DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2025.1676338
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41081051
تاريخ النشر: 2025-09-26
المؤلف: Xuebo Liu وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تلعب البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) دورًا حاسمًا في بيئة الورم الدبقي، مما يساهم بشكل كبير في مقاومة العلاج، وهو ما يمثل تحديًا كبيرًا في علاج الورم الدبقي. تجمع هذه المراجعة بين الرؤى الحالية حول مقاومة العلاج التي تتوسطها TAM، مشددة على أن TAMs، المستمدة من أحادية النواة في نخاع العظام والميكروغليا المقيمة، تظهر تباينًا ومرونة ملحوظة، لا سيما بين الأنماط الالتهابية (M1) والأنماط المؤيدة للورم (M2). تعزز TAMs الشبيهة بـ M2 المقاومة من خلال آليات متنوعة، بما في ذلك تعديل استقلاب الأدوية، وإفراز عوامل مؤيدة للورم (مثل TNF-α، IL-4، IL-6، IL-10، CCL5، CCL22، VEGF، وEGF)، والتفاعل مع خلايا جذعية الورم (GSCs)، والتكيف مع التغيرات البيئية، وإعادة تشكيل مصفوفة خارج الخلية (ECM).
يقدم استهداف TAMs استراتيجيات واعدة لمواجهة المقاومة، بما في ذلك إعادة برمجة M2 إلى أنماط M1، وتعديل الأيض، وحجب مسارات التجنيد (مثل CCL2/CCR2، CSF-1/CSF-1R)، واستنفاد M2-TAMs، وتعزيز البلعمة. على الرغم من إمكانيات هذه الأساليب، فإن تعقيد بيئة الورم الدبقي ووجود الحاجز الدموي الدماغي يستدعي تطوير علاجات مركبة للتطبيق السريري الفعال. البحث الإضافي ضروري لتحسين هذه الاستراتيجيات، وزيادة التخصص، ومعالجة التحديات المتعلقة بالمسارات التعويضية وتوصيل الأدوية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الورم الدبقي (GBM)، وهو شكل شديد العدوانية وشائع من سرطان الدماغ الخبيث يتميز بانتشاره الواسع وسوء التوقعات. ينشأ GBM، المصنف كسرطان نجمي من الدرجة الرابعة وفقًا لمنظمة الصحة العالمية، من خلايا دبقية في الجهاز العصبي المركزي وعادة ما يتم علاجه من خلال مزيج من الاستئصال الجراحي، والعلاج الإشعاعي، والعلاج الكيميائي. على الرغم من هذه التدخلات، فإن التعقيد والاختلاف الفطري في الأورام الدبقية غالبًا ما يؤديان إلى معدلات تكرار عالية ونتائج سيئة للمرضى، ويرجع ذلك أساسًا إلى الآليات التي تتضمن بيئة الورم (TME).
تشكل البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) مكونًا مهمًا من TME، حيث تشكل حوالي 50% من التركيب الخلوي في GBM. يرتبط وفرة TAMs بدرجة الورم الدبقي ويؤثر سلبًا على معدلات البقاء. تلعب TAMs دورًا مزدوجًا في تقدم الورم الدبقي؛ بينما يمكن أن تمارس تأثيرات مضادة للورم، فإنها تساهم أيضًا في مقاومة العلاج الكيميائي وتقدم الورم من خلال آليات متنوعة. تشمل هذه التعبير عن إنزيمات استقلاب الأدوية وناقلات الطرد، وتعزيز بيئة مثبطة للمناعة عبر مسارات إشارة محددة، وإفراز السيتوكينات التي تنشط مسارات البقاء في خلايا الورم. تؤكد المراجعة على أهمية استهداف TAMs في استراتيجيات المناعية المستقبلية لتخفيف أنشطتها المؤيدة للورم وتحسين نتائج العلاج لمرضى الورم الدبقي.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على الدور الحاسم للبلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) داخل بيئة الورم (TME)، مشددًا على تباينها، واستقطابها الوظيفي، ومساهماتها في مقاومة العلاج. تظهر TAMs تنوعًا كبيرًا بناءً على أصولها، وحالات استقطابها (M1 وM2)، والأدوار الوظيفية في أنواع الأورام المختلفة، مثل الأورام الدبقية وسرطان الثدي. عادةً ما تكون البلعميات M1 مؤيدة للالتهاب وتعزز المناعة المضادة للورم، بينما ترتبط البلعميات M2 بالتحكم المناعي، وتقدم الورم، ومقاومة الأدوية. يتأثر هذا الاستقطاب بالسيتوكينات والبيئة الفريدة لأورام مختلفة، مما يؤدي إلى تفاعلات معقدة تؤثر على نتائج العلاج.
علاوة على ذلك، تناقش الورقة مرونة TAMs، مما يسمح لها بالتبديل ديناميكيًا بين أنماط M1 وM2 استجابةً للإشارات البيئية. تسهم هذه القابلية للتكيف في مقاومة العلاج من خلال آليات مثل تعزيز استقلاب الأدوية، وإفراز عوامل مثبطة للمناعة، وتعزيز تكوين الأوعية الدموية وغزو الورم. من الجدير بالذكر أن TAMs يمكن أن تتفاعل مع خلايا جذعية السرطان (CSCs) والألياف المرتبطة بالسرطان (CAFs)، مما يخلق بيئة داعمة تعزز نمو الورم ومقاومته للعلاجات. تؤكد النتائج على ضرورة وجود استراتيجيات علاجية مبتكرة تستهدف الأدوار المتعددة لـ TAMs، بهدف تعطيل تفاعلاتها الداعمة داخل TME وزيادة فعالية العلاجات الحالية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2025.1676338
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41081051
Publication Date: 2025-09-26
Author(s): Xuebo Liu et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
Tumor-associated macrophages (TAMs) play a crucial role in the glioma microenvironment, significantly contributing to therapeutic resistance, which poses a major challenge in glioma treatment. This review consolidates current insights into TAM-mediated chemoresistance, highlighting that TAMs, derived from bone marrow monocytes and resident microglia, exhibit notable heterogeneity and plasticity, particularly between pro-inflammatory (M1) and pro-tumorigenic (M2) phenotypes. M2-like TAMs promote resistance through various mechanisms, including modulation of drug metabolism, secretion of protumor factors (such as TNF-α, IL-4, IL-6, IL-10, CCL5, CCL22, VEGF, and EGF), interaction with glioma stem cells (GSCs), adaptation to microenvironmental changes, and remodeling of the extracellular matrix (ECM).
Targeting TAMs presents promising strategies to counteract resistance, including reprogramming M2 to M1 phenotypes, metabolic modulation, blocking recruitment pathways (e.g., CCL2/CCR2, CSF-1/CSF-1R), depleting M2-TAMs, and enhancing phagocytosis. Despite the potential of these approaches, the complexity of the glioma microenvironment and the presence of the blood-brain barrier necessitate the development of combination therapies for effective clinical application. Further research is essential to refine these strategies, improve specificity, and address challenges related to compensatory pathways and drug delivery.
Introduction
The introduction of the research paper discusses glioblastoma (GBM), a highly aggressive and prevalent form of malignant brain cancer characterized by its extensive invasiveness and poor prognosis. GBM, classified as a WHO Grade IV astrocytic tumor, arises from glial cells in the central nervous system and is typically treated through a combination of surgical resection, radiotherapy, and chemotherapy. Despite these interventions, the inherent complexity and heterogeneity of gliomas often lead to high recurrence rates and poor patient outcomes, primarily due to mechanisms involving the tumor microenvironment (TME).
A significant component of the TME is tumor-associated macrophages (TAMs), which constitute about 50% of the cellular makeup in GBM. The abundance of TAMs correlates with glioma grade and negatively impacts survival rates. TAMs play a dual role in glioma progression; while they can exert anti-tumor effects, they also contribute to chemotherapy resistance and tumor progression through various mechanisms. These include the expression of drug-metabolizing enzymes and efflux transporters, the promotion of an immunosuppressive environment via specific signaling pathways, and the secretion of cytokines that activate pro-survival pathways in tumor cells. The review emphasizes the importance of targeting TAMs in future immunotherapy strategies to mitigate their protumor activities and improve treatment outcomes for glioma patients.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical role of tumor-associated macrophages (TAMs) within the tumor microenvironment (TME), emphasizing their heterogeneity, functional polarization, and contributions to therapeutic resistance. TAMs exhibit significant diversity based on their origins, polarization states (M1 and M2), and functional roles in various tumor types, such as gliomas and breast cancer. M1 macrophages are typically pro-inflammatory and promote antitumor immunity, while M2 macrophages are associated with immunosuppression, tumor progression, and drug resistance. This polarization is influenced by cytokines and the unique microenvironment of different tumors, leading to complex interactions that affect treatment outcomes.
Furthermore, the paper discusses the plasticity of TAMs, which allows them to dynamically switch between M1 and M2 phenotypes in response to environmental signals. This adaptability contributes to therapeutic resistance through mechanisms such as enhanced drug metabolism, secretion of immunosuppressive factors, and promotion of angiogenesis and tumor invasion. Notably, TAMs can interact with cancer stem cells (CSCs) and cancer-associated fibroblasts (CAFs), creating a supportive niche that fosters tumor growth and resistance to therapies. The findings underscore the necessity for innovative treatment strategies that target the multifaceted roles of TAMs, aiming to disrupt their supportive interactions within the TME and enhance the efficacy of existing therapies.