DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1739983
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41573544
تاريخ النشر: 2026-01-07
المؤلف: Chuang Li وآخرون
الموضوع الرئيسي: الإشارة الأدينوسينية والإشارة البورينية
نظرة عامة
تتناول الورقة البحثية دور الأدينوزين (ADO) كنيوكليوزيد بيوتين ينظم وظائف الأنسجة المختلفة، لا سيما في سياق بيئات الأورام الدقيقة (TME). يؤدي تراكم ADO غير الطبيعي في TME إلى التسامح المناعي وهروب المناعة من الورم من خلال تنشيط مستقبلات الأدينوزين (ADOR). تؤكد المراجعة على أهمية تنظيم استقلاب ADO لمواجهة تثبيط المناعة الذي يسببه ADO وتعزيز الاستجابات المناعية المضادة للأورام. كما تسلط الضوء على الحاجة إلى فهم منهجي لاستقلاب ADO، بما في ذلك تأثير TME، وتنظيم الإنزيمات الرئيسية (مثل CD39، CD73، ADK، وADA)، وتطوير استراتيجيات تدخل مستهدفة.
تشير النتائج إلى أن تراكم ADO أثناء تقدم الورم يعيق بشكل كبير الوظائف المناعية، مثل تنشيط خلايا T وعرض المستضدات، مما يسهل نمو الورم. توضح المراجعة استراتيجيات علاجية متنوعة تجمع بين استهداف استقلاب ADO، بما في ذلك استخدام المثبطات والأجسام المضادة، والتي أظهرت وعدًا في تعزيز فعالية العلاجات المناعية الحالية. كما تتناول التحديات التي تطرحها تباين الخصائص الاستقلابية لـ ADO عبر أنواع الأورام المختلفة وتعقيد مسارات إشارات ADOR. يدعو المؤلفون إلى نهج منسق متعدد المستويات لتنظيم استقلاب ADO والبيئة الدقيقة المناعية، مقترحين أن تحسين العلاجات المركبة بناءً على خصوصية نوع الورم أمر حاسم لتطوير استراتيجيات علاجية مناعية فعالة.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة الدور الحاسم للأدينوزين (ADO)، وهو نيوكليوزيد بيوتين داخلي، في تنظيم العمليات الفسيولوجية والمرضية المختلفة، لا سيما في سياق بيئات الأورام الدقيقة (TMEs). في الظروف الطبيعية، تكون تركيزات ADO خارج الخلوية منخفضة (0.05-0.2 مليمول/لتر)، مما يوفر تأثيرات واقية ضد الالتهاب المفرط والأضرار النسيجية الناتجة عن المناعة. ومع ذلك، في الظروف المرضية مثل الأورام الصلبة، يمكن أن تزيد مستويات ADO بشكل كبير، متأثرة بعوامل مثل نقص الأكسجين وإطلاق ATP. يؤدي هذا التراكم لـ ADO إلى تنشيط مستقبلات الأدينوزين (ADOR)، مما يؤدي إلى تعديل نشاط خلايا المناعة وإقامة بيئة دقيقة مناعية متسامحة، مما يسهل هروب المناعة من الورم وتقدمه.
تسلط الورقة الضوء على تعقيد استقلاب ADO، موضحة توليده من ATP من خلال عمل إنزيمات CD39 وCD73، بالإضافة إلى مسارات بديلة تشمل آليات داخل الخلايا. تؤكد على الحاجة إلى فهم منهجي لاستقلاب ADO، بما في ذلك أدوار الإنزيمات المختلفة وتأثير TME على الاستجابات المناعية. وقد أكدت الدراسات الأخيرة على إمكانية الترجمة السريرية لإشارات ADO في العلاج المناعي، ومع ذلك لا يزال دمج العوامل البيئية واستراتيجيات التدخل المستهدفة غير كافٍ. تهدف المراجعة إلى تلخيص الجوانب الرئيسية لتثبيط المناعة الذي يسببه ADO واقتراح اتجاهات البحث المستقبلية لتعزيز تطوير استراتيجيات علاجية مناعية دقيقة.
نقاش
يتناول قسم النقاش في الورقة البحثية الآليات المثبطة للمناعة التي يسببها الأدينوزين (ADO) من خلال تفاعله مع أربعة مستقبلات مرتبطة بالبروتين G: A1R، A2AR، A2BR، وA3R. يمارس ADO تأثيراته بشكل أساسي عبر المستقبلات ذات الألفة المنخفضة A2AR وA2BR، والتي تلعب دورًا حاسمًا في تنظيم الاستجابات المناعية في البيئة الدقيقة للورم (TME). يؤدي ارتباط ADO بهذه المستقبلات إلى تثبيط السيتوكينات المؤيدة للالتهاب ويعزز تمايز خلايا المناعة نحو نمط ظاهري مثبط للمناعة، مما يسهل هروب المناعة من الورم. ومن الجدير بالذكر أن ADO يعزز النشاط المثبط للمناعة لخلايا T التنظيمية (Tregs) وخلايا الكبت المشتقة من النخاع (MDSCs)، بينما يعيق وظيفة خلايا T الفعالة، لا سيما خلايا T CD8+، التي تعتبر حيوية للمناعة المضادة للأورام.
تناقش الورقة أيضًا استراتيجيات لمواجهة تثبيط المناعة الذي يسببه ADO، مع التركيز على استهداف الميزات الناقصة والأحمضية لـ TME. يعزز نقص الأكسجين تعبير الإنزيمات CD39 وCD73، التي تحول ATP إلى ADO، مما يزيد من تأثيراته المثبطة للمناعة. تقترح التدخلات مثل علاجات الأكسجة وعوامل موازنة الرقم الهيدروجيني للتخفيف من هذه التأثيرات من خلال تقليل تراكم ADO. بالإضافة إلى ذلك، فإن استهداف المسارات الاستقلابية الرئيسية التي تشمل CD39 وCD73 وADK وADA يمثل نهجًا واعدًا لاستعادة وظيفة المناعة. يؤكد النقاش على إمكانية استراتيجيات علاجية مركبة تدمج تنظيم الإنزيمات، ومناهضة المستقبلات، وتعديل البيئة الدقيقة لعكس تثبيط المناعة الذي يسببه ADO بشكل فعال وتعزيز المناعة المضادة للأورام.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1739983
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41573544
Publication Date: 2026-01-07
Author(s): Chuang Li et al.
Primary Topic: Adenosine and Purinergic Signaling
Overview
The research paper discusses the role of adenosine (ADO) as a purine nucleoside that regulates various tissue functions, particularly in the context of tumor microenvironments (TME). Abnormal ADO accumulation in the TME leads to immune tolerance and tumor immune evasion through the activation of adenosine receptors (ADOR). The review emphasizes the importance of regulating ADO metabolism to counteract ADO-mediated immunosuppression and enhance antitumor immune responses. It highlights the need for a systematic understanding of ADO metabolism, including the influence of the TME, the regulation of key enzymes (such as CD39, CD73, ADK, and ADA), and the development of targeted intervention strategies.
The findings indicate that ADO accumulation during tumor progression significantly impairs immune functions, such as T cell activation and antigen presentation, thereby facilitating tumor growth. The review outlines various combined therapeutic strategies that target ADO metabolism, including the use of inhibitors and antibodies, which have shown promise in enhancing the efficacy of existing immunotherapies. It also addresses the challenges posed by the heterogeneity of ADO metabolic characteristics across different tumor subtypes and the complexity of ADOR signaling pathways. The authors advocate for a multi-level coordinated approach to regulate ADO metabolism and the immune microenvironment, suggesting that optimizing combination therapies based on tumor subtype specificity is crucial for developing effective immunotherapeutic strategies.
Introduction
The introduction of the paper discusses the critical role of adenosine (ADO), an endogenous purine nucleoside, in regulating various physiological and pathological processes, particularly in the context of tumor microenvironments (TMEs). Under normal conditions, extracellular ADO concentrations are low (0.05-0.2 mmol/L), providing protective effects against excessive inflammation and immune-mediated tissue damage. However, in pathological conditions such as solid tumors, ADO levels can increase dramatically, influenced by factors like hypoxia and ATP release. This accumulation of ADO activates adenosine receptors (ADOR), leading to the modulation of immune cell activity and the establishment of an immunotolerant TME, which facilitates tumor immune evasion and progression.
The paper highlights the complexity of ADO metabolism, detailing its generation from ATP through the action of ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase (CD39) and ecto-5′-nucleotidase (CD73), as well as alternative pathways involving intracellular mechanisms. It emphasizes the need for a systematic understanding of ADO metabolism, including the roles of various enzymes and the influence of the TME on immune responses. Recent studies have underscored the potential for clinical translation of ADO signaling in immunotherapy, yet the integration of microenvironmental factors and targeted intervention strategies remains insufficient. The review aims to summarize key aspects of ADO-mediated immunosuppression and propose future research directions to enhance the development of precise immunotherapeutic strategies.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the immunosuppressive mechanisms mediated by adenosine (ADO) through its interaction with four G protein-coupled receptors: A1R, A2AR, A2BR, and A3R. ADO primarily exerts its effects via the low-affinity receptors A2AR and A2BR, which are crucial in regulating immune responses in the tumor microenvironment (TME). The binding of ADO to these receptors leads to the inhibition of pro-inflammatory cytokines and promotes the differentiation of immune cells towards an immunosuppressive phenotype, thereby facilitating tumor immune escape. Notably, ADO enhances the immunosuppressive activity of regulatory T cells (Tregs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), while impairing the functionality of effector T cells, particularly CD8+ T cells, which are vital for anti-tumor immunity.
The paper also discusses strategies to counteract ADO-mediated immunosuppression, focusing on targeting the hypoxic and acidic features of the TME. Hypoxia enhances the expression of enzymes CD39 and CD73, which convert ATP to ADO, thereby amplifying its immunosuppressive effects. Interventions such as oxygenation therapies and pH-balancing agents are proposed to mitigate these effects by reducing ADO accumulation. Additionally, targeting key metabolic pathways involving CD39, CD73, adenosine kinase (ADK), and adenosine deaminase (ADA) presents a promising approach to restore immune function. The discussion emphasizes the potential of combined therapeutic strategies that integrate enzyme regulation, receptor antagonism, and microenvironment modulation to effectively reverse ADO-mediated immunosuppression and enhance anti-tumor immunity.