DOI: https://doi.org/10.1016/j.envint.2026.110178
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41793957
تاريخ النشر: 2026-03-01
المؤلف: Isobel C. Stanton وآخرون
الموضوع الرئيسي: التأثيرات البيئية للأدوية والمضادات الحيوية
نظرة عامة
تتناول الدراسة القضية الحرجة لمقاومة الفطريات (AFR) من خلال تحديد التركيزات المتوقعة التي لا تؤثر على المقاومة (PNECRs) في الماء والتربة. باستخدام نهج تقدير الاحتمالات القصوى، استخلص الباحثون PNECRs لمختلف مضادات الفطريات، مع قيم تتراوح من $5.67 \times 10^{-4} \, \mu g/L$ لكلوتريمازول إلى $7.94 \, \mu g/L$ لنستاتين في الماء. ومن الجدير بالذكر أن PNECRs المحسوبة باستخدام منهجيات قياسية لا تأخذ في الاعتبار البيانات المقيدة كانت أعلى وأقل تحفظًا، مما يبرز أهمية مراعاة تقييد البيانات لحماية البيئة. بالنسبة للتربة، تراوحت PNECRs من $2.26 \times 10^{-6} \, mg/kg$ لفوريكونازول إلى $2.16 \, mg/kg$ لنستاتين، مما يشير إلى التركيزات اللازمة للتربة لتحقيق PNECRs المقابلة في مياه مسام التربة.
كما حسبت الدراسة نسب المخاطر (RQs) بناءً على التركيزات البيئية المقاسة، كاشفة أن 6.54% من عينات الماء و12.5% من عينات التربة تجاوزت نسبة 1، مما يشير إلى احتمال الانتقاء لمقاومة الفطريات. هذه البحث مهم لأنه الأول الذي يدمج تقييد البيانات في توليد PNECRs لمضادات الفطريات، مما يتناقض مع المنهجيات السابقة. تؤكد النتائج على ضرورة إعادة تقييم PNECRs الحالية للمضادات الحيوية ومضادات الفطريات، خاصة للتطبيقات التنظيمية، للتخفيف بفعالية من المخاطر المرتبطة بزيادة المقاومة وحماية صحة الإنسان من التعرض البيئي لمقاومة الفطريات.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على قضية الصحة العالمية الملحة لمقاومة المضادات الحيوية (AMR)، والتي من المتوقع أن تؤدي إلى 10 ملايين حالة وفاة سنويًا بحلول عام 2050. تؤثر هذه المقاومة على مجموعة متنوعة من الكائنات الدقيقة، بما في ذلك الفطريات، التي يتم التعرف عليها بشكل متزايد كتهديدات كبيرة لصحة الإنسان. نشرت منظمة الصحة العالمية قائمة بالأمراض الفطرية ذات الأولوية، بينما صنفت مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها بعض الفطريات المقاومة للأدوية، مثل *Candida auris* و*Aspergillus fumigatus*، كتهديدات عاجلة وجادة. تؤكد الورقة على أهمية السيطرة على انتشار الفطريات المقاومة في البيئات البيئية لحماية صحة الإنسان والحفاظ على فعالية العلاجات السريرية.
تتناول المقدمة أيضًا المسارات التي تدخل من خلالها المركبات المضادة للفطريات إلى البيئة، بشكل أساسي من المصادر البشرية مثل منتجات العناية الشخصية والتطبيقات الزراعية. وتشير إلى أن مضادات الفطريات تُستخدم بشكل متكرر في الزراعة، غالبًا بكميات إجمالية أكبر مما هو عليه في البيئات السريرية، مما يؤدي إلى تراكمها في التربة والمياه. على الرغم من الاعتراف بمقاومة الفطريات كخطر، إلا أن اللوائح الأوروبية الحالية لا تعالج بشكل كافٍ تقييم المخاطر البيئية المتعلقة بالانتقاء للمقاومة. تحدد الورقة فجوة كبيرة في البحث بشأن التركيزات التي يمكن أن يتم فيها اختيار مقاومة الفطريات، حيث تركز الدراسات الحالية بشكل أساسي على المضادات الحيوية. لمعالجة هذه الفجوة، تهدف الدراسة إلى توليد التركيزات المتوقعة التي لا تؤثر على مضادات الفطريات في البيئات المائية من خلال استخدام توزيعات حساسية الأنواع وطرق تقدير الاحتمالات القصوى لتحسين تقييمات المخاطر البيئية.
الطرق
توضح المنهجية المستخدمة في هذه الدراسة في مخطط تدفق (الشكل 1) وتعتمد على تحليل شامل لبيانات التركيز المثبط الأدنى (MIC) المستمدة من تقرير وكالة البيئة (EA). قدم هذا التقرير السابق، الذي لم يأخذ في الاعتبار الطبيعة المقيدة لبيانات MIC، مجموعة بيانات تتكون من 401,586 نقطة بيانات من 18 مضادًا للفطريات السريرية و8 مضادات فطرية زراعية. بالنسبة للدراسة الحالية، تم فحص منشورات ومجموعات بيانات إضافية لتعزيز قاعدة بيانات MIC، مع التركيز بشكل خاص على تركيزات مضادات الفطريات المختبرة.
تم تنفيذ خطوة حاسمة لضمان جودة البيانات المستخدمة في التحليل. تم استبعاد مجموعات البيانات التي تفتقر إلى نطاقات محددة من التركيزات المختبرة، حيث أن غياب الحدود العليا والسفلى المعروفة لقيم MIC جعلها غير مناسبة لمنهجية الدراسة. على الرغم من أن هذه العملية الاستبعادية قللت من العدد الإجمالي للدراسات والعينات المدروسة، إلا أنها زادت بشكل كبير من الثقة في قيم MIC المدرجة في التحليل، مما يضمن أن التركيزات المبلغ عنها كانت موثوقة وتمثل بدقة.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. عادةً ما يتضمن بيانات كمية، وتحليلات إحصائية، وتمثيلات بصرية مثل الرسوم البيانية أو الجداول التي توضح النتائج. غالبًا ما يتم مقارنة النتائج مع الفرضيات الأولية أو الدراسات السابقة لتسليط الضوء على الاتجاهات أو التباينات المهمة.
في هذا القسم، قد يبلغ المؤلفون عن مقاييس محددة، مثل القيم المتوسطة، والانحرافات المعيارية، أو معاملات الارتباط، لدعم ادعاءاتهم. بالإضافة إلى ذلك، يتم مناقشة أي علاقات أو أنماط ملحوظة بين المتغيرات، مما يوفر رؤى حول تداعيات النتائج. بشكل عام، يخدم هذا القسم لنقل الأدلة التجريبية التي تدعم أهداف البحث واستنتاجاته.
المناقشة
في هذه الدراسة، طور المؤلفون تركيزات متوقعة لا تؤثر على المقاومة (PNECRs) لمضادات الفطريات في كل من البيئات المائية والتربة، باستخدام نهج تقدير الاحتمالات القصوى (MLE) لأخذ تقييد الفترات الشائع في بيانات التركيز المثبط الأدنى (MIC) في الاعتبار. سمحت هذه المنهجية بتقدير أكثر دقة لتوزيعات حساسية الأنواع (SSDs) وتركيزات الخطر (HC5)، التي تهدف إلى حماية 95% من الأنواع. تشير النتائج إلى أن PNECRs التي تم توليدها في هذه الدراسة هي عمومًا أقل من تلك المبلغ عنها في الأدبيات السابقة، مما يبرز أهمية دمج تقييد البيانات في تقييمات المخاطر. على وجه الخصوص، وُجد أن PNECRs لمضادات الفطريات المحسوبة هنا كانت أعلى من مرتين إلى خمس مرات من تلك المستمدة في الدراسات السابقة، مما يبرز الحاجة إلى إعادة تقييم منتظمة لهذه العتبات مع توفر بيانات جديدة.
كشفت تحليل نسب المخاطر (RQs) أن 6.54% من التركيزات البيئية المقاسة (MECs) في الماء تجاوزت PNECRs، مما يشير إلى خطر محتمل لاختيار مقاومة الفطريات. ومن الجدير بالذكر أن بعض مضادات الفطريات، مثل فوريكونازول، تجاوزت بشكل متكرر عتبة RQ البالغة 1، بينما لم تقدم أخرى مثل نستاتين وبوساكونازول خطرًا في البيئات المدروسة. تؤكد الدراسة على الدور الحاسم لمياه الصرف الصحي كمصدر رئيسي لتلوث مضادات الفطريات، مما يمكن أن يؤدي إلى زيادة الضغط الانتقائي لمقاومة الفطريات. بشكل عام، توفر المنهجية المحسنة المقدمة في هذا البحث إطارًا أكثر تحفظًا وحماية لتقييم المخاطر البيئية المرتبطة باستخدام مضادات الفطريات، خاصة في سياق تطوير مقاومة الفطريات.
القيود
تسلط قيود الدراسة الضوء على التحيزات الكبيرة في بيانات التركيز المثبط الأدنى (MIC)، التي ركزت بشكل أساسي على ستة مضادات فطريات سريرية ونوعين من الفطريات، وهما *Candida spp.* و*Aspergillus spp.*، مما يشكل أكثر من 92.6% من العينات. أدى هذا التركيز الضيق إلى عدم القدرة على حساب تركيزات متوقعة لا تؤثر على المقاومة (PNECRs) للعديد من مضادات الفطريات المهمة، خاصة الزراعية، بسبب نقص البيانات. على الرغم من أن قاعدة بيانات MIC الحالية واسعة مع أكثر من 300,000 قيمة، إلا أنها تفتقر إلى البيانات الخام من العديد من المنشورات ذات الصلة وشملت العديد من الدراسات التي لم تستوف المعايير المحددة. أدت هذه القيود، جنبًا إلى جنب مع التقييد العالي في البيانات، إلى توقعات غير مؤكدة لـ PNECRs، مما يشير إلى الحاجة إلى جمع بيانات أكثر شمولاً وتقنيات إحصائية متقدمة، مثل النماذج الهرمية بايزي، لتحسين موثوقية هذه التوقعات.
علاوة على ذلك، تفترض منهجية الدراسة أن الأنواع الممثلة في مجموعة البيانات تعكس بدقة المجتمع الفطري الأوسع، وهو ما قد لا يكون صحيحًا نظرًا لتمثيل بعض الأنواع بشكل مفرط. كما أن العدد المحدود من الأنواع الفريدة المختبرة لنحو نصف المركبات يقوض أيضًا قوة نهج توزيع حساسية الأنواع (SSD). بالإضافة إلى ذلك، قد لا تعكس طريقة التقسيم التوازني المستخدمة لاشتقاق PNECRs للتربة من تلك الخاصة بالماء بشكل دقيق التوافر الحيوي لمضادات الفطريات في البيئات التربوية. تدعو الدراسة إلى مزيد من البحث لتوسيع نطاق الأنواع المختبرة والتحقيق في آثار منتجات تحلل مضادات الفطريات، التي قد تحتفظ بخصائص انتقائية، مما يعزز فهم ديناميات مقاومة الفطريات في سياقات بيئية مختلفة.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.envint.2026.110178
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41793957
Publication Date: 2026-03-01
Author(s): Isobel C. Stanton et al.
Primary Topic: Pharmaceutical and Antibiotic Environmental Impacts
Overview
The study addresses the critical issue of antifungal resistance (AFR) by determining predicted no effect concentrations for resistance (PNECRs) in water and soil. Using a Maximum Likelihood Estimation approach, the researchers derived PNECRs for various antifungals, with values ranging from $5.67 \times 10^{-4} \, \mu g/L$ for clotrimazole to $7.94 \, \mu g/L$ for nystatin in water. Notably, PNECRs calculated with standard methodologies that do not account for censored data were found to be higher and less conservative, highlighting the importance of considering data censoring for environmental protection. For soil, PNECRs ranged from $2.26 \times 10^{-6} \, mg/kg$ for voriconazole to $2.16 \, mg/kg$ for nystatin, indicating the necessary bulk soil concentrations to achieve the corresponding PNECRs in soil pore water.
The study also calculated risk quotients (RQs) based on measured environmental concentrations, revealing that 6.54% of water samples and 12.5% of soil samples exceeded a ratio of 1, suggesting potential selection for AFR. This research is significant as it is the first to incorporate data censoring in the generation of PNECRs for antifungals, contrasting with previous methodologies. The findings underscore the necessity for re-evaluating existing PNECRs for antibiotics and antifungals, particularly for regulatory applications, to effectively mitigate the risks associated with increasing resistance and protect human health from environmental exposure to AFR.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the pressing global health issue of antimicrobial resistance (AMR), which is projected to lead to 10 million deaths annually by 2050. This resistance affects various microorganisms, including fungi, which are increasingly recognized as significant threats to human health. The World Health Organization has published a fungal priority pathogens list, while the Centers for Disease Control and Prevention has classified certain drug-resistant fungi, such as *Candida auris* and *Aspergillus fumigatus*, as urgent and serious threats. The paper emphasizes the importance of controlling the spread of resistant fungi in environmental settings to safeguard human health and maintain the efficacy of clinical treatments.
The introduction further discusses the pathways through which antifungal compounds enter the environment, primarily from anthropogenic sources such as personal care products and agricultural applications. It notes that antifungals are frequently used in agriculture, often at higher total masses than in clinical settings, leading to their accumulation in soils and waterways. Despite the recognition of antifungal resistance as a risk, current European regulations do not adequately address the environmental risk assessment concerning the selection for resistance. The paper identifies a significant gap in research regarding the concentrations at which antifungal resistance can be selected, with existing studies primarily focusing on antibiotics. To address this gap, the study aims to generate predicted no effect concentrations for antifungals in water environments by employing Species Sensitivity Distributions and Maximum Likelihood Estimation methods to better inform environmental risk assessments.
Methods
The methodology employed in this study is outlined in a flow diagram (Figure 1) and is based on a comprehensive analysis of Minimum Inhibitory Concentration (MIC) data sourced from an Environment Agency (EA) report. This prior report, which did not account for the censored nature of MIC data, provided a dataset comprising 401,586 data points from 18 clinical and 8 agricultural antifungals. For the current study, additional publications and datasets were scrutinized to enhance the MIC database, specifically focusing on the antifungal concentrations tested.
A critical quality assurance step was implemented to ensure the integrity of the data used in the analysis. Datasets lacking specified ranges of tested concentrations were excluded, as the absence of known upper and lower boundaries for MIC values rendered them unsuitable for the study’s methodology. Although this exclusion process reduced the overall number of studies and isolates considered, it significantly increased the confidence in the MIC values included in the analysis, ensuring that the reported concentrations were reliable and accurately represented.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments or analyses. It typically includes quantitative data, statistical analyses, and visual representations such as graphs or tables that illustrate the outcomes. The results are often compared against the initial hypotheses or previous studies to highlight significant trends or discrepancies.
In this section, the authors may report specific metrics, such as mean values, standard deviations, or correlation coefficients, to substantiate their claims. Additionally, any observed relationships or patterns among variables are discussed, providing insights into the implications of the findings. Overall, this section serves to convey the empirical evidence that supports the research objectives and conclusions.
Discussion
In this study, the authors developed Predicted No Effect Concentrations for Resistance (PNECRs) for antifungals in both water and soil environments, utilizing a Maximum Likelihood Estimation (MLE) approach to account for the interval censoring commonly present in Minimum Inhibitory Concentration (MIC) data. This methodology allowed for a more accurate estimation of Species Sensitivity Distributions (SSDs) and Hazard Concentrations (HC5), which aim to protect 95% of species. The findings indicate that the PNECRs generated in this study are generally lower than those reported in previous literature, highlighting the importance of incorporating data censoring into risk assessments. Specifically, the PNECRs for antifungals calculated here were found to be two to five times higher than those derived in earlier studies, underscoring the need for regular reassessment of these thresholds as new data becomes available.
The analysis of risk quotients (RQs) revealed that 6.54% of measured environmental concentrations (MECs) in water exceeded the PNECRs, indicating a potential risk for antifungal resistance selection. Notably, certain antifungals, such as voriconazole, frequently surpassed the RQ threshold of 1, while others like nystatin and posaconazole did not present a risk in the environments studied. The study emphasizes the critical role of wastewater influent as a significant source of antifungal pollution, which can lead to increased selection pressure for antifungal resistance. Overall, the enhanced methodology presented in this research provides a more conservative and protective framework for assessing the environmental risks associated with antifungal use, particularly in the context of developing antifungal resistance.
Limitations
The limitations of the study highlight significant biases in the Minimum Inhibitory Concentration (MIC) data, which predominantly focused on six clinical antifungals and two fungal species, namely *Candida spp.* and *Aspergillus spp.*, comprising over 92.6% of the isolates. This narrow focus resulted in the inability to calculate Predicted No Effect Concentrations for Resistance (PNECRs) for many important antifungals, particularly agricultural ones, due to insufficient data. The existing MIC database, while extensive with over 300,000 values, lacked raw data from numerous relevant publications and included many studies that did not meet the specified criteria. This limitation, coupled with high left censoring in the data, led to uncertain predictions of PNECRs, suggesting a need for more comprehensive data collection and advanced statistical techniques, such as Bayesian Hierarchical models, to improve the reliability of these predictions.
Moreover, the study’s methodology assumes that the species represented in the dataset accurately reflect the broader fungal community, which may not hold true given the overrepresentation of certain species. The limited number of unique species tested for nearly half of the compounds further undermines the robustness of the Species Sensitivity Distribution (SSD) approach. Additionally, the equilibrium partitioning method used to derive PNECRs for soil from those for water may not accurately reflect the bioavailability of antifungals in soil environments. The study calls for further research to expand the range of tested species and to investigate the effects of antifungal degradation products, which may retain selective properties, thereby enhancing the understanding of antifungal resistance dynamics in various environmental contexts.