء والدواء (FDA) بموجب تشريعين رئيسيين: قانون الغذاء والدواء ومستحضرات التجميل الفيدرالي (FDCA)، الذي يشمل جميع الأدوية والأجهزة المصنعة كيميائيًا، وقانون خدمة الصحة العامة (PHSA)، الذي يغطي المنتجات العلاجية المشتقة من البيولوجيا. تُصنف الأدوية النانوية من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية كمنتجات مركبة، وتُخصص لها مسارات تنظيمية تقليدية مع متطلبات إضافية محددة لضمان سلامتها وفعاليتها. على سبيل المثال، التركيبات النانوية من باكليتاكسيل ودوكسيلي. لقد حصلت على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية كعوامل جديدة لمكافحة السرطان، مصنفة كمنتجات مركبة. لقد أدت المناقشة الحالية حول كفاية الأطر التنظيمية والإجراءات إلى زيادة التدقيق في المخاطر الجوهرية المرتبطة بتكنولوجيا النانو والمنتجات التي تحتوي على جزيئات نانوية. تشمل هذه المخاوف سمية الجزيئات النانوية، والآثار غير المقصودة المحتملة بسبب قدرتها على اختراق الحاجز الدموي الدماغي، والآثار طويلة المدى لاستخدام الجزيئات النانوية.
علاوة على ذلك، يتطلب إنتاج المواد النانوية تقنيات أكثر دقة لضمان استقرار وموثوقية أنظمة توصيل الأدوية. تعتبر تعقيدات عملية التحضير عائقًا رئيسيًا أمام التصنيع القابل للتوسع والتطبيق التجاري لأنظمة توصيل الأدوية الجديدة. إن تصميم معدات صناعية أكثر تطورًا وتحسين عملية الإنتاج أمران حاسمان لمعالجة هذه التحديات الحالية.

أحدث التطورات البحثية ودراسات الحالة

لقد ساهمت التقدمات في تكنولوجيا النانو بشكل كبير في أبحاث أنظمة توصيل الأدوية، مقدمة رؤى قيمة. يشمل ذلك تطوير الحويصلات الدهنية، والجسيمات النانوية، والميكيلات البوليمرية، وموصلات البوليمر-الدواء. حتى الآن، تم تطبيق أنظمة الناقلات النانوية بنجاح في توصيل الأدوية ذات الذوبان الضعيف، مع 51 منتجًا قائمًا على تكنولوجيا النانو تم تنفيذها في الممارسات السريرية.
بالمقارنة مع طرق توصيل الأدوية التقليدية، تركز النانوميديسين بشكل أساسي على توصيل الأدوية المستهدف، مما يدعم العلاجات الفعالة لمجموعة متنوعة من الأمراض المعدية، والسرطانات، والسكري، والاضطرابات العصبية التنكسية مثل مرض الزهايمر. تم تسويق العديد من الحوامل النانوية الناجحة، بما في ذلك الدندريمرات، والجسيمات النانوية، والليبوزومات، وأنابيب الكربون النانوية. تحقق هذه الحوامل استهدافًا دقيقًا وتراكمًا سريعًا في موقع العمل دون الاعتماد على أي تدخل من نظام بيولوجي. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات في تحسين كفاءة وحدة التوصيل وخصائص الأدوية، مثل التوافق الحيوي وقابلية التحلل البيولوجي. من المتوقع أن تدفع العديد من التجارب السريرية الجارية تقدم العلاجات النانوية الجديدة وتسلط الضوء على الاتجاهات المستقبلية للتحسين في هذا المجال. تختار هذه المقالة أمثلة نموذجية من هذا المجال للتحليل، كما هو موضح في الجدول 2.
الجدول 2 حالات نموذجية مختارة في هذا المجال
فئات سنة الموافقة تركيبات دوائية شركات التطبيقات السريرية
جزيئات نانوية ليبوزومية 2015 إيرينوتيكان ميريمك للأدوية (كامبريدج، المملكة المتحدة) سرطان البنكرياس النقيلي
2021 بروتين CSP المؤتلف كلاركسو سميث كلاين (ميدلسكس، المملكة المتحدة) الملاريا
2021 BNT162b2 فايزر (نيويورك، نيويورك، الولايات المتحدة) وبيونتيك (ماينز، ألمانيا) كوفيد-19
الجدول 2 (مستمر).
الفئات سنة الموافقة تركيبات دوائية شركات التطبيقات السريرية
جزيئات نانوية بوليمرية 2012 دوستكسل شركة ساميانغ للأدوية (سيول، جمهورية كوريا) سرطان الثدي، سرطان الرئة غير صغير الخلايا، وسرطان المبيض
2015 بي تي إكس أوزميا للأدوية (أوبسالا، السويد) سرطان المبيض
نانكرستالات الأدوية 2018 أريبيبرازول لوروكسيلي ألكيرميس إنك (والثام، ماساتشوستس، الولايات المتحدة الأمريكية) الفصام
٢٠٢١ كابوتيجرافير شركة فيي للرعاية الصحية (برينتفورد، لندن، المملكة المتحدة) عدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول
أدوية نانوية أخرى 2010 جزيء الحديد مع جزيئات الكربوهيدرات غير المتفرعة فارماكوسموس (رورفانغسفي، هولباك، الدنمارك) فقر الدم الناتج عن نقص الحديد
2013 جزيئات أكسيد هيدروكسيد الحديد الثلاثي متعدد النوى فورلنت. (والثام، ماساتشوستس، الولايات المتحدة الأمريكية) فقر الدم الناتج عن نقص الحديد
2015 عامل التخثر المضاد للهيموفيليا الثامن المؤتلف باكزالتا (مونتغومري، ألاباما، الولايات المتحدة الأمريكية) الهيموفيليا أ
الاختصارات: FDA، إدارة الغذاء والدواء؛ EMA، الوكالة الأوروبية للأدوية.

الخاتمة والتطلعات

مع تقدم علم النانوميدسين، ظهرت أنظمة توصيل الأدوية على النانو مقياس (NDDS) كأدوات محورية لتعزيز الذوبانية والتوافر البيولوجي للأدوية ذات الذوبانية الضعيفة، مما يسهم في تطوير حلول لمشكلات حاسمة في هندسة الأدوية تتعلق بذوبانية الأدوية وتوافرها البيولوجي. تلخص هذه المراجعة بشكل شامل الأبحاث حول NDDS لتحسين الذوبانية والتوافر البيولوجي للأدوية غير القابلة للذوبان. في البداية، نعيد النظر في التعريف، التصنيف، خصائص الأدوية ذات الذوبانية الضعيفة، والمبادئ الأساسية، الأنواع، وميزات NDDS. تصنف الأدوية ذات الذوبانية الضعيفة إلى فئة BCS الثانية والرابعة. كلاهما يظهران قابلية ذوبان منخفضة ولكن يختلفان في النفاذية – الأدوية من الفئة الثانية في نظام تصنيف الأدوية الحيوية (BCS Class II) تتمتع بنفاذية أعلى من الأدوية من الفئة الرابعة (BCS Class IV). مما يؤدي إلى استراتيجيات تحسين متميزة لكل فئة.
تستخدم أنظمة توصيل الأدوية النانوية الحجم الفائق، والنشاط التحفيزي، والطبيعة الواقية للمواد النانوية. لتوصيل الأدوية، مما يعزز استخدام الأدوية ويقلل من ردود الفعل السلبية للأدوية. يمكن تصنيف الأنظمة إلى ستة أنواع: جزيئات نانوية قائمة على الدهون (LNPs)، جزيئات نانوية قائمة على البوليمر، مستحلبات نانوية، هلام نانوي، جزيئات نانوية غير عضوية، وجزيئات نانوية قائمة على الدندريمر. لقد أظهرت LNPs قدرتها على تحفيز موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الكبد، مما يعزز فعالية الأدوية مع آثار بحثية واعدة في علاج السرطان. تظهر الجسيمات النانوية المعتمدة على البوليمر استهدافًا بكتيريًا ممتازًا، مما يعزز الالتصاق العيني ونفاذية القرنية. مقترحًا إمكانيات أكبر في علاج التهاب القرنية البكتيري والعدوى البكتيرية الأخرى. لقد أظهرت النانوإيمولسيون، كحاملات للأدوية الفموية، توافرًا حيويًا أعلى بكثير من الوسائط الأخرى، مما يدل على قدرتها كحاملات أدوية فموية متفوقة. توفر النانو هلام إطلاقًا موضعيًا ومستدامًا للأدوية. تعمل الجسيمات النانوية غير العضوية، التي تحفز تكوين مواد شديدة السمية للخلايا مثل فئة BCS الرابعة، بالتآزر مع أدوية العلاج الكيميائي مثل دوكسوروبيسين (DOX) لقتل خلايا السرطان. تقدم طرقًا جديدة لعلاج السرطان بشكل فعال. تطلق الجسيمات النانوية المعتمدة على الدندريمر، بعد دمجها مع دواء السرطان 5-فلورويوراسيل، بشكل تدريجي 5-فلورويوراسيل الحر. تقليل ردود الفعل السلبية للأدوية وتقديم آفاق تطبيق واسعة كمواد نانوية جديدة.
معالجة التحديات المميزة للأدوية ذات الذوبانية الضعيفة، توصل تحليلنا لتقنيات النانو، وتكنولوجيا تعديل السطح، والتكتيكات المعتمدة على الحامل إلى أن أنظمة توصيل الأدوية النانوية يمكن أن تعزز بدقة ذوبانية هذه الأدوية. تقنيات النانو تتجاوز الحواجز البيولوجية مثل حاجز الدم-الدماغ وحواجز النقل الأنفي، مما يحسن كفاءة توصيل الأدوية. وتقديم طرق إدارة جديدة. تعديل السطح، الذي يغير الخصائص الفيزيائية والكيميائية لأسطح الجسيمات النانوية، يعزز استهداف الخلايا وبالتالي استخدام الدواء. تتضمن تقنية الوساطة الناقلة تغليف المواد ذات الذوبانية الضعيفة
داخل حوامل عالية الذوبانية، مما يؤدي إلى امتصاص الخلايا عبر الانتشار الساكن، واندماج الغشاء، والابتلاع الخلوي. بالإضافة إلى ذلك، تعزز أنظمة توصيل الأدوية النانوية امتصاص الخلايا، وتروج للإفراج داخل الخلايا، وتمنع الأيض المبكر للدواء، مما يحسن التوافر البيولوجي.
على الرغم من التحديات في تكاليف الإنتاج والسلامة، تمتلك المواد النانوية خصائص فريدة ومفيدة لا تشترك فيها غالبية مواد توصيل الأدوية الأخرى. واعدة بتجاوز قيود طرق ومواد التوصيل التقليدية. ومن الجدير بالذكر أن أنظمة توصيل الأدوية النانوية قد حظيت مؤخرًا باهتمام بحثي متزايد في المجال الطبي.
غالبًا ما تتطلب طرق توصيل الأدوية التقليدية إدارة جرعات متكررة أو عالية لتحقيق التأثيرات العلاجية، مما يؤدي إلى تقليل الفعالية العامة وامتثال المرضى. بالمقابل، يتم تفضيل وت研究 تطبيق أنظمة توصيل الأدوية المعتمدة على تكنولوجيا النانو بشكل متزايد. تشير الدراسات إلى أن التحكم في حجم الجسيمات وتعديل المكونات داخل أنظمة توصيل الأدوية على النانو يمكن أن يزيد من ذوبانية الدواء، ويضبط إطلاق الدواء، ويطيل زمن الدوران، ويقلل من معدلات إزالة الدواء، ويعزز بشكل انتقائي امتصاص الخلايا، ويقلل من ردود الفعل السلبية، مما يعزز النتائج العلاجية.
من حيث حجم جزيئات الدواء، يمكن تحسين كفاءة توصيل الدواء من خلال التحكم في حجم الجسيمات النانوية. على سبيل المثال، ميسري وآخرون أظهر أهمية تقليل حجم الجسيمات في أنظمة توصيل الأدوية من خلال مقارنة كفاءة توصيل الجسيمات النانوية عن طريق الأنف التي تقيس 100 نانومتر و200 نانومتر. يسمح التحكم في قطر الجسيمات النانوية الكربونية (NPs) إلى 150 نانومتر، على سبيل المثال، بدخولها إلى النظام اللمفاوي دون دخولها إلى مجرى الدم، مما يوجهها إلى العقد اللمفاوية الإقليمية. هذا يشير إلى أن التحكم في حجم الجسيمات النانوية يمكن أن يحدد مسارات نقل الأدوية، مما يعزز دقة الاستهداف.
فيما يتعلق بتعديل سطح الأدوية، فإن تغليف الأدوية بمواد مثل البوليسكاريدات، أو الأجسام الدهنية الصلبة، أو المواد المغناطيسية يمكن أن يطور مواد تغليف معدلة تطيل من زمن الدوران، وتزيد من معدل الامتصاص، وتقلل من الآثار الجانبية للأدوية، وتعزز من التوافر البيولوجي. ثانيًا، يمكن استخدام الامتزاز أو الارتباط التساهمي للجزيئات المتصلة لتعديل السطح، تغيير الخصائص الفيزيائية والكيميائية مثل الشحنة السطحية، وإمكانية التجميع، والمحبة للماء، والسيولة. هذا يعزز بشكل فعال استهداف الجسيمات النانوية للخلايا، مما يحسن امتصاص الدواء وتوصيل الدواء المحمل بكفاءة. ثالثًا، يمكن استخدام البوليمرات القابلة للتعديل مثل بولي إيثيلين جلايكول (PEG) لتعديل الدواء، مما يعزز قدرة اختراق الأغشية المخاطية للجسيمات النانوية مع ضمان سلامة عالية، وبالتالي زيادة كفاءة امتصاص الدواء.
لذلك، فإن الاستفادة من الخصائص الفريدة لتكنولوجيا النانو لتصميم اختراعات جديدة تعزز من استخدام الأدوية ذات الذوبانية الضعيفة ستكون حجر الزاوية الموثوق به في مجال النانوميديسين. بشكل عام، على الرغم من بعض التحديات، لا تزال أنظمة توصيل الأدوية على النانو تقدم استراتيجيات ورؤى واعدة لمعالجة قضايا عدم ذوبانية الأدوية وانخفاض التوافر الحيوي.

الاختصارات

BCS، نظام تصنيف الأدوية الحيوية؛ IVIVC، العلاقة في الجسم الحي؛ SLS، لوريل الصوديوم سلفات؛ DTAB، بروميد دوديكل تريمثيل الأمونيوم؛ PEG، بولي إيثيلين جلايكول؛ NCTD، نوركانثاريدين؛ DOX، دوكسوروبيسين؛ TAX، تاكسول؛ CIP، سيبروفلوكساسين؛ TEL، تلميسارتان؛ SMEDDS، أنظمة توصيل الأدوية الميكروemulsifying؛ EPR، الاحتفاظ؛ NDDS، أنظمة توصيل الأدوية النانوية؛ RES، النظام الشبكي البيني؛ FDA، إدارة الغذاء والدواء؛ FDCA، قانون مستحضرات التجميل؛ PHSA، قانون خدمات الصحة العامة؛ BBB، حاجز الدماغ.

مساهمات المؤلفين

قدم جميع المؤلفين مساهمة كبيرة في العمل المبلغ عنه، سواء كان ذلك في التصور، تصميم الدراسة، التنفيذ، جمع البيانات، التحليل والتفسير، أو في جميع هذه المجالات؛ شاركوا في صياغة، مراجعة أو مراجعة نقدية للمقال؛ أعطوا الموافقة النهائية على النسخة التي ستُنشر؛ اتفقوا على المجلة التي تم تقديم المقال إليها؛ ويتفقون على تحمل المسؤولية عن جميع جوانب العمل.

الإفصاح

يعلن المؤلفون عدم وجود أي تضارب في المصالح في هذا العمل.

References

  1. Prabhu P, Patravale V. Dissolution enhancement of atorvastatin calcium by co-grinding technique. Drug Delivery Transl Res. 2016;6 (4):380-391. doi:10.1007/s13346-015-0271-x
  2. Khalid Q, Ahmad M, Minhas MU, et al. Synthesis of -cyclodextrin hydrogel nanoparticles for improving the solubility of dexibuprofen: characterization and toxicity evaluation. Drug Dev Ind Pharm 2017;43(11):1873-1884. doi:10.1080/03639045.2017.1350703
  3. Jermain SV, Brough C, Williams RO, et al. Amorphous solid dispersions and nanocrystal technologies for poorly water-soluble drug delivery An update. Int J Pharm. 2018;535(1-2):379-392. doi:10.1016/j.ijpharm.2017.10.051
  4. Liu Y, Wang T, Ding W, et al. Dissolution and oral bioavailability enhancement of praziquantel by solid dispersions. Drug Delivery Transl Res. 2018;8(3):580-590. doi:10.1007/s13346-018-0487-7
  5. Baghel S, Cathcart H, O’Reilly NJ, et al. Polymeric Amorphous Solid Dispersions: a Review of Amorphization, Crystallization, Stabilization, Solid-State Characterization, and Aqueous Solubilization of Biopharmaceutical Classification System Class II Drugs. J Pharmaceut Sci. 2016;105(9):2527-2544. doi:10.1016/j.xphs.2015.10.008
  6. Hua S. Advances in Oral Drug Delivery for Regional Targeting in the Gastrointestinal Tract – Influence of Physiological, Pathophysiological and Pharmaceutical Factors. Front Pharmacol. 2020;11(524). doi:10.3389/fphar.2020.00524
  7. Shreya AB, Raut SY, Managuli RS, et al. Active Targeting of Drugs and Bioactive Molecules via Oral Administration by Ligand-Conjugated Lipidic Nanocarriers: recent Advances. AAPS Pharm Sci Tech. 2018;20(1):15. doi:10.1208/s12249-018-1262-2
  8. Siddiqui K, Waris A, Akber H, et al. Physicochemical Modifications and Nano Particulate Strategies for Improved Bioavailability of Poorly Water Soluble Drugs. Pharm nanotechnol. 2017;5(4):276-284. doi:10.2174/2211738506666171226120748
  9. Rubin KM, Vona K, Madden K, et al. Side effects in melanoma patients receiving adjuvant interferon alfa-2b therapy: a nurse’s perspective. Supportive Care Cancer. 2012;20(8):1601-1611. doi:10.1007/s00520-012-1473-0
  10. Da Silva FL, Marques MB, Kato KC, et al. Nanonization techniques to overcome poor water-solubility with drugs. Expert Opin Drug Discov. 2020;15(7):853-864. doi:10.1080/17460441.2020.1750591
  11. Prakash S. Nano-based drug delivery system for therapeutics: a comprehensive review. Biomed Phys Eng Express. 2023;9(5):10.1088/20571976/acedb2. doi:10.1088/2057-1976/acedb2
  12. Harder BG, et al. Developments in Blood-Brain Barrier Penetrance and Drug Repurposing for Improved Treatment of Glioblastoma. Front Oncol. 2018;8(462). doi:10.3389/fonc.2018.00462
  13. Zhai X, Lademann J, Keck CM, et al. Nanocrystals of medium soluble actives–novel concept for improved dermal delivery and production strategy. Int J Pharm. 2014;470(1-2):141-150. doi:10.1016/j.jjpharm.2014.04.060
  14. Kataoka M, Yonehara A, Minami K, et al. Control of Dissolution and Supersaturation/Precipitation of Poorly Water-Soluble Drugs from Cocrystals Based on Solubility Products: a Case Study with a Ketoconazole Cocrystal. Mol Pharmaceut. 2023;20(8):4100-4107. doi:10.1021/ acs.molpharmaceut.3c00237
  15. Haering B, Seyferth S, Schiffter HA, et al. The tangential flow absorption model (TFAM) – A novel dissolution method for evaluating the performance of amorphous solid dispersions of poorly water-soluble actives. Eur J Pharm Biopharm 2020;154:74-88. doi:10.1016/j. ejpb.2020.06.013
  16. Yang M, Chen T, Wang L, et al. High dispersed phyto-phospholipid complex/TPGS 1000 with mesoporous silica to enhance oral bioavailability of tanshinol. Colloids Surf B. 2018;170:187-193. doi:10.1016/j.colsurfb.2018.06.013
  17. Kawabata Y, Wada K, Nakatani M, et al. Formulation design for poorly water-soluble drugs based on biopharmaceutics classification system: basic approaches and practical applications. Int J Pharm. 2011;420(1):1-10. doi:10.1016/j.ijpharm.2011.08.032
  18. Takagi T, Ramachandran C, Bermejo M, et al. A provisional biopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the United States, Great Britain, Spain, and Japan. Mol Pharmaceut. 2006;3(6):631-643. doi:10.1021/mp0600182
  19. Amidon GL, Lennernäs H, Shah VP, et al. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm Res. 1995;12(3):413-420. doi:10.1023/a:1016212804288
  20. Bhatt S, ROY D, KUMAR M, et al. Development and Validation of In Vitro Discriminatory Dissolution Testing Method for Fast Dispersible Tablets of BCS Class II Drug. Turkish j Pharm Sci. 2020;17(1):74-80. doi:10.4274/tjps.galenos.2018.90582
  21. Fraser EJ, Leach RH, Poston JW, et al. Dissolution and bioavailability of digoxin tablets. J Pharm Pharmacol. 1973;25(12):968-973. doi:10.1111/j.2042-7158.1973.tb09988.x
  22. Johnson BF, O’Grady J, Bye C, et al. The influence of digoxin particle size on absorption of digoxin and the effect of propantheline and metoclopramide. Br J Clin Pharmacol 1978;5(5):465-467. doi:10.1111/j.1365-2125.1978.tb01657.x
  23. Chi-Yuan W, Benet LZ. Predicting drug disposition via application of BCS: transport/absorption/ elimination interplay and development of a biopharmaceutics drug disposition classification system. Pharm Res. 2005;22(1):11-23. doi:10.1007/s11095-004-9004-4
  24. Löbenberg R, Amidon GL. Modern bioavailability, bioequivalence and biopharmaceutics classification system. New scientific approaches to international regulatory standards. Eur J Pharm Biopharm 2000;50(1):3-12. doi:10.1016/s0939-6411(00)00091-6
  25. Hattori Y, Haruna Y, Otsuka M, et al. Dissolution process analysis using model-free Noyes-Whitney integral equation. Colloids Surf B. 2013;102:227-231. doi:10.1016/j.colsurfb.2012.08.017
  26. Kesisoglou F, Mitra A. Crystalline nanosuspensions as potential toxicology and clinical oral formulations for BCS II/IV compounds. AAPS J. 2012;14(4):677-687. doi:10.1208/s12248-012-9383-0
  27. Yang SG. Biowaiver extension potential and IVIVC for BCS ClassII drugs by formulation design:Case study for cyclosporine self-microemulsifying formulation. Arch Pharm Res. 2010;33(11):1835-1842. doi:10.1007/s12272-010-1116-2
  28. Adachi M, Hinatsu Y, Kusamori K, et al. Improved dissolution and absorption of ketoconazole in the presence of organic acids as pH -modifiers. Eur Pharm Sci. 2015;76:225-230. doi:10.1016/j.ejps.2015.05.015
  29. Chi L, Wu D, Li Z, et al. Modified Release and Improved Stability of Unstable BCSII Drug by Using Cyclodextrin Complex as Carrier To Remotely Load Drug into Niosomes. Mol Pharm. 2016;13(1):113-124. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.5b00566
  30. Verma H, Garg R. Development of a bio-relevant pH gradient dissolution method for a high-dose, weakly acidic drug, its optimization and IVIVC in Wistar rats: a case study of magnesium orotate dihydrate. Magnesium Res. 2022;35(3):88-95. doi:10.1684/mrh.2022.0505
  31. Efentakis M, Dressman JB. Gastric juice as a dissolution medium: surface tension and pH. Eur j Drug Metab Pharm. 1998;23(2):97-102. doi:10.1007/BF03189322
  32. Mithani SD, Bakatselou V, TenHoor CN, et al. Estimation of the increase in solubility of drugs as a function of bile salt concentration. Pharm Res. 1996;13(1):163-167. doi:10.1023/a:1016062224568
  33. Bakatselou V, Oppenheim RC, Dressman JB, et al. Solubilization and wetting effects of bile salts on the dissolution of steroids. Pharm Res. 1991;8(12):1461-1469. doi:10.1023/a:1015877929381
  34. Charman WN, Porter CJH, Mithani S, et al. Physiochemical and physiological mechanisms for the effects of food on drug absorption: the role of lipids and pH. J Pharmaceut Sci. 1997;86(3):269-282. doi:10.1021/js960085v
  35. La Sorella G, Sperni L, Canton P, et al. Selective Hydrogenations and Dechlorinations in Water Mediated by Anionic Surfactant-Stabilized Pd Nanoparticles. J Org Chem. 2018;83(14):7438-7446. doi:10.1021/acs.joc.8b00314
  36. Singh KK, Vingkar SK. Formulation, antimalarial activity and biodistribution of oral lipid nanoemulsion of primaquine.Int. J Pharm. 2008;347 (1-2):567.
  37. Kalepu S, Nekkanti V. Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects. Acta Pharma Sin. 2015;5 (5):442-453. doi:10.1016/j.apsb.2015.07.003
  38. Hirose R, Sugano K. Effect of Food Viscosity on Drug Dissolution. Pharm Res. 2024;41(1):105-112. doi:10.1007/s11095-023-03620-y
  39. Amidon GL, Leesman GD, Elliott RL, et al. Improving intestinal absorption of water-insoluble compounds: a membrane metabolism strategy. J Pharmaceut Sci. 1980;69(12):1363-1368. doi:10.1002/jps. 2600691203
  40. Mistry A, Stolnik S, Illum L, et al. Nanoparticles for direct nose-to-brain delivery of drugs. Int J Pharm. 2009;379(1):146-157. doi:10.1016/j. ijpharm.2009.06.019
  41. Yuan S, Zhang Q. Application of One-Dimensional Nanomaterials in Catalysis at the Single-Molecule and Single-Particle Scale. Front Chem. 2021;9(812287). doi:10.3389/fchem.2021.812287
  42. Hegewald AB , Breitwieser K, Ottinger SM, et al. Extracellular miR-574-5p Induces Osteoclast Differentiation via TLR 7/8 in Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2020;11:585282. doi:10.3389/fimmu.2020.585282
  43. Han L, Jiang C. Evolution of blood-brain barrier in brain diseases and related systemic nanoscale brain-targeting drug delivery strategies. Acta Pharma Sin. 2021;11(8):2306-2325. doi:10.1016/j.apsb.2020.11.023
  44. Parodi A, Quattrocchi N, van de Ven AL, et al. Synthetic nanoparticles functionalized with biomimetic leukocyte membranes possess cell-like functions. Nat Nanotechnol. 2013;8(1):61-68. doi:10.1038/nnano.2012.212
  45. Ugwoke MI, AGU R, VERBEKE N, et al. Nasal mucoadhesive drug delivery: background, applications, trends and future perspectives. Adv Drug Delivery Rev 2005;57(11):1640-1665. doi:10.1016/j.addr.2005.07.009
  46. Kanazawa T, Taki H, Tanaka K, et al. Cell-penetrating peptide-modified block copolymer micelles promote direct brain delivery via intranasal administration. Pharm Res. 2011;28(9):2130-2139. doi:10.1007/s11095-011-0440-7
  47. Rafiei P, Haddadi A. Pharmacokinetic Consequences of PLGA Nanoparticles in Docetaxel Drug Delivery. Pharm nanotechnol. 2017;5(1):3-23. doi:10.2174/2211738505666161230110108
  48. Sridhar V, Gaud R, Bajaj A, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intranasally administered selegiline nanoparticles with improved brain delivery in Parkinson’s disease. Nanomedicine. 2018;14(8):2609-2618. doi:10.1016/j.nano.2018.08.004
  49. Guo Q, Chang Z, Khan NU, et al. Nanosizing Noncrystalline and Porous Silica Material-Naturally Occurring Opal Shale for Systemic Tumor Targeting Drug Delivery. ACS Appl Mater Interfaces. 2018;10(31):25994-26004. doi:10.1021/acsami.8b06275
  50. Aslam M, Javed MN, Deeb HH, et al. Lipid Nanocarriers for Neurotherapeutics: introduction, Challenges, Blood-brain Barrier, and Promises of Delivery Approaches. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2022;21(10):952-965. doi:10.2174/1871527320666210706104240
  51. Large DE, Abdelmessih RG, Fink EA, et al. Liposome composition in drug delivery design, synthesis, characterization, and clinical application. Adv Drug Delivery Rev 2021;176:113851. doi:10.1016/j.addr.2021.113851
  52. Harde H, Das M, Jain S, et al. Solid lipid nanoparticles: an oral bioavailability enhancer vehicle. Expert Opin Drug Delivery. 2011;8 (11):1407-1424. doi:10.1517/17425247.2011.604311
  53. Damgé C, Michel C, Aprahamian M, et al. New approach for oral administration of insulin with polyalkylcyanoacrylate nanocapsules as drug carrier. Diabetes. 1988;37(2):246-251. doi:10.2337/diab.37.2.246
  54. Ponchel G, Montisci M-J, Dembri A, Durrer C, Duchêne D. Assia Dembri, Carlo Durrer, Dominique Duchêne,Mucoadhesion of colloidal particulate systems in the gastro-intestinal tract,European. J Pharm Biopharmaceutics. 1997;44(1):25-31. doi:10.1016/S0939-6411(97)00098-2
  55. Suk JS, Xu Q, Kim N, et al. PEGylation as a strategy for improving nanoparticle-based drug and gene delivery. Adv Drug Delivery Rev 2016;99:28-51. doi:10.1016/j.addr.2015.09.012
  56. Souto EB, Baldim I, Oliveira WP, et al. SLN and NLC for topical, dermal, and transdermal drug delivery. Expert Opin Drug Delivery. 2020;17 (3):357-377. doi:10.1080/17425247.2020.1727883
  57. Müller RH, Radtke M, Wissing SA, et al. Solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured lipid carriers (NLC) in cosmetic and dermatological preparations. Adv Drug Delivery Rev 2002;54(1):S131-55. doi:10.1016/s0169-409x(02)00118-7
  58. Xiu-Yan L, Guan Q-X, Shang Y-Z, et al. Metal-organic framework IRMOFs coated with a temperature-sensitive gel delivering norcantharidin to treat liver. World j Gastroenterol. 2021;27(26):4208-4220. doi:10.3748/wjg.v27.i26.4208
  59. Pan M-S, Cao J, Fan Y-Z, et al. Insight into norcantharidin, a small-molecule synthetic compound with potential multi-target anticancer activities. ChinMed. 2020;15:55. doi:10.1186/s13020-020-00338-6
  60. Yan Z, Yang K, Tang X, et al. Norcantharidin Nanostructured Lipid Carrier (NCTD-NLC) Suppresses the Viability of Human Hepatocellular Carcinoma HepG2 Cells and Accelerates the Apoptosis. J Immunol Res. 2022;2022:3851604. doi:10.1155/2022/3851604
  61. Akhter MH, Ahmad A, Ali J, et al. Formulation and Development of CoQ10-Loaded s-SNEDDS for Enhancement of Oral Bioavailability. Pharm Innov. 2014;9:121-131. doi:10.1007/s12247-014-9179-0
  62. Soni K, Mujtaba A, Akhter MH, et al. Optimisation of ethosomal nanogel for topical nano-CUR and sulphoraphane delivery in effective skin cancer therapy. J Microencapsulation. 2020;37(2):91-108. doi:10.1080/02652048.2019.1701114
  63. Katari O, Jain S. Solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carrier-based nanotherapeutics for the treatment of psoriasis. Expert Opin Drug Delivery. 2021;18(12):1857-1872. doi:10.1080/17425247.2021.2011857
  64. Carmen Gómez-Guillén M, Montero MP. Pilar Montero,Enhancement of oral bioavailability of natural compounds and probiotics by mucoadhesive tailored biopolymer-based nanoparticles: a review. Food Hydrocoll. 2021;118:106772. doi:10.1016/j.foodhyd.2021. 106772
  65. Denora N, Trapani A, Laquintana V, et al. Recent advances in medicinal chemistry and pharmaceutical technology–strategies for drug delivery to the brain. Curr Top Med Chem 2009;9(2):182-196. doi:10.2174/156802609787521571
  66. Mikhail AS, Allen C. Block copolymer micelles for delivery of cancer therapy: transport at the whole body, tissue and cellular levels. Control Release. 2009;138(3):214-223. doi:10.1016/j.jconrel.2009.04.010
  67. Lee Y. Preparation and characterization of folic acid linked poly(L-glutamate) nanoparticles for cancer targeting. Macromol Res. 2006;14:387-393. doi:10.1007/BF03219099
  68. Wang H, Zhao Y, Wu Y, et al. Enhanced anti-tumor efficacy by co-delivery of doxorubicin and paclitaxel with amphiphilic methoxy PEG-PLGA copolymer nanoparticles. Biomaterials. 2011;32(32):8281-8290. doi:10.1016/j.biomaterials.2011.07.032
  69. Chen Q, Han X, Liu L, et al. Multifunctional Polymer Vesicles for Synergistic Antibiotic-Antioxidant Treatment of Bacterial Keratitis. Biomacromolecules. 2023;24(11):5230-5244. doi:10.1021/acs.biomac.3c00754
  70. Md S, Alhakamy NA, Neamatallah T, et al. Development, Characterization, and Evaluation of -Mangostin-Loaded Polymeric Nanoparticle Gel for Topical Therapy in Skin Cancer. Gels. 2021;7(4):230. doi:10.3390/gels7040230
  71. Shumin L, Xu Z, Alrobaian M, et al. EGF-functionalized lipid-polymer hybrid nanoparticles of 5-fluorouracil and sulforaphane with enhanced bioavailability and anticancer activity against colon carcinoma. Biotechnol Appl Biochem 2022;69(5):2205-2221. doi:10.1002/bab.2279
  72. Karim S, Akhter MH, Burzangi AS, et al. Phytosterol-Loaded Surface-Tailored Bioactive-Polymer Nanoparticles for Cancer Treatment: optimization, In Vitro Cell Viability, Antioxidant Activity, and Stability Studies. Gels. 2022;8:219. doi:10.3390/gels8040219
  73. Mir MA, Akhter MH, Afzal O, et al. Design-of-Experiment-Assisted Fabrication of Biodegradable Polymeric Nanoparticles: in Vitro Characterization, Biological Activity, and In Vivo Assessment. ACS Omega. 2023;8(42):38806-38821. doi:10.1021/acsomega.3c01153
  74. Vozza G, Khalid M, Byrne HJ, Ryan SM, Jesus M. Frias,Nutraceutical formulation, characterisation, and in-vitro evaluation of methylselenocysteine and selenocystine using food derived chitosan:zein nanoparticles. Food Res Int. 2019;120:295-304. doi:10.1016/j.foodres.2019.02.028
  75. Pauluk D, Krause Padilha A, Maissar Khalil N, Mainardes RM. Rubiana Mara Mainardes, Chitosan-coated zein nanoparticles for oral delivery of resveratrol: formation, characterization, stability, mucoadhesive properties and antioxidant activity. Food Hydrocoll. 2019;94:411-417. doi:10.1016/j.foodhyd.2019.03.042
  76. Xia L, Cong Z, Liu Z, et al. Improvement of the solubility, photostability, antioxidant activity and UVB photoprotection of trans-resveratrol by essential oil based microemulsions for topical application. J Drug Delivery Sci Technol. 2018;48:346-354. doi:10.1016/j.jddst.2018.10.017
  77. Chatterjee B, Gorain B, Mohananaidu K, et al. Targeted drug delivery to the brain via intranasal nanoemulsion: available proof of concept and existing. Int j Pharma. 2019;565:258-268. doi:10.1016/j.ijpharm.2019.05.032
  78. Pandey P, Gulati N, Makhija M, et al. Nanoemulsion: a Novel Drug Delivery Approach for Enhancement of Bioavailability. Recent Patents Nanotechnol. 2020;14(4):276-293. doi:10.2174/1872210514666200604145755
  79. Jiang Y, Zhang Y, Liang R, et al. Beta-carotene chemical stability in Nanoemulsions was improved by stabilized with beta-lactoglobulincatechin conjugates through free radical method. J Agr Food Chem. 2015;63(1):297-303. doi:10.1021/jf5056024
  80. Ding L, Tang S, Yu A, et al. Nanoemulsion-Assisted siRNA Delivery to Modulate the Nervous Tumor Microenvironment in the Treatment of Pancreatic Cancer. ACS Appl Mater Interfaces. 2022;14(8):10015-10029. doi:10.1021/acsami.1c21997
  81. Niu Z, Acevedo-Fani A, McDowell A, et al. Nanoemulsion structure and food matrix determine the gastrointestinal fate and in vivo bioavailability of coenzyme Q10. J Control Release. 2020;327:444-455. doi:10.1016/j.jconrel.2020.08.025
  82. Bouchemal K, Briançon S, Perrier E, et al. Nano-emulsion formulation using spontaneous emulsification: solvent, oil and surfactant. Int j Pharm. 2004;280(1-2):241-251. doi:10.1016/j.ijpharm.2004.05.016
  83. Weiss M, Steiner DF, Philipson LH, et al. Insulin Biosynthesis, Secretion, Structure, and Structure-Activity Relationships. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, editors. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2014.
  84. Leber N, Nuhn L, Zentel R, et al. Cationic Nanohydrogel Particles for Therapeutic Oligonucleotide Delivery. Macromol biosci. 2017;17 (10):10.1002/mabi.201700092. doi:10.1002/mabi. 201700092
  85. Deng S, Gigliobianco M, Mijit E, et al. Dually Cross-Linked Core-Shell Structure Nanohydrogel with Redox-Responsive Degradability for Intracellular Delivery. Pharmaceutics. 2021;13(12):2048. doi:10.3390/pharmaceutics13122048
  86. Granata G, Petralia S, Forte G, et al. Injectable supramolecular nanohydrogel from a micellar self-assembling calix[4] arene derivative and curcumin for a sustained drug release. Mater Sci Eng. 2020;111:110842. doi:10.1016/j.msec.2020.110842
  87. Raemdonck K, Demeester J, De Smedt S. Advanced nanogel engineering for drug delivery. Soft Matter. 2009;5(4):707-715. doi:10.1039/ B811923F
  88. El-Refaie WM, Elnaggar YSR, El-Massik MA, et al. Novel Self-assembled, Gel-core Hyaluosomes for Non-invasive Management of Osteoarthritis: in-vitro Optimization, Ex-vivo and In-vivo Permeation. Pharm Res. 2015;32(9):2901-2911. doi:10.1007/s11095-015-1672-8
  89. Udeni Gunathilake TMS, Ching YC, Chuah CH. Enhancement of Curcumin Bioavailability Using Nanocellulose Reinforced Chitosan Hydrogel. Polymers. 2017;9(2):64. doi:10.3390/polym9020064
  90. Ahmad I, Farheen M, Kukreti A, et al. Natural Oils Enhance the Topical Delivery of Ketoconazole by Nanoemulgel for Fungal Infections. ACS omega. 2023;8(31):28233-28248. doi:10.1021/acsomega.3c01571
  91. Yanchen H, Zhi Z, Zhao Q, et al. 3D cubic mesoporous silica microsphere as a carrier for poorly soluble drug carvedilol. Microporous Mesoporous Mater. 2012;147(1):94-101. doi:10.1016/j.micromeso.2011.06.001
  92. Zhang Y, Wang J, Bai X, et al. Mesoporous silica nanoparticles for increasing the oral bioavailability and permeation of poorly water soluble drugs. Mol Pharmaceut. 2012;9(3):505-513. doi:10.1021/mp200287c
  93. Pawlaczyk M, Schroeder G. Dual-Polymeric Resin Based on Poly (methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride) and PAMAM Dendrimer as a Versatile Supramolecular Adsorbent. ACS Appl Polymer Mater. 2021;3(2):956-967. doi:10.1021/acsapm.0c01254
  94. Liu X, Peng Y, Qu X, et al. Multi-walled carbon nanotube-chitosan/poly(amidoamine)/DNA nanocomposite modified gold electrode for determination of dopamine and uric acid under coexistence of ascorbic acid. J Electroanal Chem. 2011;654(1-2):72-78. doi:10.1016/j. jelechem.2011.01.024
  95. Zhuo RX, Du B, Lu ZR. In vitro release of 5-fluorouracil with cyclic core dendritic polymer. J Control Release. 1999;57(3):249-257. doi:10.1016/s0168-3659(98)00120-5
  96. Luo K, Li C, Li L, et al. Arginine functionalized peptide dendrimers as potential gene delivery vehicles. Biomaterials. 2012;33(19):4917-4927. doi:10.1016/j.biomaterials.2012.03.030
  97. Conghua Y, Qinghe X, Yang D, Wang M. Miao Wang,A novel pH -responsive charge reversal nanospheres based on acetylated histidine-modified lignin for drug delivery. Ind Crops Prod. 2022;186:115193. doi:10.1016/j.indcrop.2022.115193
  98. Guo F, Jiao Y, Du Y, et al. Enzyme-responsive nano-drug delivery system for combined antitumor therapy. Int J Biol Macromol. 2022;220:1133-1145. doi:10.1016/j.jjbiomac.2022.08.123
  99. Hui Y, Jin F, Liu D, et al. ROS-responsive nano-drug delivery system combining mitochondria-targeting ceria nanoparticles with atorvastatin for acute kidney injury. Theranostics. 2020;10(5):2342-2357. doi:10.7150/thno. 40395
  100. Wang G, Maciel D, Wu Y, et al. Amphiphilic polymer-mediated formation of laponite-based nanohybrids with robust stability and pH sensitivity for anticancer drug delivery. ACS Appl Mater Interfaces. 2014;6(19):16687-16695. doi:10.1021/am5032874
  101. Ghadiri M, Young PM, Traini D. Strategies to Enhance Drug Absorption via Nasal and Pulmonary Routes. Pharmaceutics. 2019;11(3):113. doi:10.3390/pharmaceutics11030113
  102. Pawar B, Vasdev N, Gupta T, et al. Current Update on Transcellular Brain Drug Delivery. Pharmaceutics. 2022;14(12):2719. doi:10.3390/ pharmaceutics14122719
  103. Sosnik A, Das Neves J. Bruno Sarmento.Mucoadhesive polymers in the design of nano-drug delivery systems for administration by non-parenteral routes: a review. Prog Polym Sci. 2014;39(12):2030-2075.
  104. Costa CP, Moreira JN, Sousa Lobo JM, et al. Intranasal delivery of nanostructured lipid carriers, solid lipid nanoparticles and nanoemulsions: a current overview of in vivo studies. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2021;11(4):925-940. doi:10.1016/j.apsb.2021.02.012
  105. Bhaskar S, Tian F, Stoeger T, et al. Multifunctional Nanocarriers for diagnostics, drug delivery and targeted treatment across blood-brain barrier: perspectives on tracking and neuroimaging. Particle Fibre Toxicol. 2010;7:3. doi:10.1186/1743-8977-7-3
  106. Sun W, Xie C, Wang H, et al. Specific role of polysorbate 80 coating on the targeting of nanoparticles to the brain. Biomaterials. 2004; 25 (15):3065-3071. doi:10.1016/j.biomaterials.2003.09.087
  107. Wei L, Tan Y-Z, Hu K-L, et al. Cationic albumin conjugated pegylated nanoparticle with its transcytosis ability and little toxicity against blood-brain barrier. Int J Pharm. 2005;295(1-2):247-260. doi:10.1016/j.ijpharm.2005.01.043
  108. Chai Z , Hu X, Wei X, et al. A facile approach to functionalizing cell membrane-coated nanoparticles with neurotoxin-derived peptide for brain-targeted drug delivery. Control Release. 2017;264:102-111. doi:10.1016/j.jconrel.2017.08.027
  109. Fang RH, Hu C-MJ, Chen KNH, et al. Lipid-insertion enables targeting functionalization of erythrocyte membrane-cloaked nanoparticles. Nanoscale. 2013;5(19):8884-8888. doi:10.1039/c3nr03064d
  110. Yan L, He H, Jia X, et al. A dual-targeting nanocarrier based on poly(amidoamine) dendrimers conjugated with transferrin and tamoxifen for treating brain gliomas. Biomaterials. 2012;33(15):3899-3908. doi:10.1016/j.biomaterials.2012.02.004
  111. Habban Akhter M, Beg S, Tarique M, Malik A, Afaq S, Choudhry H. Salman Hosawi,Receptor-based targeting of engineered nanocarrier against solid tumors: recent progress and challenges ahead. Biochimica et Biophysica Acta. 2021;1865(2):129777. doi:10.1016/j. bbagen.2020.129777
  112. Spanjers JM, Städler B. Cell Membrane Coated Particles. Adv Biosyst 2020;4(11):e2000174. doi:10.1002/adbi.202000174
  113. Ricordel C, Labalette-Tiercin M, Lespagnol A, et al. EFGR-mutant lung adenocarcinoma and Li-Fraumeni syndrome: report of two cases and review of the literature. Lung Cancer. 2015;87(1):80-84. doi:10.1016/j.lungcan.2014.11.005
  114. Farheen M, Akhter MH, Chitme H, et al. Surface-Modified Biobased Polymeric Nanoparticles for Dual Delivery of Doxorubicin and Gefitinib in Glioma Cell Lines. ACS omega. 2023;8(31):28165-28184. doi:10.1021/acsomega.3c01375
  115. Wang Z-H, Liu J-M, Zhao N, et al. Cancer Cell Macrophage Membrane-Camouflaged Persistent-Luminescent Nanoparticles for Imaging-Guided Photothermal Therapy of Colorectal Cancer. ACS Appl Nano Mater 2020;XXXX. doi:10.1021/acsanm.0c01433
  116. Zhao K, Li D, Cheng G, et al. Targeted Delivery Prodigiosin to Choriocarcinoma by Peptide-Guided Dendrigraft Poly-1-lysines Nanoparticles. Int j Mol Sci. 2019;20(21):5458. doi:10.3390/ijms20215458
  117. Wang Y, Cheng J, Zhao D, et al. Designed DNA nanostructure grafted with erlotinib for non-small-cell lung cancer therapy. Nanoscale. 2020;12 (47):23953-23958. doi:10.1039/d0nr06945k
  118. Gong Y, Mohd S, Wu S, et al. pH-responsive cellulose-based microspheres designed as an effective oral delivery system for insulin. Mega. 2021;6:2734-2741.
  119. Cikrikci S, Mert H, Oztop MH. Development of pH sensitive alginate/gum tragacanth based hydrogels for oral insulin delivery. J Agric Food Chem. 2018;66:11784-11796. doi:10.1021/acs.jafc.8b02525
  120. Qi X, Yuan Y, Zhang J, et al. Oral administration of salecan based hydrogels for controlled insulin delivery. J Agric Food Chem. 2018;66:10479-10489. doi:10.1021/acs.jafc.8b02879
  121. Zhang L, Qin H, Li J, et al. Preparation and characterization of layer-by-layer hypoglycemic nanoparticles with pH -sensitivity for oral insulin delivery. J Mater Chem. 2018;6:7451-7461.
  122. Shabana AM, Kambhampati SP, Hsia R-C, et al. Thermosensitive and Biodegradable Hydrogel Encapsulating Targeted Nanoparticles for the Sustained Co-Delivery of Gemcitabine and Paclitaxel to Pancreatic Cancer Cells. Int J Pharm. 2020;593(6):120139. doi:10.1016/j. ijpharm.2020.120139
  123. Deodhar S, Dash AK, North EJ, et al. Development and In Vitro Evaluation of Long Circulating Liposomes for Targeted Delivery of Gemcitabine and Irinotecan in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. AAPS Pharm Sci Tech. 2020;21(6). doi:10.1208/s12249-020-01745-6
  124. Patra JK, Das G, Fraceto LF, et al. Nano based drug delivery systems: recent developments and future prospects. J Nanobiotechnol. 2018; 16 (1):71. doi:10.1186/s12951-018-0392-8
  125. Ruan S, Li J, Ruan H, et al. Microneedle-mediated nose-to-brain drug delivery for improved Alzheimer’s disease treatment. Controlled Release. 2024;366:712-731. doi:10.1016/j.jconrel.2024.01.013
  126. Jahangirian H, Ghasemian Lemraski E, Webster TJ, et al. A review of drug delivery systems based on nanotechnology and green chemistry: green nanomedicine. Int j Nanomed. 2017;12:2957-2978. doi:10.2147/IJN.S127683
  127. Hansen K, Kim G, Desai K-GH, et al. Feasibility Investigation of Cellulose Polymers for Mucoadhesive Nasal Drug Delivery Applications. Mol Pharmaceut. 2015;12(8):2732-2741. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.5b00264
  128. Mignani S, El Kazzouli S, Bousmina M, et al. Expand classical drug administration ways by emerging routes using dendrimer drug delivery systems: a concise overview. Adv Drug Delivery Rev 2013;65(10):1316-1330. doi:10.1016/j.addr.2013.01.001
  129. Miyata K, Christie RJ, Kataoka K. Polymeric micelles for nano-scale drug delivery. React Funct Polym. 2011;3(71). doi:10.1016/j. reactfunctpolym.2010.10.009
  130. Wei X, Ling P, Zhang T, et al. Polymeric micelles, a promising drug delivery system to enhance bioavailability of poorly water-soluble drugs. J Drug Delivery. 2013;2013:340315. doi:10.1155/2013/340315
  131. Lam P-L, Wong W-Y, Bian Z, Chui C-H, Gambari R. Gambari R.Recent advances in green nanoparticulate systems for drug delivery: efficient delivery and safety concern. Nanomedicine. 2017;12:357-385. doi:10.2217/nnm-2016-0305
  132. Powell JJ, Faria N, Thomas-McKay E, et al. Origin and fate of dietary nanoparticles and microparticles in the gastrointestinal tract. J Autoimmun. 2010;34(3):J226-33. doi:10.1016/j.jaut.2009.11.006
  133. Turner JR. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. Nat Rev Immunol. 2009;9(11):799-809. doi:10.1038/nri2653
  134. Sahay G, Alakhova DY, Kabanov AV, et al. Endocytosis of nanomedicines. J Controlled Release. 2010;145(3):182-195. doi:10.1016/j. jconrel.2010.01.036
  135. Liang Q, Bie N, Yong T, et al. The softness of tumour-cell-derived microparticles regulates their drug-delivery efficiency. Nat Biomed Eng. 2019;3(9):729-740. doi:10.1038/s41551-019-0405-4
  136. Della Camera G, Madej M, Ferretti AM, et al. Personalised Profiling of Innate Immune Memory Induced by Nano-Imaging Particles in Human Monocytes. Front Immunol. 2021;12:692165. doi:10.3389/fimmu.2021.692165
  137. Wang J, Chen H-J, Hang T, et al. Physical activation of innate immunity by spiky particles. Nature Nanotechnol. 2018;13(11):1078-1086. doi:10.1038/s41565-018-0274-0
  138. Ejigah V, Owoseni O, Bataille-Backer P, et al. Approaches to Improve Macromolecule and Nanoparticle Accumulation in the Tumor Microenvironment by the Enhanced Permeability and Retention Effect. Polymers. 2022;14(13):2601. doi:10.3390/polym14132601
  139. Xiao M, Hu M, Dong M, et al. Folic Acid Decorated Zeolitic Imidazolate Framework (ZIF-8) Loaded with Baicalin as a Nano-Drug Delivery System for Breast Cancer Therapy. Int j Nanomed. 2021;16:8337-8352. doi:10.2147/IJN.S340764
  140. Kabanov AV, Lemieux P, Vinogradov S, et al. Pluronic block copolymers: novel functional molecules for gene therapy. Adv Drug Delivery Rev 2002;54(2):223-233. doi:10.1016/s0169-409x(02)00018-2
  141. Jin P, Sha R, Zhang Y, et al. Blood Circulation-Prolonging Peptides for Engineered Nanoparticles Identified via Phage Display. Nano Lett. 2019;19(3):1467-1478. doi:10.1021/acs.nanolett.8b04007
  142. Aggarwal P, Hall JB, McLeland CB, et al. Nanoparticle interaction with plasma proteins as it relates to particle biodistribution, biocompatibility and therapeutic efficacy. Adv Drug Delivery Rev 2009;61(6):428-437. doi:10.1016/j.addr.2009.03.009
  143. Hadidi N, Kobarfard F, Nafissi-Varcheh N, et al. PEGylated single-walled carbon nanotubes as nanocarriers for cyclosporin A delivery. AAPS Pharm Sci Tech. 2013;14(2):593-600. doi:10.1208/s12249-013-9944-2
  144. Alimohammadi E, Nikzad A, Khedri M, et al. Molecular Tuning of the Nano-Bio Interface: alpha-Synuclein’s Surface Targeting with Doped Carbon Nanostructures. ACS Appl Bio Mater 2021;4(8):6073-6083. doi:10.1021/acsabm.1c00421
  145. Wohlfart S, Gelperina S, Kreuter J, et al. Transport of drugs across the blood-brain barrier by nanoparticles. J Controlled Release. 2012;161 (2):264-273. doi:10.1016/j.jconrel.2011.08.017
  146. Shen J, Zhao Z, Shang W, et al. Ginsenoside Rg1 nanoparticle penetrating the blood-brain barrier to improve the cerebral function of diabetic rats complicated with cerebral infarction. Int j Nanomed. 2017;12:6477-6486. doi:10.2147/IJN.S139602
  147. Wiley DT, Webster P, Gale A, et al. Transcytosis and brain uptake of transferrin-containing nanoparticles by tuning avidity to transferrin receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(21):8662-8667. doi:10.1073/pnas.1307152110
  148. Liu Y, Zhang T, Li G, et al. Radiosensitivity enhancement by Co-NMS-mediated mitochondrial impairment in glioblastoma. J Cell Physiol. 2020;235(12):9623-9634. doi:10.1002/jcp. 29774
  149. Slepicka P, Kasalkova NS, Siegel J, et al. Nano-structured and functionalized surfaces for cytocompatibility improvement and bactericidal action. Biotechnol Adv 2015;33(6):1120-1129. doi:10.1016/j.biotechadv.2015.01.001
  150. Luo X, Wu S, Xiao M, et al. Advances and Prospects of Prolamine Corn Protein Zein as Promising Multifunctional Drug Delivery System for Cancer Treatment. Int j Nanomed. 2023;18:2589-2621. doi:10.2147/IJN.S402891
  151. Canal F, Vicent MJ, Pasut G, et al. Relevance of folic acid/polymer ratio in targeted PEG-epirubicin conjugates. J Controlled Release. 2010;146 (3):388-399. doi:10.1016/j.jconrel.2010.05.027
  152. Yang Y, He Y, Deng Z, et al. Intelligent Nanoprobe: acid-Responsive Drug Release and In Situ Evaluation of Its Own Therapeutic Effect. Anal Chem 2020;92(18):12371-12378. doi:10.1021/acs.analchem.0c02099
  153. Desai N. Challenges in development of nanoparticle-based therapeutics. AAPS J. 2012;14(2):282-295. doi:10.1208/s12248-012-9339-4
  154. Higaki M, Ishihara T, Izumo N, et al. Treatment of experimental arthritis with poly(D, L-lactic/glycolic acid) nanoparticles encapsulating betamethasone sodium phosphate. Ann Rheumatic Dis. 2005;64(8):1132-1136. doi:10.1136/ard.2004.030759
  155. McCully M, Sanchez-Navarro M, Teixido M, et al. Peptide Mediated Brain Delivery of Nano- and Submicroparticles: a Synergistic Approach. Curr Pharm Des 2018;24(13):1366-1376. doi:10.2174/1381612824666171201115126
  156. Tinkle S, McNeil SE, Mühlebach S, et al. Nanomedicines: addressing the scientific and regulatory gap. Ann N Y Acad Sci. 2014;1313:35-56. doi:10.1111/nyas. 12403
  157. Zcan I, et al. Effects of sterilization techniques on the PEGylated poly ( -benzyl-L-glutamate) (PBLG) nanoparticles. Acta Pharma Sci. 2009;51 (3):211-218.
  158. Song Y , Li X , Du X, et al. Exposure to nanoparticles is related to pleural effusion, pulmonary fibrosis and granuloma. Europ resp J. 2009;34 (3):559-567. doi:10.1183/09031936.00178308
  159. Nel A, Xia T, Madler L, et al. Toxic potential of materials at the nanolevel. Science. 2006;311(5761):622-627. doi:10.1126/science. 1114397
  160. Wacker MG, Proykova A, Santos GML, et al. Dealing with nanosafety around the globe-Regulation vs. innovation. Int J Pharm. 2016;509(1-2):95-106. doi:10.1016/j.ijpharm.2016.05.015
  161. Mühlebach S. Regulatory challenges of nanomedicines and their follow-on versions: a generic or similar approach? Adv. Drug Delivery Rev. 2018;131:122-131. doi:10.1016/j.addr.2018.06.024
  162. Paradise J. Regulating Nanomedicine at the Food and Drug Administration. AMA Ethics. 2019;21(4):E347-355. doi:10.1001/ amajethics. 2019.347
  163. Resnik DB, Tinkle SS. Ethical issues in clinical trials involving nanomedicine. Contemporary Clinical Trials. 2007;28(4):433-441. doi:10.1016/j.cct.2006.11.001
  164. Bawa R, Johnson S. The ethical dimensions of nanomedicine. Med Clin North Am. 2007;91(5):881-887. doi:10.1016/j.mcna.2007.05.007
  165. Zhang J, Hu K, Di L, et al. Traditional herbal medicine and nanomedicine: converging disciplines to improve therapeutic efficacy and human health. Adv. Drug Delivery Rev. 2021;178:113964. doi:10.1016/j.addr.2021.113964
  166. Majidinia M, Mirza-Aghazadeh-Attari M, Rahimi M, et al. Overcoming multidrug resistance in cancer: recent progress in nanotechnology and new horizons. IUBMB Life. 2020;72(5):855-871. doi:10.1002/iub. 2215
  167. Shen C-Y, Xu P-H, Shen B-D, et al. Nanogel for dermal application of the triterpenoids isolated from Ganoderma lucidum (GLT) for frostbite treatment. Drug Delivery. 2016;23(2):610-618. doi:10.3109/10717544.2014.929756
  168. Ventola CL. Progress in Nanomedicine: approved and Investigational Nanodrugs. PT. 2017;42(12):742-755.
  169. Sainz V, Conniot J, Matos AI, et al. Regulatory aspects on nanomedicines. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015;468(3):504-510. doi:10.1016/j.bbrc.2015.08.023
  170. Agrahari V, Agrahari V. Facilitating the translation of nanomedicines to a clinical product: challenges and opportunities. Drug Discovery Today. 2018;23(5):974-991. doi:10.1016/j.drudis.2018.01.047
  171. Zhang N, Feng N, Xin X, et al. Nano-drug delivery system with enhanced tumour penetration and layered anti-tumour efficacy. Nanomedicine. 2022;45:102592. doi:10.1016/j.nano.2022.102592
  172. Ouyang Q, Meng Y, Zhou W, et al. New advances in brain-targeting nano-drug delivery systems for Alzheimer’s disease. J Drug Targeting. 2022;30(1):61-81. doi:10.1080/1061186X.2021.1927055
  173. Filipczak N, Yalamarty SSK, Li X, et al. Developments in Treatment Methodologies Using Dendrimers for Infectious Diseases. Molecules. 2021;26(11):3304. doi:10.3390/molecules26113304
  174. Cardoso RV, Pereira PR, Freitas CS, et al. Trends in Drug Delivery Systems for Natural Bioactive Molecules to Treat Health Disorders: the Importance of Nano-Liposomes. Pharmaceutics. 2022;14(12):2808. doi:10.3390/pharmaceutics14122808
  175. Manzari MT, Shamay Y, Kiguchi H, et al. Targeted drug delivery strategies for precision medicines. Nature Rev Mater. 2021;6(4):351-370. doi:10.1038/s41578-020-00269-6
  176. Taylor J, Sharp A, Rannard SP, et al. Nanomedicine strategies to improve therapeutic agents for the prevention and treatment of preterm birth and future directions. Nanoscale Adv. 2023;5(7):1870-1889. doi:10.1039/d2na00834c
  177. Savjani KT, Gajjar AK, Savjani JK, et al. Drug solubility: importance and enhancement techniques. ISRN Pharmaceutics. 2012;2012:195727. doi:10.5402/2012/195727
  178. Mistry A, Stolnik S, Illum L, et al. Nose-to-Brain Delivery: investigation of the Transport of Nanoparticles with Different Surface Characteristics and Sizes in Excised Porcine Olfactory Epithelium. Mol Pharmaceut. 2015;12(8):2755-2766. doi:10.1021/acs. molpharmaceut.5b00088
  179. Hegewald AB , et al. Extracellular miR-574-5p Induces Osteoclast Differentiation via TLR 7/8 in Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2020;11 (585282). doi:10.3389/fimmu.2020.585282
  180. Motoyama K, Onodera R, Okamatsu A, et al. Potential use of the complex of doxorubicin with folate-conjugated methyl- -cyclodextrin for tumor-selective cancer chemotherapy. J Drug Targeting. 2014;22(3):211-219. doi:10.3109/1061186X.2013.856012
  181. Date AA, Hanes J, Ensign LM, et al. Nanoparticles for oral delivery: design, evaluation and state-of-The-art. J Controlled Release. 2016;240:504-526. doi:10.1016/j.jconrel.2016.06.016
  182. Xiao S, Tang Y, Lv Z, et al. Nanomedicine – advantages for their use in rheumatoid arthritis theranostics. J Controlled Release. 2019;316:302-316. doi:10.1016/j.jconrel.2019.11.008
  183. Wang S, Lv J, Meng S, et al. Recent Advances in Nanotheranostics for Treat-to-Target of Rheumatoid Arthritis. Adv. Healthcare Mater. 2020;9 (6):e1901541. doi:10.1002/adhm. 201901541

انشر عملك في هذه المجلة

تصميم الأدوية وتطويرها والعلاج هو مجلة دولية محكمة ومفتوحة الوصول تغطي طيف تصميم الأدوية وتطويرها وصولاً إلى التطبيقات السريرية. تعتبر النتائج السريرية وسلامة المرضى والبرامج الخاصة بتطوير واستخدام الأدوية بشكل فعال وآمن ومستدام من ميزات المجلة، التي تم قبولها أيضًا للفهرسة في PubMed Central. نظام إدارة المخطوطات بالكامل عبر الإنترنت ويشمل نظام مراجعة الأقران سريع وعادل، وهو سهل الاستخدام.http://www.dovepress.com/testimonials.phpلقراءة اقتباسات حقيقية من مؤلفين منشورين.

Journal: Drug Design Development and Therapy
DOI: https://doi.org/10.2147/dddt.s447496
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38707615
Publication Date: 2024-05-01

Advances in Nanotechnology for Enhancing the Solubility and Bioavailability of Poorly Soluble Drugs

Yifan Liu’, Yushan Liang , Jing Yuhong © , Peng Xin , Jia Li Han © , Yongle Du , Xinru Yu , Runhe Zhu , Mingxun Zhang , Wen Chen © , Yingjie Ma School of Medicine, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan, Shandong, People’s Republic of China; School of Rehabilitation Medicine, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan, Shandong, People’s Republic of China; School of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan, Shandong, People’s Republic of China; School of Health Sciences, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan, Shandong, People’s Republic of China; School of Ophthalmology and Optometry, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan, Shandong, People’s Republic of China; School of Traditional Chinese Medicine, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan, Shandong, People’s Republic of China; First Clinical Medical College, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan, Shandong, People’s Republic of ChinaCorrespondence: Yingjie Ma; Wen Chen, The First Clinical College, Shandong University of Traditional Chinese Medicine; Reproductive and Genetic Center of Integrative Medicine, Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, 42, Wenhua Road (W), Lixia District, Jinan, 250014, People’s Republic of China, Email 545914553@qq.com; wenchen0515@163.com

Abstract

This manuscript offers a comprehensive overview of nanotechnology’s impact on the solubility and bioavailability of poorly soluble drugs, with a focus on BCS Class II and IV drugs. We explore various nanoscale drug delivery systems (NDDSs), including lipid-based, polymer-based, nanoemulsions, nanogels, and inorganic carriers. These systems offer improved drug efficacy, targeting, and reduced side effects. Emphasizing the crucial role of nanoparticle size and surface modifications, the review discusses the advancements in NDDSs for enhanced therapeutic outcomes. Challenges such as production cost and safety are acknowledged, yet the potential of NDDSs in transforming drug delivery methods is highlighted. This contribution underscores the importance of nanotechnology in pharmaceutical engineering, suggesting it as a significant advancement for medical applications and patient care.

Keywords: nanotechnology, solubility and bioavailability, poorly soluble drugs, drug delivery systems, pharmaceutical engineering

Introduction

Currently, one of the primary challenges faced by the pharmaceutical industry is the poor water solubility and insufficient bioavailability of drugs. Current data suggest that approximately of commercially available pharmaceuticals, as well as a significant majority of investigational drugs, struggle with low solubility. This issue can lead to compromised bioavailability and diminished therapeutic effectiveness, often necessitating increased dosages to achieve the desired medicinal impact. The difficulties in dissolving and releasing poorly soluble drugs have restricted the bioavailability of oral solid dosage forms – the most widely used and patient-compliant method of drug delivery – hindering the development and application of many new compound drugs. Due to low bioavailability, patients need to consume higher drug dosages to achieve the desired therapeutic effects. However, increasing the dosage can result in more side effects, potentially harming the physical and mental health of patients and decreasing their medication compliance. The issue of low water solubility not only poses significant challenges to medical development but can also lead to various clinical problems, such as variability in patient responses, difficulty in maintaining a safe therapeutic index, increased costs, and the potential risk of toxicity or inefficacy. Therefore, effectively addressing the poor solubility and low bioavailability of drugs has always been a focal point and a significant challenge in pharmaceutical and medical research. To overcome these issues, the development of nanomedicine delivery systems, as an innovative drug delivery strategy, has emerged, breaking through the traditional bottlenecks associated with the solubility and bioavailability of drugs.
Nanomedicine delivery systems primarily encompass two fundamental aspects: Firstly, based on pathological changes, these systems can precisely transport drugs to the specified lesion sites, thereby maximizing therapeutic effectiveness and
significantly reducing damage to healthy tissues. Secondly, they can control the rate of drug release, ensuring that drug concentration in the blood remains within a safe and effective range, thus mitigating or avoiding toxic and adverse reactions. Composed of nanoparticles smaller than 100 nanometers, these delivery systems feature high permeability and potent retention effects, enhanced drug solubility, multifunctionality, controlled drug release mechanisms, and specific targeting capabilities towards diseased cells. Through nanotechnology-based structural modifications of drugs, these systems not only achieve precise control over drug release and increase drug stability but also prevent premature degradation of the drug molecules before reaching the lesion, thereby enhancing bioavailability and prolonging circulation time of the drug.

Definition and Classification of Poorly Soluble Drugs

Research indicates that the absorption and bioavailability of a drug are influenced not only by the properties of the drug itself but also by factors such as dissolution rate, pH value, route of administration, and first-pass effect. Particularly, poorly soluble drugs with significant pharmacological activities often fail to achieve their full therapeutic potential due to their slow dissolution rates and low solubility, leading to issues such as the need for increased drug dosages in clinical settings. It is estimated that about of the compounds on the market and the majority of candidate drugs are poorly soluble, mainly categorized under Class II and IV of the Biopharmaceutical Classification System (BCS). The BCS guides the setting of dissolution standards for formulations, aiming to reduce the requirements for in vivo bioequivalence (BE). Moreover, the theoretical framework of BCS enables formulation scientists to develop drug formulations based on the physicochemical and biopharmaceutical properties of the drug, rather than solely relying on experience. Precise formulation design is required for Class II and IV drugs in the BCS, especially in the case of oral administration. Figure 1 by figdraw elaborately illustrates the classification of the BCS and the feasible formulation choices based on this system.
The Biopharmaceutics Classification System (BCS) categorizes active pharmaceutical ingredients (APIs) by three principal parameters: the dose number (Do), quantifying the API’s administered dose relative to its solubility; the dissolution number (Dn), indicating the rate of API dissolution in the gastrointestinal tract; and the absorption number (An), assessing the extent and rate of API absorption. Firstly, the absorption number is determined by the ratio of the effective permeability (Peff) to the radius of the intestine (R) multiplied by the residence time (Tsi) (Equation 1). Secondly, the dissolution number (Dn) is the ratio of residence time to dissolution time, which involves the solubility (Cs), diffusion rate (D), density, initial particle radius (r), and intestinal transit time (Tsi) (Equation 2). Finally, the dose number (Do) is the ratio of the dose concentration to the drug solubility (Equation 3). The fraction of the drug absorbed in the solution, F , follows an exponential function and can be calculated using Equation 4.
Note: Cs represents solubility, M is the dose, and denotes the volume of water consumed with the dose, typically set at 250 mL .
Using digoxin and griseofulvin as examples, it is evident that for digoxin, a smaller particle size (indicating a higher )) can substantially improve the likelihood of its complete absorption. In contrast, digoxin with a larger particle size (representing a lower ) is likely to face challenges in dissolution, affecting its absorption profile. Micronization’s effect on griseofulvin’s absorption fraction is relatively modest; thus, adjusting the dose number to reach the saturation point for complete absorption is crucial for this medication. The dose number ( ) fluctuates based on the dose to solubility concentration ratio. With the drug dose being fixed, the required dissolution volume for a single dose of griseofulvin is exceptionally high, thus constraining the
Figure I Biopharmaceutics Classification System (BCS) and Feasible Formulation Choices Based on BCS.
dose to a very low level. In this scenario, it becomes imperative to manipulate the only variable – solubility. Should the enhancement in solubility not be significant, griseofulvin might be classified as a drug with solubility limitations.

Class I BCSII Drugs

Drugs classified under BCS Class II possess molecular characteristics of low solubility and high permeability. Examples of such drugs include morphine, chlorpromazine, and procaine. For BCS Class II drugs, the dissolution rate is a primary limiting factor for bioavailability, where minor changes in the dissolution rate can lead to significant increases/decreases in bioavailability. Over time, the dissolution rate progressively alters the actual concentration of a drug in solution. Moreover, several factors influence the dissolution rate of a drug, as defined by the Noyes-Whitney equation, including effective surface area, diffusion coefficient, diffusion layer thickness, saturation solubility, the amount of drug dissolved, and the volume of dissolution medium.
Current strategies for improving the dissolution rates of BCS Class II drugs include reducing particle size, selfemulsification, modification, and crystal modification. Taking pH modification and self-emulsification as examples, firstly, water solubility represents the lipophilic and hydrophilic properties of a molecule. Enhancing the medium’s lipophilicity or the molecule’s hydrophilicity to improve water solubility is considered a viable strategy. Data collected by varying pH within a range of 1 to 8 is used to establish In Vitro-In Vivo Correlation (IVIVC). The use of organic solvents is seen as a less favorable approach due to the inability to achieve correlation and the fact that controlled release components in controlled release formulations are often determined by the solvent. Also, there is a risk of drug precipitation when pH variations are not suitable
Moreover, the complexity of clinical application of pH modification is significantly increased by the changes in pH over time, location, and surfactant concentration.
As for self-emulsification, its advantage over non-physiological pH alterations or organic solvents lies in its ability to mimic the in-vivo environment of the intestine. Bile salts and phospholipids in the gastrointestinal tract can improve the wetting and solubility of many lipophilic substances. Additionally, interactions between intestinal fluids, lipids, and food can enhance the formation of emulsions. In vitro, various synthetic surfactants can serve as dissolution media, like Tween 20 (TW20), Sodium Lauryl Sulfate (SLS), and Dodecyl Trimethyl Ammonium Bromide (DTAB). However, there are some differences between emulsions and nanoemulsions, as outlined in Table 1. Singh et al significantly enhanced the oral bioavailability of primaquine by preparing it as a nanoemulsion, demonstrating its potential for treating early-stage malaria with minimal toxicity. Yet, these methods still have limitations. For instance, the formation of salts for neutral compounds is not feasible and can lead to aggregation and other negative effects; strategies like reducing particle size are not applicable for extremely fine powders with poor wettability.

BCS Class IV Drugs

Drugs classified under BCS Class IV are characterized by their low solubility and low permeability, with examples including aluminum hydroxide and acetazolamide. The pharmacokinetic patterns of these drugs can be influenced by various gastrointestinal factors such as gastric emptying, the motility phase, bacteria, enzyme activity, and intraluminal viscosity. Intraluminal viscosity becomes particularly crucial when the drug dose fails to dissolve and/or be absorbed during transit. Drug permeability can also change due to physiological factors. Under the dual constraints of solubility and permeability, considering physiological factors like gastric emptying and gastrointestinal transit times to enhance absorption presents significant challenges in the development and formulation of BCS Class IV drugs. Methods to enhance the permeability of BCS Class IV drugs are still in the early stages of research, and their safety is yet to be established.
Applying formulation methods similar to those used for BCS Class II drugs to BCS Class IV drugs can lead to their dissolution and absorption in the gastrointestinal tract. However, this approach might still be limited due to issues with permeability. Despite their solubilization in the gastrointestinal environment, the inherently poor permeability of BCS Class IV drugs can restrict their effective absorption, presenting a unique set of challenges for their formulation and therapeutic efficacy.

Fundamental Principles of Nanomedicine Drug Delivery Systems

Working Principles of Nanomedicine Drug Delivery Systems

Nanoparticle drug delivery systems utilize nanomaterials as carriers, leveraging their ultra-small size, high-energy catalytic activity of surface atoms, and protective capabilities for the encapsulated drugs. These systems enable drugs to bypass physiological barriers, reduce or avoid immune clearance and the effects of bodily fluids on the drug, 44,45 and target drugs for cellular or subcellular-level slow release. The overarching goals of these
Table I Key Differences Between Emulsion and Nanoemulsion
Sr.No. Emulsion Nanoemulsion
I Kinetically less stable Kinetically more stable
2 Appearance-cloudy/opaque Appearance-clear
3 Particle size varies from Particle size varies from
4 Anisotropic in nature Isotropic in nature
5 Higher surfactant concentration(20-25%) Lower surfactant concentration(5-10%)
6 Wet gum method and dry gum method are generally used for preparation High energy emulsification and low energy Emulsification method are used
7 Creaming, Phase inversion, and sedimentation, etc., stability problems may occur. These types of problems not occur.
strategies are to enhance drug utilization and minimize drug toxicity and side effects (see Figure 2A). These systems offer a promising avenue in drug delivery by addressing some of the key limitations of conventional drug delivery methods, particularly for drugs that face challenges in solubility, stability, and targeted delivery.
Figure 2 The Basic Principles of Nanodrug Delivery Systems. (A) Working Principles of Nanodrug Delivery Systems. (B) Two structures of liposomes:SLN and NLC. (C) The absorption process of nanodrug delivery systems using SLN as carriers to encapsulate TKIs in the gastrointestinal tract. (D) The advantages of NLC as a carrier for Northaritin. (E) Polymer micelles and vesicles. (F) FA-PGA-PTX micelles can selectively enter FR positive cancer cells through receptor mediated endocytosis. (G) Structural basis of hydrophobic and hydrophilic drugs encapsulated in polymer vesicles. (H) Multiphase nanoemulsion. (I) Enhanced permeability and retention effect. (J) Degradation of nano hydrogel under photochemical conditions. (K) Working Principle of Inorganic Nanocarriers. (L) The Structure and Advantages of Dendritic Polymers.

Types and Characteristics of Nanomedicine Drug Delivery Systems

Liposomal Nanocarriers

Liposomes are closed vesicles with a lipid bilayer structure, containing an aqueous core, capable of carrying both lipophilic and hydrophilic substances. Their structure allows for various drug transport mechanisms, such as passive diffusion and membrane fusion. Recent advancements have led to the development of new systems like ethosomal nanogels, which have shown efficacy in the topical drug delivery for skin cancer treatment. These systems are widely utilized to carry hydrophilic drugs due to their non-toxicity, biodegradability, and excellent biocompatibility. These innovative formulations highlight the progressive role of liposomes in nanotechnology-based therapeutics.
Liposomal nanocarriers are primarily categorized into Solid Lipid Nanoparticles (SLNs) and Nanostructured Lipid Carriers (NLCs), as illustrated in Figure 2B. SLNs, with particle sizes ranging from 50 to 1000 nm , are solid colloidal drug delivery systems. They offer benefits such as minimal carrier toxicity, controlled drug release, and targeted delivery. Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs), commonly used oral anticancer agents, are weakly basic and exhibit poor stability and low bioavailability in the gastrointestinal environment. Encapsulating TKIs in SLNs protects the drugs from acidic degradation, aids in traversing physiological barriers in the gastrointestinal tract, and facilitates sustained release. The substantial surface area and adhesive properties of SLNs enhance their absorption in the gastrointestinal tract significantly (refer to Figure 2C). Further, modifying SLNs, for instance, with a Polyethylene Glycol (PEG) coating, endows them with a hydrophilic layer, minimizes the clearance by intestinal mucosal secretions, and augments the drug’s ability to penetrate mucosal barriers.
NLCs, evolved from SLNs, are an innovative class of lipid nanocarriers composed of a mixture of solid (long-chain) and liquid (short-chain) lipids. The presence of liquid lipids lowers the melting point, allowing the carrier to remain solid at body temperature. This feature prevents the recrystallization of solid lipids during the drug loading process, thereby enhancing drug loading capacity and encapsulation efficiency. Thermodynamically, NLCs exhibit a more robust structure compared to SLNs. Norcantharidin (NCTD), an anti-cancer drug first discovered in China, faces clinical limitations due to its strong side effects, poor absorption, and weak targeting. Studies by Yan Z et al indicate that employing NLCs as carriers for NCTD improves the drug’s targeting to tumor tissues, extends its release duration, and increases its concentration in tumor sites, thereby exerting a notable inhibitory effect on HepG2 cells, promoting apoptosis in liver cancer cells. Compared to the oral administration of NCTD alone, NLCs significantly enhance the drug’s tumor inhibition rate, improve its utilization, and reduce side effects on normal cells (as shown in Figure 2D). These findings underscore the extensive potential applications of liposomal carriers in cancer therapy.
Furthermore, due to their strong skin permeability, high drug loading capacity, controllable drug release, and biocompatibility, SLNs and NLCs are extensively applied in dermatological drug delivery. The presence of solid lipids considerably reduces the exchange of active substances with the aqueous phase, aiding in the prevention of degradation of unstable chemical compounds. These properties provide novel therapeutic approaches for treating skin disorders such as psoriasis and acne, demonstrating a broad spectrum of applications.

Polymer Nanocarriers

Polymer nanocarriers are versatile platforms in the field of drug delivery. These carriers, constructed from either naturally occurring macromolecules or carefully designed synthetic polymers, are renowned for their straightforward synthetic routes. Beyond simple polymeric nanoparticles, the field has seen the evolution of sophisticated structures such as polymer micelles and polymer vesicles, which are depicted in Figure 2E. These advanced forms are derived from the self-assembly of amphiphilic block copolymers in aqueous solutions, leading to nanostructures with distinct hydrophobic and hydrophilic regions.
Polymer micelles are characterized by their unique architecture with a hydrophobic core that can sequester poorly soluble drugs, surrounded by a hydrophilic shell that imparts stability and stealth features in the biological milieu. This design translates to enhanced drug loading capacities, improved encapsulation efficiencies, and favorable biocompatibility profiles, making them ideal candidates for therapeutic delivery. Their core-shell structure is not only crucial for protecting the active pharmaceutical ingredients from premature degradation but also for facilitating controlled release profiles, which is paramount in achieving sustained therapeutic effects.
Furthermore, the hydrophilic shell of the micelles can effectively mask the drug from the body’s immune surveillance system, particularly the reticuloendothelial system (RES), thereby minimizing opsonization and subsequent phagocytic uptake. This
stealth property allows for the micelles to circulate for extended periods, which, in conjunction with the enhanced permeability and retention (EPR) effect, enables them to accumulate preferentially in tumor tissues through passive targeting mechanisms. The EPR effect is especially pronounced in pathological conditions with compromised lymphatic drainage, such as cancer, where it can be exploited to deliver high drug concentrations directly to the site of the tumor, enhancing the efficacy of the treatment while reducing systemic toxicity. In summary, polymer nanocarriers, particularly polymer micelles, offer a multifunctional and tunable platform for drug delivery applications, combining efficient drug encapsulation with the potential for targeted and controlled release, which are critical attributes in the advancement of nanomedicine. Drug encapsulation within these micelles can be achieved through covalent bonding, direct dissolution, self-assembly with solvent evaporation, dialysis, or emulsion solvent evaporation techniques. Lee et al investigated the self-assembled conjugated micelles of folate (FA)-PGA-PTX, demonstrating that, compared to free PTX, FA-PGA-PTX microparticles significantly reduced toxicity to normal cells while notably decreasing cell viability in folate receptor (FR)-positive MCF-7 cancer cells, indicating their excellent targeting ability and controlled drug release property, as seen in Figure 2 F .
Polymer vesicles, formed from amphiphilic block polymers, possess a bilayer closed hollow structure, spherical or nearspherical in shape. Their internal layer, formed from hydrophilic block polymers, can encapsulate hydrophilic drugs, while the vesicle wall, composed of hydrophobic block segments, offers permeability and the capability to carry hydrophobic drugs. The outermost layer, also formed by hydrophilic segments, provides high encapsulation efficiency for water-soluble drugs as seen in Figure 2G. Wang et al developed amphiphilic polymer vesicles to co-deliver hydrophilic Doxorubicin (DOX) and hydrophobic Taxol (TAX). Compared with systems carrying DOX or TAX alone, these co-delivery systems exhibited a more pronounced inhibitory effect on tumor growth, demonstrating synergistic effects and significant clinical treatment implications. The molecular weight of these polymer vesicles, generally above 1000, ensures their high stability and sustained release characteristics. Chen et al polymer vesicles loaded with Ciprofloxacin (CIP) for treating bacterial keratitis (BK) revealed that polymer vesicle carriers could enhance ocular surface adhesion, corneal permeability, and bacterial targeting, thereby improving bioavailability and showing significant potential in treating BK and other bacterial infections.

Nanoemulsions

Nanoemulsions, primarily composed of water, oil, surfactants, and co-surfactants, typically range in size from 10 to 100 nm . They represent a low-viscosity, thermodynamically unstable, isotropic, and either transparent or semi-transparent colloidal dispersion system. The formation of nanoemulsions, involving the combination of two immiscible liquids via an emulsifier, results in either biphasic ( or ) or multiphasic systems (refer to Figure 2 H ). Nanoemulsions as drug carriers possess several advantages:(1)Enhanced Drug Stability: Encapsulation of drugs within the oil phase of nanoemulsions can shield them from hydrolysis and oxidation, thereby augmenting the stability of the pharmaceuticals. (2)Increased Solubility and Bioavailability: As drug carriers, nanoemulsions can enhance the solubility and absorption rate of drugs, thereby improving their overall bioavailability. Ding L et al discovered that perfluorocarbon nanoemulsions, compared to poly-cationic/small interfering RNA (siRNA) complexes, demonstrated a more robust inhibition of pancreatic tumor growth due to the enhanced permeability and retention (EPR) effect, suggesting a promising future in the controlled therapy of pancreatic cancer.(3)Improved Patient Compliance: The liquid form of nanoemulsions facilitates multiple administration routes, including oral, intravenous, and topical applications. Niu Z et al found that nanoemulsion-based delivery of Coenzyme Q10 showed 1.8 to 2.8 times higher bioavailability when administered orally, compared to other mediums, highlighting the potential of nanoemulsions as oral drug carriers (refer to Figure 2). (4) Taste Masking: Nanoemulsions can conceal the bitter taste of oils and drugs, making them more palatable when used as oral drug carriers. (5)Stability: Nanoemulsions are less prone to issues like flocculation, creaming, and sedimentation. (6)However, nanoemulsions also exhibit certain limitations. For instance, their stability can be significantly affected by external factors such as temperature and They are prone to processes like Ostwald ripening, droplet coalescence, and coagulation, which can lead to system destabilization and reduced shelf life.

Nanohydrogels

Nanohydrogels are hydrophilic yet water-insoluble polymers with a three-dimensional cross-linked network structure at the nanoscale. They are characterized by high biocompatibility, high water content, small surface-to-volume ratio, and low cytotoxicity. These properties endow nanohydrogels with numerous advantages such as efficient localized sustained-release,
avoidance of macrophage phagocytosis, and enhanced cell recognition, making them suitable for various drug delivery strategies. Granata G et al found that self-assembling injectable nanohydrogels could protect curcumin from chemical or photochemical degradation (as shown in Figure 2J), and maintain a sustained release of the drug. By combining the mechanical properties of hydrogels with the advantages of nanomicelles in drug delivery, these self-assembling injectable nanohydrogels emerge as a novel material with broad application prospects in drug delivery.
Moreover, nanohydrogels can be synergistically combined with nanoparticles through physical encapsulation, electrostatic interactions, and covalent cross-linking. This formation of nano-composite hydrogels not only integrates the inherent characteristics of both components but also overcomes traditional drawbacks of nanohydrogels such as fragility and poor mechanical properties. For instance, El-RefaiE et al developed a new type of self-assembling hyaluronic acid gel composite with a core of elastic nanovesicles using hyaluronic acid. When used for non-invasive transdermal delivery of hyaluronic acid, in vivo studies demonstrated that this composite gel of elastic nanovesicles enhanced the transdermal penetration into the knee joint sixfold compared to conventional hyaluronic acid gels.
Nanohydrogels, due to their intricate cross-linked nanostructures, present exciting opportunities in the biomedical field. These versatile carriers have been particularly notable for their role in targeted drug delivery and tissue engineering, given their excellent water retention capacity and tunable degradation rates. For instance, their hydrophilic nature allows for responsive drug release that can be triggered by environmental changes, such as pH , temperature, or ionic strength. This responsiveness can be tailored to ensure that the therapeutic agents are released in a controlled manner at the site of action, thus maximizing efficacy while minimizing side effects.Furthering their functionality, recent studies have highlighted the potential of nanohydrogels for dual delivery systems. These systems can simultaneously carry hydrophobic and hydrophilic drugs, releasing them in a synchronized manner, which is particularly advantageous for combination therapies. The application of such dual delivery systems has been studied in cancer therapy, where the coordinated release of chemotherapeutic agents and bioactive molecules has shown to significantly impede tumor growth while promoting healthy cell proliferation.
Another promising aspect of nanohydrogels is their application in regenerative medicine. Their biocompatibility and similarity to the natural extracellular matrix make them ideal scaffolds for cell growth and tissue regeneration. Modified nanohydrogels have been engineered to support the repair and regeneration of various tissues, including cartilage, nerve, and vascular systems. By incorporating growth factors or specific cell-signaling molecules, nanohydrogels can be transformed into bioactive platforms that not only deliver drugs but also actively participate in the healing and regenerative processes. While the body of research on nanohydrogels is vast, continued exploration into their interaction with biological systems, long-term biocompatibility, and the development of scalable manufacturing processes will further cement their place in the future of drug delivery and tissue engineering. By addressing these areas, the next generation of nanohydrogels could offer even more robust and precise delivery of therapeutics, opening new avenues for treatment strategies.

Inorganic Nanocarriers

Inorganic nanocarriers, composed of materials such as metals, metal oxides, and magnetic substances, constitute an inorganic nanoscale drug delivery system. They are advantageous due to their straightforward synthesis, ease of surface modification, high drug loading capacity, small size, large specific surface area, and good biocompatibility. Mesoporous silica, characterized by its interconnected pore structure, can reduce the resistance to drug diffusion, thus facilitating the movement of drugs into the dissolution medium, making it a commonly used inorganic nanocarrier. Zhang et al demonstrated that mesoporous silica enhances the dissolution rate and bioavailability of the hydrophobic drug Telmisartan (TEL) when orally administered. Compared to the commercial product Micardis, the relative bioavailability of TEL loaded onto MSNs was . In contrast to crude TEL powder, MSN-loaded TEL significantly improved in dissolution rate. Furthermore, permeability studies on the human colon cancer (Caco-2) cell line indicated that MSNs enhanced the drug’s permeability, reduced drug loss, and improved the absorption of orally administered drugs, as depicted in Figure 2K. This offers a promising new approach for the effective treatment of cancer.

Dendritic Polymer Nanocarriers

Dendritic polymer materials are a new type of artificial nanomaterials characterized by their three-dimensional, highlyordered structure. They can be molecularly tailored in terms of size, shape, structure, and functional groups. Generally
composed of an initiating core, internal repeat units, and terminal functional groups, these materials have evolved through several synthetic approaches, including divergent, convergent, a hybrid of divergent-convergent, and solid-phase synthesis methods. By attaching different functional groups to the peripheries of dendritic polymers, these materials can fulfill specific applications. They are noted for their high drug loading capacity, ease of surface modification, controlled drug release, increased drug solubility, and reduced adverse drug reactions, as illustrated in Figure Zhuo et al synthesized poly(amidoamine) (PAMAM) dendrimers with a cyclic core. When conjugated with the anticancer drug 5-fluorouracil, the free drug was slowly released in phosphate-buffered saline simulating the human body environment, thereby mitigating adverse drug reactions. Another study used dendritic polymers as gene carriers, protecting DNA from degradation and mediating about six times higher gene expression in tumors compared to the PEI transfectant, indicating high transfection efficiency and stability. Thus, dendritic polymers offer a promising, safe, and effective vector for gene therapy, introducing new avenues for drug delivery in gene treatment strategies.

Smart Responsive Nanomedicine Drug Delivery Systems

With the advancement of modern medical technology, smart responsive nano drug delivery systems (NDDS) are being extensively used in the treatment of various diseases such as cancer. These systems can be classified into different types based on their response to external stimuli, including pH , light, temperature, and enzymes. They can control the physicochemical properties of the drug delivery system by manipulating external factors like pH , enabling precise drug targeting.
Cerium dioxide is known for its property of scavenging reactive oxygen species (ROS) and is frequently used to inhibit mitochondrial oxidative stress in the treatment of sepsis-induced acute kidney failure. However, due to the tendency of cerium dioxide nanoparticles to agglomerate and their lack of mitochondria-targeting, Hui Yu et al developed an ROS-responsive NDDS, which successfully targeted the mitochondria, effectively reducing oxidative stress and inflammation.
Owing to the variability in pH levels among different human body cells and tissues, Wang et al developed a pH responsive LDP nanopolymer system. This system consistently releases in an environment with , while rapidly releasing in a environment. Compared to free DOX, it showed enhanced toxicity against CAL-72 cells, indicating its ability to control drug release and prolong the drug’s circulation time. Hence, smart responsive NDDS not only improve drug targeting but also precisely control drug release. They hold promising prospects in treating complex microenvironment diseases like tumors.

Mechanisms of Nanomedicine Drug Delivery Systems for Improving Solubility of Poorly Soluble Drugs

Nanotechnology

Nanotechnology in drug delivery is categorized into two approaches: direct nanonization of the active pharmaceutical ingredient or the drug itself, and encapsulation of the drug within nanocarriers. Utilizing the ultra-small scale of nanoparticles allows drugs to overcome physiological barriers like the blood-brain barrier (BBB) and nasal transport barriers, offering novel administration routes. Nanocarriers, with their large surface area and ease of surface modification, can be attached with numerous functional groups, facilitating enhanced cellular entry and therapeutic efficacy, thus improving drug delivery efficiency.
For instance, nasal drug delivery systems utilizing materials such as liposomes and nanoemulsions, enhanced for mucosal penetration, can improve drug adherence and permeation through the nasal epithelial barrier, significantly enhancing mucosal diffusion and absorption, thereby making nasal delivery more efficient as demonstrated in Figure 3A. This innovation provides new pathways and therapeutic methods in clinical medicine.Direct nanonization of drugs typically involves passive diffusion and unsaturated transport primarily through the pores of capillary endothelial cells. In contrast, the application of nanocarriers primarily utilizes receptor-mediated transport and adsorp-tion-mediated transport under electric charge, constituting saturated transport methods to breach the BBB. For example, Sun et al developed butyl cyanoacrylate nanoparticles coated with Polysorbate-80, leveraging the surfactant’s adsorption of apolipoproteins for tight binding with apolipoprotein receptors on the BBB. Similarly, Lu et al found that cationized bovine serum albumin nanoparticles exhibited an eightfold increase in BBB permeability compared to their non-cationized counterparts, as depicted in Figure 3B.
Figure 3 Mechanism of improving the solubility of insoluble drugs through nano drug delivery systems. (A) Transnasal administration using liposome nanodelivery system. (B) The mechanism of receptor mediated transport and adsorption mediated transport breaking through the blood-brain barrier. (C) Surface modification technology to improve drug targeting. (D) Direct and indirect modification methods. (E) Transferrin and Tamoxifen Modified Polymer Dendritic Polymer PAMAM for the Treatment of Brain Glioma. (F) Carrier mediated technology.

Surface Modification Techniques

Nanocarrier surfaces can be modified through adsorption or covalent attachment of ligands, altering their surface charge, aggregation potential, hydrophilicity, and fluidity. These modifications enhance the targeting of particles to specific cells,
increasing cellular uptake and, consequently, drug efficacy, as illustrated in Figure 3C. There are primarily two methods for active targeting modifications: one involves the direct modification by covalently bonding ligands to drug carriers with active functional groups; the other uses an indirect modification method where positively charged ligands are inserted into the membrane, as shown in Figure 3D.
Li et al modified poly(amidoamine) (PAMAM) dendrimers with transferrin and tamoxifen for the treatment of gliomas. The transferrin ligand enables the drug delivery system to cross the blood-brain barrier, while the tamoxifen ligand, targeting modifications, allows the delivery system to further accumulate in the tumor region once inside the brain. This dual-targeting approach not only improves drug efficacy but also reduces toxicity to normal cells, as depicted in Figure 3E. Zhao et al designed dendritic poly-L-lysine (DGL) nanoparticles modified with placental-like chondroitin sulfate A-binding peptides (plCSA-BP) to deliver HDZK-BYSB107 and Lingzhi red pigment (DGL/CSA-PNPs). The plCSA-BP specifically binds to chondroitin sulfate A, highly expressed in the trophoblast of the placenta, enabling DGL/CSA-PNPs to accumulate in choriocarcinoma tissues, thereby achieving effective tumor suppression.

Carrier-Mediated Techniques

Carrier-mediated drug delivery refers to the encapsulation of poorly soluble drugs in carriers like liposomes and polymeric micelles, exploiting their high solubility. This methodology facilitates the uptake of these drugs by target cells through passive diffusion, membrane fusion, and endocytosis, thus addressing the issue of drug solubility as illustrated in Figure 3F. Erlotinib (Er), a frontline agent in non-small cell lung cancer (NSCLC) therapy, is a small hydrophobic molecule inhibiting the epidermal growth factor receptor (EGFR). Its clinical efficacy and usability are hindered by low water solubility and permeability. Wang et al covalently bonded Er with azido-modified DNA strands, creating a novel anti-cancer drug delivery system. Leveraging the high solubility of the nano-DNA structure, the enhanced permeation and retention (EPR) effect, and robust intracellular uptake, this system significantly improves the bioavailability of Er.
Traditional nano drug delivery systems face challenges such as susceptibility to immune cell uptake and potential toxicity. In contrast, biomimetic nano drug delivery systems, encapsulating drugs within cell membranes, inherit functional properties from the source cells, including immune evasion, extended circulation, and targeted recognition capabilities. These systems are increasingly applied in clinical settings, extensively used for delivering chemotherapeutics, phototherapeutic agents, and cancer vaccines. For instance, Wang et al noted that nano-formulations wrapped in macrophage-cancer cell hybrid membranes exhibit superior immune evasion and homotypic adhesion, enabling prolonged in vivo retention and targeted accumulation, significantly inhibiting the growth of colorectal cancer cells. Hence, biomimetic nano delivery systems demonstrate extensive application potential in cancer treatment and management, heralding a promising future.

Mechanisms of Enhanced Bioavailability in Nanomedicine Drug Delivery Systems

The formidable efficacy of many drugs contrasts starkly with their low bioavailability upon entering the body, a disparity influenced by cellular physiological absorption barriers and drug stability, thus constraining their application. Nano drug delivery systems can enhance drug bioavailability by capitalizing on the material’s favorable properties such as pH responsiveness, bioadhesion, biocompatibility, biodegradability, modifiability, and processability.

Enhancing Cellular Uptake

Microemulsion drug delivery systems enhance the permeability of mucosal and intestinal epithelial cells through the abundant use of surfactants in Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems (SMEDDS), thereby promoting drug absorption. In nano drug delivery systems, lipid components can be degraded under the action of pancreatic enzymes and bile, increasing transmembrane transport and absorption of the drug. Solid Lipid Nanoparticles (SLNs) leverage their biocompatibility and biodegradability to protect drugs from chemical degradation, thereby enhancing cellular uptake. Nano drug delivery systems can augment active transport through pathways such as folate, bile acids,
and betaine transporters. Nano carriers demonstrate Enhanced Permeability and Retention (EPR) effect, passively targeting tumor tissues, enriching in tumor sites, and increasing the likelihood of uptake by tumor cells. Furthermore, nano carriers, upon surface ligand modification, can actively target specific cells or tissues through receptor-mediated endocytosis, thus increasing the chances of uptake by target cells, as illustrated in Figure 4.

Promoting Intracellular Release

Certain emulsifiers in Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems (SMEDDS) can inhibit the efflux action of P-glycoprotein (P-gp) on drugs, thereby enhancing intracellular drug absorption. Many delivery systems employ pH responsive mechanisms to stably encapsulate drugs under suitable pH conditions, avoiding interaction with unfavorable environments. At neutral pH , they can degrade or swell to release the drug, as depicted in Figure 5. Nano drug delivery systems can be engineered with enzyme-sensitive formulations, such as PEGylated liposomes modified with the cell-penetrating peptide PF, which under the action of MMP-2, shed PEG-2, thereby exposing PF. This transformation results in the reversal of the liposome’s surface charge from negative to positive, facilitating uptake by tumor tissues, as shown in Figure 6. Controlled drug release can be achieved by manipulating external energy sources to influence functional nanoparticles. For example, magnetothermal effects generated by alternating magnetic fields control the release of loaded doxorubicin and magnetic Fe 3 O 4 liposomes, enabling magnetothermal-chemotherapy combined treatment for ovarian cancer.

Avoiding Early Metabolism of Drugs

Nano drug delivery systems can exploit the size difference between drugs and digestive enzymes to fabricate porous inorganic nanoparticle carriers, safeguarding the drug from enzymatic degradation. Additionally, these systems can utilize the hydrophobic interactions between the nanocarriers and digestive enzymes to shield the drug from
Figure 4 Mechanism of Enhanced Cellular Uptake by Nanomedicine Drug Carriers.
Figure 5 pH -Responsive Mechanism.
degradation. Thermosensitive and biodegradable targeted nanoparticle hydrogels remain in a liquid state at room temperature but transform into a gel at body temperature. This conversion creates a depot system capable of sustained drug release over extended periods, enhancing in vivo retention and significantly improving clinical therapeutic efficacy. As depicted in Figure 7, unmodified traditional nano-drugs, upon entering the circulatory system, are predominantly phagocytized by hepatic macrophages, leading to a short half-life and low bioavailability. In contrast, nanoparticles modified with polyethylene glycol (PEG) exhibit increased solubility and markedly enhanced ability to evade macrophage recognition. This significant reduction in phagocytosis by hepatic macrophages prolongs blood circulation time, thereby effectively increasing the drug’s bioavailability.

Advantages and Challenges of Nanomedicine Drug Delivery Systems

Advantages

The development of nanometer drug delivery systems (NDDS) plays a crucial role in addressing the inherent issues of poorly soluble drugs, such as enhancing solubility and stability while achieving controlled release, prolonging circulation time, and facilitating targeted delivery. By intelligently designing drug delivery systems, it is possible to enhance drug efficacy without altering the drug’s chemical structure. This supports the emergence of various novel administration routes, including local intrabody administration, mucosal absorption delivery, and oral administration of peptide drugs. Taking mucosal absorption delivery as an example, the combination of PVCL-PVA-PEG with all four types of cellulose polymers (MC, HPMC, sodium CMC, and cationic HEC) can reversibly enhance viscosity at physiological nasal temperatures. Specifically, the thickening effect of PVCL-PVA-PEG combined with sodium CMC is synergistically
Figure 6 Altering Lipid Surface Charge in Nano Drug Delivery Systems.
enhanced. The cellulose derivatives facilitate the transport of drug molecules across the nasal epithelium without causing irreversible changes, simultaneously enhancing the performance characteristics of nasal drug formulations.

Enhancing Drug Stability

The hydrophobic nature of many pharmaceutical compounds significantly impedes their bioavailability. Encapsulation of these drugs within nanoparticles is a strategy to augment their solubility. For instance, nanocrystals of varying sizes exhibit different affinities and functionalities, with 660 nm crystals favoring follicular accumulation and 250 nm crystals optimizing rapid dissolution. Further, exposure to light, oxygen, moisture, and the enzymatic degradation within the body, as well as adverse physiological conditions, can lead to premature drug decomposition or alteration before reaching the intended target site. This premature degradation severely hampers the therapeutic efficacy of drugs. Therefore, enhancing drug stability constitutes a critical approach to ensure the therapeutic performance of pharmaceuticals. Nanocarriers, characterized by their diminutive size, extensive surface area, and ease of modification, provide a more stable and secluded environment for the drugs. This sequestration significantly mitigates pre-target degradation or inactivation issues, thereby improving the stability of the drug during its delivery.

Prolonging Circulation Time

The journey of drug molecules to their site of action entails traversing through several physiological barriers, including blood, tissue, cellular, and intracellular transport barriers, as illustrated in Figure 8. In the context of drug delivery, nanocarriers navigate these obstacles, particularly within the gastrointestinal tract. This process involves a complex interplay of mechanisms such as the endocytosis by epithelial cells, phagocytosis in the m-cell rich regions of Peyer’s Patches, absorption across intestinal interstitial spaces, and paracellular uptake under pathological conditions.
Figure 7 Mechanism of Phagocytosis Avoidance by PEG-Modified Lipid Molecules.
Nanocarriers (NCs) primarily enter cells either passively or actively. Passive penetration occurs through the plasma membrane, while active penetration chiefly involves endocytic pathways, such as pinocytosis or phagocytosis. Furthermore, parameters like the shape, size, flexibility, stiffness, and surface functional groups of Nanodrug Delivery Systems (NDDS) significantly influence cellular uptake efficiency. Due to size constraints and other factors, biopharmaceutical drugs typically cannot permeate cell membranes through osmosis. In contrast, the dimensions of nano drug carriers typically range between much smaller than cells and various cellular organelles. Therefore, employing NCs for encapsulation facilitates the traversal across the plasma membrane, reaching intracellular target sites.
Modifying the surface characteristics of nanoparticles, such as with Polyethylene Glycol (PEG) modifications, can create “stealth” nanoparticles, impeding the Reticuloendothelial System (RES) from phagocytosing drugs entering the bloodstream. This modification significantly extends the drug’s half-life in the blood. The primary intracellular barrier during delivery is the endosome/lysosome system. Functionally modified nanocarriers utilize mechanisms like the proton sponge effect to disrupt, destabilize, or fuse with the lysosomal membrane, thereby preventing drug degradation or inactivation in the presence of various enzymes and acidic conditions, as shown in Figure 9.
More fragile or functionally critical organs often develop specific barriers, such as the blood-brain barrier (BBB) safeguarding the central nervous system, the blood-testis barrier, and the placental barrier, as depicted in Figure 10. The BBB, in particular, poses a significant challenge due to its highly selective nature. The tight junctions of its endothelial cells, reinforced by the actions of astrocytes and pericytes, greatly hinder the delivery of pharmaceuticals to the central nervous system. However, effective strategies can circumvent the BBB, such as surface modifications designed based on the transference of transferrin (Tf) across the BBB. Studies indicate that carbon-based nanomaterials (NMs) can cross the BBB through the facilitative actions of the olfactory mucosa and nerves, but this comes with a concomitant increase in potential risks.
Figure 8 Physiological Barriers During Drug Delivery to the Target.
Figure 9 Basic Mechanisms of Nanocarrier Action.

Targeted Delivery and Combination Therapy with Multiple Drugs

Nanodrug delivery systems primarily encapsulate drugs either internally within the carrier or through modifications on the carrier surface. Nanomaterials, endowed with multiple unique characteristics such as surface effects, catalytic properties, and chemical reactivity, can be tailored based on their features and closely linked information about pathological sites. This precision enables the concentrated delivery of drugs at the disease locus, effectively preventing premature drug release, thus enhancing therapeutic efficacy while minimizing toxic side effects on healthy tissues. Generally, targeted delivery encompasses both passive and active targeting strategies. Passive targeting relies on the intrinsic properties of the nanodrug delivery system and the physiological or pathological characteristics of the target site to facilitate effective drug accumulation, such as pH -responsive polymer nanoparticles, protease-degradable nanogels, or nanoparticles incorporating disulfide/selenide linkages susceptible to GSH reduction. Active targeting, on the other
Figure 10 Types and Mechanisms of Specific Barriers.
hand, is achieved through the specific interaction and binding of the nanodrug delivery system’s surface with targeted molecules or proteins at the desired site (eg, ligand-receptor interactions, antibody-antigen interactions, lectin-sugar interactions), leading to the selective concentration of the drug at targeted tissues or cells. This active targeting is further categorized into biologically directed, in vivo stimulus-directed, and ex vivo stimulus-directed types.
Additionally, the unique physicochemical properties of nanomaterials, particularly their exceptional optical, electrical, thermal, and magnetic characteristics, enable their use as probes for disease diagnostics. From another perspective, the high surface energy and surface reactivity of nanomaterials also allow them to function as carriers for controlled drug release, integrating multiple functionalities, as illustrated in Figure 11. Furthermore, the same nanocarrier can be engineered to load multiple drugs, facilitating combination therapy to enhance treatment outcomes.

Challenges

Cost Issues

The cost considerations of nanodrug delivery systems encompass various aspects such as investment in equipment and technology, raw material costs, expenses related to quality control and testing, the impact of economies of scale, and the costs associated with safety evaluations. For instance, in terms of equipment and technology, the formulation of nanoparticles often necessitates the use of organic solvents, ultrasonication, high-speed homogenization, grinding, emulsification, crosslinking, filtration, centrifugation, and lyophilization techniques, all requiring significant financial and technical expertise. Regarding raw materials, the use of metallic nanoparticles, nanomicelles, and similar materials, whose preparation and purification can substantially increase the production costs of nanodrug delivery systems.
When it comes to quality control and testing, due to the small pore size of standard filtration membranes, larger particle size distributions and particles around 220 nm can pose significant filtration challenges. If the average particle size is not significantly lower than 220 nm , a substantial amount of active ingredients might be lost during the filtration
Figure I I Multifunctional Nanoparticles for Drug Delivery.
process. To reduce the costs of nanodrug carriers and ensure their effective and intended use in vivo, innovative approaches and design principles are required.

Safety Concerns

Nanocarriers, despite their efficiency in encapsulating, adsorbing, or covalently linking drug molecules to enhance local drug concentration and reduce dosing frequency, present unique challenges due to their special properties. These include potential adverse reactions in the body, such as immune responses and toxicity. Drugs delivered via nanoentities may behave differently from those administered in normal or conventional forms. For instance, poly(d,l-lactide-co-glycolide) (PLGA) nanoparticles administered intravenously showed a significantly reduced uptake by liver Kupffer cells in rats, compared to free drugs. Moreover, nanoparticles are prone to accumulation in the body, potentially harming healthy tissues.
Utilizing magnetic nanoparticles (NPs) can have harmful consequences. For example, drugs and NPs crossing the blood-brain barrier (BBB) need careful consideration for effective treatment of brain disorders. The medicinal properties of iron oxide NP ions and the abundance of lysophosphatidic acid (LPA) can temporarily disrupt tight junctions, allowing iron oxide NP ions to enter brain cells. This opens up opportunities for treating neurological disorders but also poses a risk of unintended iron accumulation in the brain. Normally, iron oxide NP ions have a half-life of 6 minutes in plasma, primarily depositing in the liver and spleen. In experiments with mice treated with LPA-modified iron oxide NP anions in the brain and spleen, no signs of peripheral immune cell infiltration were found, and microglia and astrocytes showed no significant activation. These findings suggest that temporary disruption of the BBB might be a safe and effective way to enhance the delivery of iron oxide NP anions to the brain. Hence, the application of nanotechnology in drug delivery systems must meet biocompatibility and biosafety requirements to avoid adverse reactions in humans. There is an urgent need to develop nanomaterials with good biocompatibility and degradability to mitigate the limitations their use imposes on the industrialization and clinical application of nanodrug delivery systems.
Sterile manufacturing of nanodrugs also presents challenges. For instance, when involving biomaterials, the risk of nanoparticle destruction increases with sterilization techniques like gamma irradiation or autoclaving. Environmental safety in nanoparticle manufacturing is another concern. During dry material processing, nanoparticles can disperse into the air, potentially causing lung toxicity. Extreme caution is thus required in the manufacturing processes of nanomedical drugs. Personal protective equipment is essential during manufacturing because some nanoparticles can penetrate skin barriers, posing a potential risk of skin contact. Nanoparticles manufactured entirely in a liquid environment, much like standard pharmaceutical liquid production, might significantly reduce environmental impacts.

Lack of Standardization and Scalability

The majority of nanomedicines exhibit complex properties, divergent from those produced by conventional pharmaceutical methodologies. Traditional drug manufacturing often fails to replicate the nano-scale three-dimensional, multi-component systems inherent to these medicines. A comprehensive understanding of key components and their interactions is imperative. This knowledge facilitates the early identification of critical characteristics during the development of nanomedicines, enabling the selection of appropriate large-scale production techniques. These techniques must establish crucial process steps and analytical standards to ensure the reproducibility of the final products. Currently, a unified standard for the preparation and evaluation of nanomaterials is lacking. Despite a broad array of nanomedicines being approved, the absence of specific regulatory guidelines for their development and characterization hinders their clinical potential.
Pharmaceuticals are generally regulated by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) under two primary legislations: the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FDCA), which encompasses all chemically synthesized drugs and devices, and the Public Health Service Act (PHSA), which covers biologically-derived therapeutic products. Nanomedicines are categorized by the FDA as combination products, assigned traditional regulatory pathways with additional specific requirements to ensure their safety and efficacy. For instance, nanoscale formulations of paclitaxel and Doxil have received FDA approval as novel anticancer agents, classified as combination products. The current debate over the adequacy of regulatory frameworks and procedures has led to heightened scrutiny of the intrinsic risks associated with nanotechnology and products containing nanoparticles. These concerns include the toxicity of nanoparticles, the potential unintended effects due to their capability to penetrate the Blood-Brain Barrier (BBB), and the long-term implications of nanoparticle use.
Furthermore, the production of nanomaterials demands more precise technologies to ensure the stability and consistency of the drug delivery systems. The complexity of the preparation process is a major barrier to the scalable manufacture and commercial application of novel drug delivery systems. Designing more refined industrial equipment and optimizing the production process are crucial to addressing these current challenges.

Latest Research Developments and Case Studies

Advancements in nanotechnology have significantly contributed to the research of drug delivery systems, offering valuable insights. This includes the development of liposomes, nanoparticles, polymeric micelles, and polymer-drug conjugates. To date, nanocarrier systems have been successfully applied in delivering poorly soluble drugs, with 51 nanotechnology-based products implemented in clinical practices.
Compared to conventional drug delivery methods, nanomedicine primarily emphasizes targeted drug delivery, supporting effective treatments for various infectious diseases, cancers, diabetes, and neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease. Several successful nanocarriers, including dendrimers, nanoparticles, liposomes, and carbon nanotubes, have been commercialized. These carriers achieve precise targeting and rapid accumulation at the site of action without reliance on any biological system intervention. However, challenges remain in optimizing delivery module efficiency and drug properties, such as biocompatibility and biodegradability. Numerous ongoing clinical trials are expected to propel the advancement of novel nanotherapeutics and highlight future directions for improvement in this field. This article selects typical examples from this area for analysis, as illustrated in Table 2.
Table 2 Selected Exemplary Cases in This Field
Categories Year of Approval Pharmaceutical Formulations Companies Clinical Applications
Liposomal Nanoparticles 2015 Irinotecan Merrimack Pharmaceuticals (Cambridge, UK) Metastatic pancreatic cancer
2021 Recombinant CSP ClaxoSmithKline (Middlesex, UK) Malaria
2021 BNT162b2 Pfizer (NewYork, NY, USA) and BioNTech (Mainz, Germany) COVID-19
Table 2 (Continued).
Categories Year of Approval Pharmaceutical Formulations Companies Clinical Applications
Polymeric Nanoparticles 2012 Docetaxel Samyang Pharmaceuticals (Seoul Republic of Korea) MBC, NSCLC, and ovarian cancer
2015 PTX Oasmia Pharmaceuticals (Uppsala, Sweden) Ovarian cancer
Drug Nanocrystals 2018 Aripiprazole lauroxil AlkermesInc (Waltham, MA, USA) Schizophrenia
2021 Cabotegravir ViiyHealthcareCo. (Brentford, London, UK) HIV-I infection
Other Nanomedicines 2010 Ironmolecule with unbranched carbohydrateinon particles Pharmacosmos (Rorvangsvei, Holbaek, Denmark) Iron deficiency anemia
2013 Polynucleariron (III) oxyhydroxide iron particles Forlnt. (Waltham, MA.USA) Iron deficiency anemia
2015 Recombinant anti-hemophilic factor VIII Baxalta (Montgomery, Al, USA) Hemophilia A
Abbreviations: FDA, Food and Drug Administration; EMA, European Medicines Agency.

Conclusion and Outlook

With the advancement of nanomedicine, nanoscale drug delivery systems (NDDS) have emerged as pivotal tools for enhancing the solubility and bioavailability of poorly soluble drugs, thereby advancing solutions to critical issues in pharmaceutical engineering related to drug solubility and bioavailability. This review comprehensively summarizes the research on NDDS for improving the solubility and bioavailability of insoluble drugs. Initially, we revisit the definition, classification, characteristics of poorly soluble drugs, and the fundamental principles, types, and features of NDDS. Poorly soluble drugs are categorized into BCS Class II and IV, both exhibiting low solubility but differing in permeability – BCS Class II drugs have higher permeability than BCS Class IV, leading to distinct improvement strategies for each class.
NDDS utilize the ultrafine size, catalytic activity, and protective nature of nanomaterials for drug delivery, thereby enhancing drug utilization and reducing adverse drug reactions. The systems can be classified into six types: lipid-based nanoparticles (LNPs), polymer-based nanoparticles, nanoemulsions, nanogels, inorganic nanoparticles, and dendrimer-based nanoparticles. LNPs have been shown to induce apoptosis in liver cancer cells, enhancing drug efficacy with promising research implications in cancer treatment. Polymer-based nanoparticles exhibit excellent bacterial targeting, enhancing ocular adhesion and corneal permeability, suggesting greater potential in treating bacterial keratitis and other bacterial infections. Nanoemulsions, as oral drug carriers, have demonstrated significantly higher bioavailability than other mediums, indicating their potential as superior oral drug carriers. Nanogels offer localized, sustained release of drugs. Inorganic nanoparticles, catalyzing the formation of highly cytotoxic substances like BCS Class IV, synergize with chemotherapy drugs like Doxorubicin (DOX) to kill cancer cells, offering new avenues for efficient cancer treatment. Dendrimer-based nanoparticles, post combination with anticancer drug 5-fluorouracil, gradually release free 5-fluorouracil, reducing adverse drug reactions and presenting broad application prospects as novel nanomaterials.
Addressing the characteristic challenges of poorly soluble drugs, our analysis of nanonization techniques, surface modification technologies, and carrier-mediated tactics concludes that NDDS can precisely enhance the solubility of these drugs. Nanonization techniques break through biological barriers like the blood-brain barrier and nasal transport barriers, thereby improving drug delivery efficiency and introducing new administration routes. Surface modification, altering the physicochemical properties of nanoparticle surfaces, enhances cellular targeting and consequently drug utilization. Carrier-mediated technology involves encapsulating poorly soluble substances
within high-solubility carriers, leading to cellular uptake via passive diffusion, membrane fusion, and endocytosis. Additionally, NDDS enhance cellular uptake, promote intracellular release, and prevent premature drug metabolism, thus improving bioavailability.
Despite challenges in production costs and safety, nanomaterials possess unique advantageous properties not shared by the majority of other drug delivery materials, promising to overcome the limitations of traditional delivery methods and materials. Notably, NDDS have recently garnered increasing research attention in the medical field.
Traditional drug delivery methods often require frequent or high dosage administration to achieve therapeutic effects, leading to decreased overall efficacy and patient compliance. In contrast, the application of nanotechnology-based drug delivery systems is increasingly favored and researched. Studies suggest that controlling the particle size and modifying components within nanoscale drug delivery systems can increase drug solubility, control drug release, prolong circulation time, reduce drug clearance rates, selectively enhance cellular uptake, and minimize adverse reactions, thereby enhancing therapeutic outcomes.
In terms of drug particle size, the efficiency of drug delivery can be enhanced by controlling the size of the nanoparticles. For instance, Mistry et al demonstrated the significance of reducing particle size in drug delivery systems by comparing the intranasal delivery efficiency of nanoparticles measuring 100 nm and 200 nm . Controlling the diameter of carbon nanoparticles (NPs) to 150 nm , for example, allows them to enter the lymphatic system without entering the bloodstream, directing them to regional lymph nodes. This indicates that controlling nanoparticle size can determine drug transport pathways, enhancing target specificity.
In terms of surface modification of drugs, firstly, encapsulating drugs with materials such as polysaccharides, solid lipid bodies, or magnetic substances can develop modified coating materials that prolong circulation time, increase absorption rate, reduce drug side effects, and enhance bioavailability. Secondly, adsorption or covalent attachment of ligands can be used for surface modification, altering physical and chemical properties like surface charge, aggregation potential, hydrophilicity, and fluidity. This effectively enhances the targeting of the nanoparticles to cells, improving drug absorption and efficient delivery of the loaded drug. Thirdly, modifiable polymers such as polyethylene glycol (PEG) can be used for drug modification, enhancing the mucosal penetration capability of the nanoparticles while ensuring high safety, thereby increasing drug absorption efficiency.
Therefore, leveraging the unique attributes of nanotechnology to devise novel inventions that enhance the utilization of poorly soluble drugs will be a reliable cornerstone in the field of nanomedicine. Overall, despite some challenges, nanoscale drug delivery systems still offer promising strategies and insights for addressing issues of drug insolubility and low bioavailability.

Abbreviations

BCS, The Biopharmaceutics Classification System; IVIVC, In Vivo Correlation; SLS, Sodium Lauryl Sulfate; DTAB, Dodecyl Trimethyl Ammonium Bromide; PEG, Polyethylene Glycol; NCTD, Norcantharidin; DOX, Doxorubicin; TAX, Taxol; CIP, Ciprofloxacin; TEL, Telmisartan; SMEDDS, Microemulsifying Drug Delivery Systems; EPR, Retention; NDDS, Nanodrug Delivery Systems; RES, Reticuloendothelial System; FDA, Drug Administration; FDCA, Cosmetic Act; PHSA, Public Health Service Act; BBB, Brain Barrier.

Author Contributions

All authors made a significant contribution to the work reported, whether that is in the conception, study design, execution, acquisition of data, analysis and interpretation, or in all these areas; took part in drafting, revising or critically reviewing the article; gave final approval of the version to be published; have agreed on the journal to which the article has been submitted; and agree to be accountable for all aspects of the work.

Disclosure

The authors declare no conflicts of interest in this work.

References

  1. Prabhu P, Patravale V. Dissolution enhancement of atorvastatin calcium by co-grinding technique. Drug Delivery Transl Res. 2016;6 (4):380-391. doi:10.1007/s13346-015-0271-x
  2. Khalid Q, Ahmad M, Minhas MU, et al. Synthesis of -cyclodextrin hydrogel nanoparticles for improving the solubility of dexibuprofen: characterization and toxicity evaluation. Drug Dev Ind Pharm 2017;43(11):1873-1884. doi:10.1080/03639045.2017.1350703
  3. Jermain SV, Brough C, Williams RO, et al. Amorphous solid dispersions and nanocrystal technologies for poorly water-soluble drug delivery An update. Int J Pharm. 2018;535(1-2):379-392. doi:10.1016/j.ijpharm.2017.10.051
  4. Liu Y, Wang T, Ding W, et al. Dissolution and oral bioavailability enhancement of praziquantel by solid dispersions. Drug Delivery Transl Res. 2018;8(3):580-590. doi:10.1007/s13346-018-0487-7
  5. Baghel S, Cathcart H, O’Reilly NJ, et al. Polymeric Amorphous Solid Dispersions: a Review of Amorphization, Crystallization, Stabilization, Solid-State Characterization, and Aqueous Solubilization of Biopharmaceutical Classification System Class II Drugs. J Pharmaceut Sci. 2016;105(9):2527-2544. doi:10.1016/j.xphs.2015.10.008
  6. Hua S. Advances in Oral Drug Delivery for Regional Targeting in the Gastrointestinal Tract – Influence of Physiological, Pathophysiological and Pharmaceutical Factors. Front Pharmacol. 2020;11(524). doi:10.3389/fphar.2020.00524
  7. Shreya AB, Raut SY, Managuli RS, et al. Active Targeting of Drugs and Bioactive Molecules via Oral Administration by Ligand-Conjugated Lipidic Nanocarriers: recent Advances. AAPS Pharm Sci Tech. 2018;20(1):15. doi:10.1208/s12249-018-1262-2
  8. Siddiqui K, Waris A, Akber H, et al. Physicochemical Modifications and Nano Particulate Strategies for Improved Bioavailability of Poorly Water Soluble Drugs. Pharm nanotechnol. 2017;5(4):276-284. doi:10.2174/2211738506666171226120748
  9. Rubin KM, Vona K, Madden K, et al. Side effects in melanoma patients receiving adjuvant interferon alfa-2b therapy: a nurse’s perspective. Supportive Care Cancer. 2012;20(8):1601-1611. doi:10.1007/s00520-012-1473-0
  10. Da Silva FL, Marques MB, Kato KC, et al. Nanonization techniques to overcome poor water-solubility with drugs. Expert Opin Drug Discov. 2020;15(7):853-864. doi:10.1080/17460441.2020.1750591
  11. Prakash S. Nano-based drug delivery system for therapeutics: a comprehensive review. Biomed Phys Eng Express. 2023;9(5):10.1088/20571976/acedb2. doi:10.1088/2057-1976/acedb2
  12. Harder BG, et al. Developments in Blood-Brain Barrier Penetrance and Drug Repurposing for Improved Treatment of Glioblastoma. Front Oncol. 2018;8(462). doi:10.3389/fonc.2018.00462
  13. Zhai X, Lademann J, Keck CM, et al. Nanocrystals of medium soluble actives–novel concept for improved dermal delivery and production strategy. Int J Pharm. 2014;470(1-2):141-150. doi:10.1016/j.jjpharm.2014.04.060
  14. Kataoka M, Yonehara A, Minami K, et al. Control of Dissolution and Supersaturation/Precipitation of Poorly Water-Soluble Drugs from Cocrystals Based on Solubility Products: a Case Study with a Ketoconazole Cocrystal. Mol Pharmaceut. 2023;20(8):4100-4107. doi:10.1021/ acs.molpharmaceut.3c00237
  15. Haering B, Seyferth S, Schiffter HA, et al. The tangential flow absorption model (TFAM) – A novel dissolution method for evaluating the performance of amorphous solid dispersions of poorly water-soluble actives. Eur J Pharm Biopharm 2020;154:74-88. doi:10.1016/j. ejpb.2020.06.013
  16. Yang M, Chen T, Wang L, et al. High dispersed phyto-phospholipid complex/TPGS 1000 with mesoporous silica to enhance oral bioavailability of tanshinol. Colloids Surf B. 2018;170:187-193. doi:10.1016/j.colsurfb.2018.06.013
  17. Kawabata Y, Wada K, Nakatani M, et al. Formulation design for poorly water-soluble drugs based on biopharmaceutics classification system: basic approaches and practical applications. Int J Pharm. 2011;420(1):1-10. doi:10.1016/j.ijpharm.2011.08.032
  18. Takagi T, Ramachandran C, Bermejo M, et al. A provisional biopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the United States, Great Britain, Spain, and Japan. Mol Pharmaceut. 2006;3(6):631-643. doi:10.1021/mp0600182
  19. Amidon GL, Lennernäs H, Shah VP, et al. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm Res. 1995;12(3):413-420. doi:10.1023/a:1016212804288
  20. Bhatt S, ROY D, KUMAR M, et al. Development and Validation of In Vitro Discriminatory Dissolution Testing Method for Fast Dispersible Tablets of BCS Class II Drug. Turkish j Pharm Sci. 2020;17(1):74-80. doi:10.4274/tjps.galenos.2018.90582
  21. Fraser EJ, Leach RH, Poston JW, et al. Dissolution and bioavailability of digoxin tablets. J Pharm Pharmacol. 1973;25(12):968-973. doi:10.1111/j.2042-7158.1973.tb09988.x
  22. Johnson BF, O’Grady J, Bye C, et al. The influence of digoxin particle size on absorption of digoxin and the effect of propantheline and metoclopramide. Br J Clin Pharmacol 1978;5(5):465-467. doi:10.1111/j.1365-2125.1978.tb01657.x
  23. Chi-Yuan W, Benet LZ. Predicting drug disposition via application of BCS: transport/absorption/ elimination interplay and development of a biopharmaceutics drug disposition classification system. Pharm Res. 2005;22(1):11-23. doi:10.1007/s11095-004-9004-4
  24. Löbenberg R, Amidon GL. Modern bioavailability, bioequivalence and biopharmaceutics classification system. New scientific approaches to international regulatory standards. Eur J Pharm Biopharm 2000;50(1):3-12. doi:10.1016/s0939-6411(00)00091-6
  25. Hattori Y, Haruna Y, Otsuka M, et al. Dissolution process analysis using model-free Noyes-Whitney integral equation. Colloids Surf B. 2013;102:227-231. doi:10.1016/j.colsurfb.2012.08.017
  26. Kesisoglou F, Mitra A. Crystalline nanosuspensions as potential toxicology and clinical oral formulations for BCS II/IV compounds. AAPS J. 2012;14(4):677-687. doi:10.1208/s12248-012-9383-0
  27. Yang SG. Biowaiver extension potential and IVIVC for BCS ClassII drugs by formulation design:Case study for cyclosporine self-microemulsifying formulation. Arch Pharm Res. 2010;33(11):1835-1842. doi:10.1007/s12272-010-1116-2
  28. Adachi M, Hinatsu Y, Kusamori K, et al. Improved dissolution and absorption of ketoconazole in the presence of organic acids as pH -modifiers. Eur Pharm Sci. 2015;76:225-230. doi:10.1016/j.ejps.2015.05.015
  29. Chi L, Wu D, Li Z, et al. Modified Release and Improved Stability of Unstable BCSII Drug by Using Cyclodextrin Complex as Carrier To Remotely Load Drug into Niosomes. Mol Pharm. 2016;13(1):113-124. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.5b00566
  30. Verma H, Garg R. Development of a bio-relevant pH gradient dissolution method for a high-dose, weakly acidic drug, its optimization and IVIVC in Wistar rats: a case study of magnesium orotate dihydrate. Magnesium Res. 2022;35(3):88-95. doi:10.1684/mrh.2022.0505
  31. Efentakis M, Dressman JB. Gastric juice as a dissolution medium: surface tension and pH. Eur j Drug Metab Pharm. 1998;23(2):97-102. doi:10.1007/BF03189322
  32. Mithani SD, Bakatselou V, TenHoor CN, et al. Estimation of the increase in solubility of drugs as a function of bile salt concentration. Pharm Res. 1996;13(1):163-167. doi:10.1023/a:1016062224568
  33. Bakatselou V, Oppenheim RC, Dressman JB, et al. Solubilization and wetting effects of bile salts on the dissolution of steroids. Pharm Res. 1991;8(12):1461-1469. doi:10.1023/a:1015877929381
  34. Charman WN, Porter CJH, Mithani S, et al. Physiochemical and physiological mechanisms for the effects of food on drug absorption: the role of lipids and pH. J Pharmaceut Sci. 1997;86(3):269-282. doi:10.1021/js960085v
  35. La Sorella G, Sperni L, Canton P, et al. Selective Hydrogenations and Dechlorinations in Water Mediated by Anionic Surfactant-Stabilized Pd Nanoparticles. J Org Chem. 2018;83(14):7438-7446. doi:10.1021/acs.joc.8b00314
  36. Singh KK, Vingkar SK. Formulation, antimalarial activity and biodistribution of oral lipid nanoemulsion of primaquine.Int. J Pharm. 2008;347 (1-2):567.
  37. Kalepu S, Nekkanti V. Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects. Acta Pharma Sin. 2015;5 (5):442-453. doi:10.1016/j.apsb.2015.07.003
  38. Hirose R, Sugano K. Effect of Food Viscosity on Drug Dissolution. Pharm Res. 2024;41(1):105-112. doi:10.1007/s11095-023-03620-y
  39. Amidon GL, Leesman GD, Elliott RL, et al. Improving intestinal absorption of water-insoluble compounds: a membrane metabolism strategy. J Pharmaceut Sci. 1980;69(12):1363-1368. doi:10.1002/jps. 2600691203
  40. Mistry A, Stolnik S, Illum L, et al. Nanoparticles for direct nose-to-brain delivery of drugs. Int J Pharm. 2009;379(1):146-157. doi:10.1016/j. ijpharm.2009.06.019
  41. Yuan S, Zhang Q. Application of One-Dimensional Nanomaterials in Catalysis at the Single-Molecule and Single-Particle Scale. Front Chem. 2021;9(812287). doi:10.3389/fchem.2021.812287
  42. Hegewald AB , Breitwieser K, Ottinger SM, et al. Extracellular miR-574-5p Induces Osteoclast Differentiation via TLR 7/8 in Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2020;11:585282. doi:10.3389/fimmu.2020.585282
  43. Han L, Jiang C. Evolution of blood-brain barrier in brain diseases and related systemic nanoscale brain-targeting drug delivery strategies. Acta Pharma Sin. 2021;11(8):2306-2325. doi:10.1016/j.apsb.2020.11.023
  44. Parodi A, Quattrocchi N, van de Ven AL, et al. Synthetic nanoparticles functionalized with biomimetic leukocyte membranes possess cell-like functions. Nat Nanotechnol. 2013;8(1):61-68. doi:10.1038/nnano.2012.212
  45. Ugwoke MI, AGU R, VERBEKE N, et al. Nasal mucoadhesive drug delivery: background, applications, trends and future perspectives. Adv Drug Delivery Rev 2005;57(11):1640-1665. doi:10.1016/j.addr.2005.07.009
  46. Kanazawa T, Taki H, Tanaka K, et al. Cell-penetrating peptide-modified block copolymer micelles promote direct brain delivery via intranasal administration. Pharm Res. 2011;28(9):2130-2139. doi:10.1007/s11095-011-0440-7
  47. Rafiei P, Haddadi A. Pharmacokinetic Consequences of PLGA Nanoparticles in Docetaxel Drug Delivery. Pharm nanotechnol. 2017;5(1):3-23. doi:10.2174/2211738505666161230110108
  48. Sridhar V, Gaud R, Bajaj A, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intranasally administered selegiline nanoparticles with improved brain delivery in Parkinson’s disease. Nanomedicine. 2018;14(8):2609-2618. doi:10.1016/j.nano.2018.08.004
  49. Guo Q, Chang Z, Khan NU, et al. Nanosizing Noncrystalline and Porous Silica Material-Naturally Occurring Opal Shale for Systemic Tumor Targeting Drug Delivery. ACS Appl Mater Interfaces. 2018;10(31):25994-26004. doi:10.1021/acsami.8b06275
  50. Aslam M, Javed MN, Deeb HH, et al. Lipid Nanocarriers for Neurotherapeutics: introduction, Challenges, Blood-brain Barrier, and Promises of Delivery Approaches. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2022;21(10):952-965. doi:10.2174/1871527320666210706104240
  51. Large DE, Abdelmessih RG, Fink EA, et al. Liposome composition in drug delivery design, synthesis, characterization, and clinical application. Adv Drug Delivery Rev 2021;176:113851. doi:10.1016/j.addr.2021.113851
  52. Harde H, Das M, Jain S, et al. Solid lipid nanoparticles: an oral bioavailability enhancer vehicle. Expert Opin Drug Delivery. 2011;8 (11):1407-1424. doi:10.1517/17425247.2011.604311
  53. Damgé C, Michel C, Aprahamian M, et al. New approach for oral administration of insulin with polyalkylcyanoacrylate nanocapsules as drug carrier. Diabetes. 1988;37(2):246-251. doi:10.2337/diab.37.2.246
  54. Ponchel G, Montisci M-J, Dembri A, Durrer C, Duchêne D. Assia Dembri, Carlo Durrer, Dominique Duchêne,Mucoadhesion of colloidal particulate systems in the gastro-intestinal tract,European. J Pharm Biopharmaceutics. 1997;44(1):25-31. doi:10.1016/S0939-6411(97)00098-2
  55. Suk JS, Xu Q, Kim N, et al. PEGylation as a strategy for improving nanoparticle-based drug and gene delivery. Adv Drug Delivery Rev 2016;99:28-51. doi:10.1016/j.addr.2015.09.012
  56. Souto EB, Baldim I, Oliveira WP, et al. SLN and NLC for topical, dermal, and transdermal drug delivery. Expert Opin Drug Delivery. 2020;17 (3):357-377. doi:10.1080/17425247.2020.1727883
  57. Müller RH, Radtke M, Wissing SA, et al. Solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured lipid carriers (NLC) in cosmetic and dermatological preparations. Adv Drug Delivery Rev 2002;54(1):S131-55. doi:10.1016/s0169-409x(02)00118-7
  58. Xiu-Yan L, Guan Q-X, Shang Y-Z, et al. Metal-organic framework IRMOFs coated with a temperature-sensitive gel delivering norcantharidin to treat liver. World j Gastroenterol. 2021;27(26):4208-4220. doi:10.3748/wjg.v27.i26.4208
  59. Pan M-S, Cao J, Fan Y-Z, et al. Insight into norcantharidin, a small-molecule synthetic compound with potential multi-target anticancer activities. ChinMed. 2020;15:55. doi:10.1186/s13020-020-00338-6
  60. Yan Z, Yang K, Tang X, et al. Norcantharidin Nanostructured Lipid Carrier (NCTD-NLC) Suppresses the Viability of Human Hepatocellular Carcinoma HepG2 Cells and Accelerates the Apoptosis. J Immunol Res. 2022;2022:3851604. doi:10.1155/2022/3851604
  61. Akhter MH, Ahmad A, Ali J, et al. Formulation and Development of CoQ10-Loaded s-SNEDDS for Enhancement of Oral Bioavailability. Pharm Innov. 2014;9:121-131. doi:10.1007/s12247-014-9179-0
  62. Soni K, Mujtaba A, Akhter MH, et al. Optimisation of ethosomal nanogel for topical nano-CUR and sulphoraphane delivery in effective skin cancer therapy. J Microencapsulation. 2020;37(2):91-108. doi:10.1080/02652048.2019.1701114
  63. Katari O, Jain S. Solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carrier-based nanotherapeutics for the treatment of psoriasis. Expert Opin Drug Delivery. 2021;18(12):1857-1872. doi:10.1080/17425247.2021.2011857
  64. Carmen Gómez-Guillén M, Montero MP. Pilar Montero,Enhancement of oral bioavailability of natural compounds and probiotics by mucoadhesive tailored biopolymer-based nanoparticles: a review. Food Hydrocoll. 2021;118:106772. doi:10.1016/j.foodhyd.2021. 106772
  65. Denora N, Trapani A, Laquintana V, et al. Recent advances in medicinal chemistry and pharmaceutical technology–strategies for drug delivery to the brain. Curr Top Med Chem 2009;9(2):182-196. doi:10.2174/156802609787521571
  66. Mikhail AS, Allen C. Block copolymer micelles for delivery of cancer therapy: transport at the whole body, tissue and cellular levels. Control Release. 2009;138(3):214-223. doi:10.1016/j.jconrel.2009.04.010
  67. Lee Y. Preparation and characterization of folic acid linked poly(L-glutamate) nanoparticles for cancer targeting. Macromol Res. 2006;14:387-393. doi:10.1007/BF03219099
  68. Wang H, Zhao Y, Wu Y, et al. Enhanced anti-tumor efficacy by co-delivery of doxorubicin and paclitaxel with amphiphilic methoxy PEG-PLGA copolymer nanoparticles. Biomaterials. 2011;32(32):8281-8290. doi:10.1016/j.biomaterials.2011.07.032
  69. Chen Q, Han X, Liu L, et al. Multifunctional Polymer Vesicles for Synergistic Antibiotic-Antioxidant Treatment of Bacterial Keratitis. Biomacromolecules. 2023;24(11):5230-5244. doi:10.1021/acs.biomac.3c00754
  70. Md S, Alhakamy NA, Neamatallah T, et al. Development, Characterization, and Evaluation of -Mangostin-Loaded Polymeric Nanoparticle Gel for Topical Therapy in Skin Cancer. Gels. 2021;7(4):230. doi:10.3390/gels7040230
  71. Shumin L, Xu Z, Alrobaian M, et al. EGF-functionalized lipid-polymer hybrid nanoparticles of 5-fluorouracil and sulforaphane with enhanced bioavailability and anticancer activity against colon carcinoma. Biotechnol Appl Biochem 2022;69(5):2205-2221. doi:10.1002/bab.2279
  72. Karim S, Akhter MH, Burzangi AS, et al. Phytosterol-Loaded Surface-Tailored Bioactive-Polymer Nanoparticles for Cancer Treatment: optimization, In Vitro Cell Viability, Antioxidant Activity, and Stability Studies. Gels. 2022;8:219. doi:10.3390/gels8040219
  73. Mir MA, Akhter MH, Afzal O, et al. Design-of-Experiment-Assisted Fabrication of Biodegradable Polymeric Nanoparticles: in Vitro Characterization, Biological Activity, and In Vivo Assessment. ACS Omega. 2023;8(42):38806-38821. doi:10.1021/acsomega.3c01153
  74. Vozza G, Khalid M, Byrne HJ, Ryan SM, Jesus M. Frias,Nutraceutical formulation, characterisation, and in-vitro evaluation of methylselenocysteine and selenocystine using food derived chitosan:zein nanoparticles. Food Res Int. 2019;120:295-304. doi:10.1016/j.foodres.2019.02.028
  75. Pauluk D, Krause Padilha A, Maissar Khalil N, Mainardes RM. Rubiana Mara Mainardes, Chitosan-coated zein nanoparticles for oral delivery of resveratrol: formation, characterization, stability, mucoadhesive properties and antioxidant activity. Food Hydrocoll. 2019;94:411-417. doi:10.1016/j.foodhyd.2019.03.042
  76. Xia L, Cong Z, Liu Z, et al. Improvement of the solubility, photostability, antioxidant activity and UVB photoprotection of trans-resveratrol by essential oil based microemulsions for topical application. J Drug Delivery Sci Technol. 2018;48:346-354. doi:10.1016/j.jddst.2018.10.017
  77. Chatterjee B, Gorain B, Mohananaidu K, et al. Targeted drug delivery to the brain via intranasal nanoemulsion: available proof of concept and existing. Int j Pharma. 2019;565:258-268. doi:10.1016/j.ijpharm.2019.05.032
  78. Pandey P, Gulati N, Makhija M, et al. Nanoemulsion: a Novel Drug Delivery Approach for Enhancement of Bioavailability. Recent Patents Nanotechnol. 2020;14(4):276-293. doi:10.2174/1872210514666200604145755
  79. Jiang Y, Zhang Y, Liang R, et al. Beta-carotene chemical stability in Nanoemulsions was improved by stabilized with beta-lactoglobulincatechin conjugates through free radical method. J Agr Food Chem. 2015;63(1):297-303. doi:10.1021/jf5056024
  80. Ding L, Tang S, Yu A, et al. Nanoemulsion-Assisted siRNA Delivery to Modulate the Nervous Tumor Microenvironment in the Treatment of Pancreatic Cancer. ACS Appl Mater Interfaces. 2022;14(8):10015-10029. doi:10.1021/acsami.1c21997
  81. Niu Z, Acevedo-Fani A, McDowell A, et al. Nanoemulsion structure and food matrix determine the gastrointestinal fate and in vivo bioavailability of coenzyme Q10. J Control Release. 2020;327:444-455. doi:10.1016/j.jconrel.2020.08.025
  82. Bouchemal K, Briançon S, Perrier E, et al. Nano-emulsion formulation using spontaneous emulsification: solvent, oil and surfactant. Int j Pharm. 2004;280(1-2):241-251. doi:10.1016/j.ijpharm.2004.05.016
  83. Weiss M, Steiner DF, Philipson LH, et al. Insulin Biosynthesis, Secretion, Structure, and Structure-Activity Relationships. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, editors. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2014.
  84. Leber N, Nuhn L, Zentel R, et al. Cationic Nanohydrogel Particles for Therapeutic Oligonucleotide Delivery. Macromol biosci. 2017;17 (10):10.1002/mabi.201700092. doi:10.1002/mabi. 201700092
  85. Deng S, Gigliobianco M, Mijit E, et al. Dually Cross-Linked Core-Shell Structure Nanohydrogel with Redox-Responsive Degradability for Intracellular Delivery. Pharmaceutics. 2021;13(12):2048. doi:10.3390/pharmaceutics13122048
  86. Granata G, Petralia S, Forte G, et al. Injectable supramolecular nanohydrogel from a micellar self-assembling calix[4] arene derivative and curcumin for a sustained drug release. Mater Sci Eng. 2020;111:110842. doi:10.1016/j.msec.2020.110842
  87. Raemdonck K, Demeester J, De Smedt S. Advanced nanogel engineering for drug delivery. Soft Matter. 2009;5(4):707-715. doi:10.1039/ B811923F
  88. El-Refaie WM, Elnaggar YSR, El-Massik MA, et al. Novel Self-assembled, Gel-core Hyaluosomes for Non-invasive Management of Osteoarthritis: in-vitro Optimization, Ex-vivo and In-vivo Permeation. Pharm Res. 2015;32(9):2901-2911. doi:10.1007/s11095-015-1672-8
  89. Udeni Gunathilake TMS, Ching YC, Chuah CH. Enhancement of Curcumin Bioavailability Using Nanocellulose Reinforced Chitosan Hydrogel. Polymers. 2017;9(2):64. doi:10.3390/polym9020064
  90. Ahmad I, Farheen M, Kukreti A, et al. Natural Oils Enhance the Topical Delivery of Ketoconazole by Nanoemulgel for Fungal Infections. ACS omega. 2023;8(31):28233-28248. doi:10.1021/acsomega.3c01571
  91. Yanchen H, Zhi Z, Zhao Q, et al. 3D cubic mesoporous silica microsphere as a carrier for poorly soluble drug carvedilol. Microporous Mesoporous Mater. 2012;147(1):94-101. doi:10.1016/j.micromeso.2011.06.001
  92. Zhang Y, Wang J, Bai X, et al. Mesoporous silica nanoparticles for increasing the oral bioavailability and permeation of poorly water soluble drugs. Mol Pharmaceut. 2012;9(3):505-513. doi:10.1021/mp200287c
  93. Pawlaczyk M, Schroeder G. Dual-Polymeric Resin Based on Poly (methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride) and PAMAM Dendrimer as a Versatile Supramolecular Adsorbent. ACS Appl Polymer Mater. 2021;3(2):956-967. doi:10.1021/acsapm.0c01254
  94. Liu X, Peng Y, Qu X, et al. Multi-walled carbon nanotube-chitosan/poly(amidoamine)/DNA nanocomposite modified gold electrode for determination of dopamine and uric acid under coexistence of ascorbic acid. J Electroanal Chem. 2011;654(1-2):72-78. doi:10.1016/j. jelechem.2011.01.024
  95. Zhuo RX, Du B, Lu ZR. In vitro release of 5-fluorouracil with cyclic core dendritic polymer. J Control Release. 1999;57(3):249-257. doi:10.1016/s0168-3659(98)00120-5
  96. Luo K, Li C, Li L, et al. Arginine functionalized peptide dendrimers as potential gene delivery vehicles. Biomaterials. 2012;33(19):4917-4927. doi:10.1016/j.biomaterials.2012.03.030
  97. Conghua Y, Qinghe X, Yang D, Wang M. Miao Wang,A novel pH -responsive charge reversal nanospheres based on acetylated histidine-modified lignin for drug delivery. Ind Crops Prod. 2022;186:115193. doi:10.1016/j.indcrop.2022.115193
  98. Guo F, Jiao Y, Du Y, et al. Enzyme-responsive nano-drug delivery system for combined antitumor therapy. Int J Biol Macromol. 2022;220:1133-1145. doi:10.1016/j.jjbiomac.2022.08.123
  99. Hui Y, Jin F, Liu D, et al. ROS-responsive nano-drug delivery system combining mitochondria-targeting ceria nanoparticles with atorvastatin for acute kidney injury. Theranostics. 2020;10(5):2342-2357. doi:10.7150/thno. 40395
  100. Wang G, Maciel D, Wu Y, et al. Amphiphilic polymer-mediated formation of laponite-based nanohybrids with robust stability and pH sensitivity for anticancer drug delivery. ACS Appl Mater Interfaces. 2014;6(19):16687-16695. doi:10.1021/am5032874
  101. Ghadiri M, Young PM, Traini D. Strategies to Enhance Drug Absorption via Nasal and Pulmonary Routes. Pharmaceutics. 2019;11(3):113. doi:10.3390/pharmaceutics11030113
  102. Pawar B, Vasdev N, Gupta T, et al. Current Update on Transcellular Brain Drug Delivery. Pharmaceutics. 2022;14(12):2719. doi:10.3390/ pharmaceutics14122719
  103. Sosnik A, Das Neves J. Bruno Sarmento.Mucoadhesive polymers in the design of nano-drug delivery systems for administration by non-parenteral routes: a review. Prog Polym Sci. 2014;39(12):2030-2075.
  104. Costa CP, Moreira JN, Sousa Lobo JM, et al. Intranasal delivery of nanostructured lipid carriers, solid lipid nanoparticles and nanoemulsions: a current overview of in vivo studies. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2021;11(4):925-940. doi:10.1016/j.apsb.2021.02.012
  105. Bhaskar S, Tian F, Stoeger T, et al. Multifunctional Nanocarriers for diagnostics, drug delivery and targeted treatment across blood-brain barrier: perspectives on tracking and neuroimaging. Particle Fibre Toxicol. 2010;7:3. doi:10.1186/1743-8977-7-3
  106. Sun W, Xie C, Wang H, et al. Specific role of polysorbate 80 coating on the targeting of nanoparticles to the brain. Biomaterials. 2004; 25 (15):3065-3071. doi:10.1016/j.biomaterials.2003.09.087
  107. Wei L, Tan Y-Z, Hu K-L, et al. Cationic albumin conjugated pegylated nanoparticle with its transcytosis ability and little toxicity against blood-brain barrier. Int J Pharm. 2005;295(1-2):247-260. doi:10.1016/j.ijpharm.2005.01.043
  108. Chai Z , Hu X, Wei X, et al. A facile approach to functionalizing cell membrane-coated nanoparticles with neurotoxin-derived peptide for brain-targeted drug delivery. Control Release. 2017;264:102-111. doi:10.1016/j.jconrel.2017.08.027
  109. Fang RH, Hu C-MJ, Chen KNH, et al. Lipid-insertion enables targeting functionalization of erythrocyte membrane-cloaked nanoparticles. Nanoscale. 2013;5(19):8884-8888. doi:10.1039/c3nr03064d
  110. Yan L, He H, Jia X, et al. A dual-targeting nanocarrier based on poly(amidoamine) dendrimers conjugated with transferrin and tamoxifen for treating brain gliomas. Biomaterials. 2012;33(15):3899-3908. doi:10.1016/j.biomaterials.2012.02.004
  111. Habban Akhter M, Beg S, Tarique M, Malik A, Afaq S, Choudhry H. Salman Hosawi,Receptor-based targeting of engineered nanocarrier against solid tumors: recent progress and challenges ahead. Biochimica et Biophysica Acta. 2021;1865(2):129777. doi:10.1016/j. bbagen.2020.129777
  112. Spanjers JM, Städler B. Cell Membrane Coated Particles. Adv Biosyst 2020;4(11):e2000174. doi:10.1002/adbi.202000174
  113. Ricordel C, Labalette-Tiercin M, Lespagnol A, et al. EFGR-mutant lung adenocarcinoma and Li-Fraumeni syndrome: report of two cases and review of the literature. Lung Cancer. 2015;87(1):80-84. doi:10.1016/j.lungcan.2014.11.005
  114. Farheen M, Akhter MH, Chitme H, et al. Surface-Modified Biobased Polymeric Nanoparticles for Dual Delivery of Doxorubicin and Gefitinib in Glioma Cell Lines. ACS omega. 2023;8(31):28165-28184. doi:10.1021/acsomega.3c01375
  115. Wang Z-H, Liu J-M, Zhao N, et al. Cancer Cell Macrophage Membrane-Camouflaged Persistent-Luminescent Nanoparticles for Imaging-Guided Photothermal Therapy of Colorectal Cancer. ACS Appl Nano Mater 2020;XXXX. doi:10.1021/acsanm.0c01433
  116. Zhao K, Li D, Cheng G, et al. Targeted Delivery Prodigiosin to Choriocarcinoma by Peptide-Guided Dendrigraft Poly-1-lysines Nanoparticles. Int j Mol Sci. 2019;20(21):5458. doi:10.3390/ijms20215458
  117. Wang Y, Cheng J, Zhao D, et al. Designed DNA nanostructure grafted with erlotinib for non-small-cell lung cancer therapy. Nanoscale. 2020;12 (47):23953-23958. doi:10.1039/d0nr06945k
  118. Gong Y, Mohd S, Wu S, et al. pH-responsive cellulose-based microspheres designed as an effective oral delivery system for insulin. Mega. 2021;6:2734-2741.
  119. Cikrikci S, Mert H, Oztop MH. Development of pH sensitive alginate/gum tragacanth based hydrogels for oral insulin delivery. J Agric Food Chem. 2018;66:11784-11796. doi:10.1021/acs.jafc.8b02525
  120. Qi X, Yuan Y, Zhang J, et al. Oral administration of salecan based hydrogels for controlled insulin delivery. J Agric Food Chem. 2018;66:10479-10489. doi:10.1021/acs.jafc.8b02879
  121. Zhang L, Qin H, Li J, et al. Preparation and characterization of layer-by-layer hypoglycemic nanoparticles with pH -sensitivity for oral insulin delivery. J Mater Chem. 2018;6:7451-7461.
  122. Shabana AM, Kambhampati SP, Hsia R-C, et al. Thermosensitive and Biodegradable Hydrogel Encapsulating Targeted Nanoparticles for the Sustained Co-Delivery of Gemcitabine and Paclitaxel to Pancreatic Cancer Cells. Int J Pharm. 2020;593(6):120139. doi:10.1016/j. ijpharm.2020.120139
  123. Deodhar S, Dash AK, North EJ, et al. Development and In Vitro Evaluation of Long Circulating Liposomes for Targeted Delivery of Gemcitabine and Irinotecan in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. AAPS Pharm Sci Tech. 2020;21(6). doi:10.1208/s12249-020-01745-6
  124. Patra JK, Das G, Fraceto LF, et al. Nano based drug delivery systems: recent developments and future prospects. J Nanobiotechnol. 2018; 16 (1):71. doi:10.1186/s12951-018-0392-8
  125. Ruan S, Li J, Ruan H, et al. Microneedle-mediated nose-to-brain drug delivery for improved Alzheimer’s disease treatment. Controlled Release. 2024;366:712-731. doi:10.1016/j.jconrel.2024.01.013
  126. Jahangirian H, Ghasemian Lemraski E, Webster TJ, et al. A review of drug delivery systems based on nanotechnology and green chemistry: green nanomedicine. Int j Nanomed. 2017;12:2957-2978. doi:10.2147/IJN.S127683
  127. Hansen K, Kim G, Desai K-GH, et al. Feasibility Investigation of Cellulose Polymers for Mucoadhesive Nasal Drug Delivery Applications. Mol Pharmaceut. 2015;12(8):2732-2741. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.5b00264
  128. Mignani S, El Kazzouli S, Bousmina M, et al. Expand classical drug administration ways by emerging routes using dendrimer drug delivery systems: a concise overview. Adv Drug Delivery Rev 2013;65(10):1316-1330. doi:10.1016/j.addr.2013.01.001
  129. Miyata K, Christie RJ, Kataoka K. Polymeric micelles for nano-scale drug delivery. React Funct Polym. 2011;3(71). doi:10.1016/j. reactfunctpolym.2010.10.009
  130. Wei X, Ling P, Zhang T, et al. Polymeric micelles, a promising drug delivery system to enhance bioavailability of poorly water-soluble drugs. J Drug Delivery. 2013;2013:340315. doi:10.1155/2013/340315
  131. Lam P-L, Wong W-Y, Bian Z, Chui C-H, Gambari R. Gambari R.Recent advances in green nanoparticulate systems for drug delivery: efficient delivery and safety concern. Nanomedicine. 2017;12:357-385. doi:10.2217/nnm-2016-0305
  132. Powell JJ, Faria N, Thomas-McKay E, et al. Origin and fate of dietary nanoparticles and microparticles in the gastrointestinal tract. J Autoimmun. 2010;34(3):J226-33. doi:10.1016/j.jaut.2009.11.006
  133. Turner JR. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. Nat Rev Immunol. 2009;9(11):799-809. doi:10.1038/nri2653
  134. Sahay G, Alakhova DY, Kabanov AV, et al. Endocytosis of nanomedicines. J Controlled Release. 2010;145(3):182-195. doi:10.1016/j. jconrel.2010.01.036
  135. Liang Q, Bie N, Yong T, et al. The softness of tumour-cell-derived microparticles regulates their drug-delivery efficiency. Nat Biomed Eng. 2019;3(9):729-740. doi:10.1038/s41551-019-0405-4
  136. Della Camera G, Madej M, Ferretti AM, et al. Personalised Profiling of Innate Immune Memory Induced by Nano-Imaging Particles in Human Monocytes. Front Immunol. 2021;12:692165. doi:10.3389/fimmu.2021.692165
  137. Wang J, Chen H-J, Hang T, et al. Physical activation of innate immunity by spiky particles. Nature Nanotechnol. 2018;13(11):1078-1086. doi:10.1038/s41565-018-0274-0
  138. Ejigah V, Owoseni O, Bataille-Backer P, et al. Approaches to Improve Macromolecule and Nanoparticle Accumulation in the Tumor Microenvironment by the Enhanced Permeability and Retention Effect. Polymers. 2022;14(13):2601. doi:10.3390/polym14132601
  139. Xiao M, Hu M, Dong M, et al. Folic Acid Decorated Zeolitic Imidazolate Framework (ZIF-8) Loaded with Baicalin as a Nano-Drug Delivery System for Breast Cancer Therapy. Int j Nanomed. 2021;16:8337-8352. doi:10.2147/IJN.S340764
  140. Kabanov AV, Lemieux P, Vinogradov S, et al. Pluronic block copolymers: novel functional molecules for gene therapy. Adv Drug Delivery Rev 2002;54(2):223-233. doi:10.1016/s0169-409x(02)00018-2
  141. Jin P, Sha R, Zhang Y, et al. Blood Circulation-Prolonging Peptides for Engineered Nanoparticles Identified via Phage Display. Nano Lett. 2019;19(3):1467-1478. doi:10.1021/acs.nanolett.8b04007
  142. Aggarwal P, Hall JB, McLeland CB, et al. Nanoparticle interaction with plasma proteins as it relates to particle biodistribution, biocompatibility and therapeutic efficacy. Adv Drug Delivery Rev 2009;61(6):428-437. doi:10.1016/j.addr.2009.03.009
  143. Hadidi N, Kobarfard F, Nafissi-Varcheh N, et al. PEGylated single-walled carbon nanotubes as nanocarriers for cyclosporin A delivery. AAPS Pharm Sci Tech. 2013;14(2):593-600. doi:10.1208/s12249-013-9944-2
  144. Alimohammadi E, Nikzad A, Khedri M, et al. Molecular Tuning of the Nano-Bio Interface: alpha-Synuclein’s Surface Targeting with Doped Carbon Nanostructures. ACS Appl Bio Mater 2021;4(8):6073-6083. doi:10.1021/acsabm.1c00421
  145. Wohlfart S, Gelperina S, Kreuter J, et al. Transport of drugs across the blood-brain barrier by nanoparticles. J Controlled Release. 2012;161 (2):264-273. doi:10.1016/j.jconrel.2011.08.017
  146. Shen J, Zhao Z, Shang W, et al. Ginsenoside Rg1 nanoparticle penetrating the blood-brain barrier to improve the cerebral function of diabetic rats complicated with cerebral infarction. Int j Nanomed. 2017;12:6477-6486. doi:10.2147/IJN.S139602
  147. Wiley DT, Webster P, Gale A, et al. Transcytosis and brain uptake of transferrin-containing nanoparticles by tuning avidity to transferrin receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(21):8662-8667. doi:10.1073/pnas.1307152110
  148. Liu Y, Zhang T, Li G, et al. Radiosensitivity enhancement by Co-NMS-mediated mitochondrial impairment in glioblastoma. J Cell Physiol. 2020;235(12):9623-9634. doi:10.1002/jcp. 29774
  149. Slepicka P, Kasalkova NS, Siegel J, et al. Nano-structured and functionalized surfaces for cytocompatibility improvement and bactericidal action. Biotechnol Adv 2015;33(6):1120-1129. doi:10.1016/j.biotechadv.2015.01.001
  150. Luo X, Wu S, Xiao M, et al. Advances and Prospects of Prolamine Corn Protein Zein as Promising Multifunctional Drug Delivery System for Cancer Treatment. Int j Nanomed. 2023;18:2589-2621. doi:10.2147/IJN.S402891
  151. Canal F, Vicent MJ, Pasut G, et al. Relevance of folic acid/polymer ratio in targeted PEG-epirubicin conjugates. J Controlled Release. 2010;146 (3):388-399. doi:10.1016/j.jconrel.2010.05.027
  152. Yang Y, He Y, Deng Z, et al. Intelligent Nanoprobe: acid-Responsive Drug Release and In Situ Evaluation of Its Own Therapeutic Effect. Anal Chem 2020;92(18):12371-12378. doi:10.1021/acs.analchem.0c02099
  153. Desai N. Challenges in development of nanoparticle-based therapeutics. AAPS J. 2012;14(2):282-295. doi:10.1208/s12248-012-9339-4
  154. Higaki M, Ishihara T, Izumo N, et al. Treatment of experimental arthritis with poly(D, L-lactic/glycolic acid) nanoparticles encapsulating betamethasone sodium phosphate. Ann Rheumatic Dis. 2005;64(8):1132-1136. doi:10.1136/ard.2004.030759
  155. McCully M, Sanchez-Navarro M, Teixido M, et al. Peptide Mediated Brain Delivery of Nano- and Submicroparticles: a Synergistic Approach. Curr Pharm Des 2018;24(13):1366-1376. doi:10.2174/1381612824666171201115126
  156. Tinkle S, McNeil SE, Mühlebach S, et al. Nanomedicines: addressing the scientific and regulatory gap. Ann N Y Acad Sci. 2014;1313:35-56. doi:10.1111/nyas. 12403
  157. Zcan I, et al. Effects of sterilization techniques on the PEGylated poly ( -benzyl-L-glutamate) (PBLG) nanoparticles. Acta Pharma Sci. 2009;51 (3):211-218.
  158. Song Y , Li X , Du X, et al. Exposure to nanoparticles is related to pleural effusion, pulmonary fibrosis and granuloma. Europ resp J. 2009;34 (3):559-567. doi:10.1183/09031936.00178308
  159. Nel A, Xia T, Madler L, et al. Toxic potential of materials at the nanolevel. Science. 2006;311(5761):622-627. doi:10.1126/science. 1114397
  160. Wacker MG, Proykova A, Santos GML, et al. Dealing with nanosafety around the globe-Regulation vs. innovation. Int J Pharm. 2016;509(1-2):95-106. doi:10.1016/j.ijpharm.2016.05.015
  161. Mühlebach S. Regulatory challenges of nanomedicines and their follow-on versions: a generic or similar approach? Adv. Drug Delivery Rev. 2018;131:122-131. doi:10.1016/j.addr.2018.06.024
  162. Paradise J. Regulating Nanomedicine at the Food and Drug Administration. AMA Ethics. 2019;21(4):E347-355. doi:10.1001/ amajethics. 2019.347
  163. Resnik DB, Tinkle SS. Ethical issues in clinical trials involving nanomedicine. Contemporary Clinical Trials. 2007;28(4):433-441. doi:10.1016/j.cct.2006.11.001
  164. Bawa R, Johnson S. The ethical dimensions of nanomedicine. Med Clin North Am. 2007;91(5):881-887. doi:10.1016/j.mcna.2007.05.007
  165. Zhang J, Hu K, Di L, et al. Traditional herbal medicine and nanomedicine: converging disciplines to improve therapeutic efficacy and human health. Adv. Drug Delivery Rev. 2021;178:113964. doi:10.1016/j.addr.2021.113964
  166. Majidinia M, Mirza-Aghazadeh-Attari M, Rahimi M, et al. Overcoming multidrug resistance in cancer: recent progress in nanotechnology and new horizons. IUBMB Life. 2020;72(5):855-871. doi:10.1002/iub. 2215
  167. Shen C-Y, Xu P-H, Shen B-D, et al. Nanogel for dermal application of the triterpenoids isolated from Ganoderma lucidum (GLT) for frostbite treatment. Drug Delivery. 2016;23(2):610-618. doi:10.3109/10717544.2014.929756
  168. Ventola CL. Progress in Nanomedicine: approved and Investigational Nanodrugs. PT. 2017;42(12):742-755.
  169. Sainz V, Conniot J, Matos AI, et al. Regulatory aspects on nanomedicines. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015;468(3):504-510. doi:10.1016/j.bbrc.2015.08.023
  170. Agrahari V, Agrahari V. Facilitating the translation of nanomedicines to a clinical product: challenges and opportunities. Drug Discovery Today. 2018;23(5):974-991. doi:10.1016/j.drudis.2018.01.047
  171. Zhang N, Feng N, Xin X, et al. Nano-drug delivery system with enhanced tumour penetration and layered anti-tumour efficacy. Nanomedicine. 2022;45:102592. doi:10.1016/j.nano.2022.102592
  172. Ouyang Q, Meng Y, Zhou W, et al. New advances in brain-targeting nano-drug delivery systems for Alzheimer’s disease. J Drug Targeting. 2022;30(1):61-81. doi:10.1080/1061186X.2021.1927055
  173. Filipczak N, Yalamarty SSK, Li X, et al. Developments in Treatment Methodologies Using Dendrimers for Infectious Diseases. Molecules. 2021;26(11):3304. doi:10.3390/molecules26113304
  174. Cardoso RV, Pereira PR, Freitas CS, et al. Trends in Drug Delivery Systems for Natural Bioactive Molecules to Treat Health Disorders: the Importance of Nano-Liposomes. Pharmaceutics. 2022;14(12):2808. doi:10.3390/pharmaceutics14122808
  175. Manzari MT, Shamay Y, Kiguchi H, et al. Targeted drug delivery strategies for precision medicines. Nature Rev Mater. 2021;6(4):351-370. doi:10.1038/s41578-020-00269-6
  176. Taylor J, Sharp A, Rannard SP, et al. Nanomedicine strategies to improve therapeutic agents for the prevention and treatment of preterm birth and future directions. Nanoscale Adv. 2023;5(7):1870-1889. doi:10.1039/d2na00834c
  177. Savjani KT, Gajjar AK, Savjani JK, et al. Drug solubility: importance and enhancement techniques. ISRN Pharmaceutics. 2012;2012:195727. doi:10.5402/2012/195727
  178. Mistry A, Stolnik S, Illum L, et al. Nose-to-Brain Delivery: investigation of the Transport of Nanoparticles with Different Surface Characteristics and Sizes in Excised Porcine Olfactory Epithelium. Mol Pharmaceut. 2015;12(8):2755-2766. doi:10.1021/acs. molpharmaceut.5b00088
  179. Hegewald AB , et al. Extracellular miR-574-5p Induces Osteoclast Differentiation via TLR 7/8 in Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2020;11 (585282). doi:10.3389/fimmu.2020.585282
  180. Motoyama K, Onodera R, Okamatsu A, et al. Potential use of the complex of doxorubicin with folate-conjugated methyl- -cyclodextrin for tumor-selective cancer chemotherapy. J Drug Targeting. 2014;22(3):211-219. doi:10.3109/1061186X.2013.856012
  181. Date AA, Hanes J, Ensign LM, et al. Nanoparticles for oral delivery: design, evaluation and state-of-The-art. J Controlled Release. 2016;240:504-526. doi:10.1016/j.jconrel.2016.06.016
  182. Xiao S, Tang Y, Lv Z, et al. Nanomedicine – advantages for their use in rheumatoid arthritis theranostics. J Controlled Release. 2019;316:302-316. doi:10.1016/j.jconrel.2019.11.008
  183. Wang S, Lv J, Meng S, et al. Recent Advances in Nanotheranostics for Treat-to-Target of Rheumatoid Arthritis. Adv. Healthcare Mater. 2020;9 (6):e1901541. doi:10.1002/adhm. 201901541

Publish your work in this journal

Drug Design, Development and Therapy is an international, peer-reviewed open-access journal that spans the spectrum of drug design and development through to clinical applications. Clinical outcomes, patient safety, and programs for the development and effective, safe, and sustained use of medicines are a feature of the journal, which has also been accepted for indexing on PubMed Central. The manuscript management system is completely online and includes a very quick and fair peer-review system, which is all easy to use. Visit http://www.dovepress.com/testimonials.php to read real quotes from published authors.