DOI: https://doi.org/10.1038/s41590-025-02202-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40670617
تاريخ النشر: 2025-07-16
المؤلف: Elizabeth M. Steinert وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نقاش
تدرس الدراسة دور الأنواع التفاعلية للأكسجين (ROS) المشتقة من المركب الثالث للميتوكوندريا في تطوير خلايا T، وتفعيلها، وتكوين الذاكرة باستخدام فئران knockout لـ RISP (RISP KO). على الرغم من أن فئران RISP KO يمكن أن تنتج عددًا طبيعيًا من خلايا T في الغدة الصعترية، إلا أنها تظهر انخفاضًا كبيرًا في خلايا T الساذجة في الأنسجة الطرفية، وهو ما لا يتم استعادته بواسطة تعبير الأكسيداز البديل (AOX). يكشف تسلسل RNA لخلايا CD8+ T الساذجة من فئران RISP KO عن إثراء في المسارات المتعلقة بالتكاثر والتفعيل، مما يشير إلى أن ROS المشتقة من المركب الثالث للميتوكوندريا ضرورية للحفاظ على تجمعات خلايا T في الأنسجة الطرفية. ومن الجدير بالذكر أن فئران RISP KO تظهر زيادة في تعبير علامات الإرهاق وتدهور تكاثر خلايا CD8+ T عند الإصابة الفيروسية، وهو ما يتم إنقاذه جزئيًا بواسطة تعبير AOX.
تظهر التجارب الإضافية أنه بينما يكون التنفس الميتوكوندري ضروريًا لتكاثر خلايا T، فإن غياب ROS المشتقة من المركب الثالث يؤدي إلى نمط ظاهري يشبه الإرهاق عند التفعيل. يمكن لخلايا CD8+ T من نوع RISP KO + AOX أن تبدأ تكوين الذاكرة ولكنها تفشل في الحفاظ عليها مع مرور الوقت، مما يشير إلى أن ROS المشتقة من المركب الثالث للميتوكوندريا ضرورية للتمايز النهائي واستمرارية خلايا T الذاكرة. تسلط النتائج الضوء على متطلبات أيضية مميزة لتطوير خلايا T، وتفعيلها، وتكوين الذاكرة، مما يبرز أهمية وظيفة الميتوكوندريا وROS في بيولوجيا خلايا T.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41590-025-02202-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40670617
Publication Date: 2025-07-16
Author(s): Elizabeth M. Steinert et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Discussion
The study investigates the role of mitochondrial complex III-derived reactive oxygen species (ROS) in T cell development, activation, and memory formation using RISP knockout (RISP KO) mice. Although RISP KO mice can generate a normal number of T cells in the thymus, they exhibit a significant reduction in naive T cells in peripheral tissues, which is not restored by the expression of alternative oxidase (AOX). RNA sequencing of naive CD8+ T cells from RISP KO mice reveals an enrichment of pathways related to proliferation and activation, indicating that mitochondrial complex III ROS are essential for maintaining T cell populations in peripheral tissues. Notably, RISP KO mice show increased expression of exhaustion markers and impaired proliferation of CD8+ T cells upon viral infection, which is partially rescued by AOX expression.
Further experiments demonstrate that while mitochondrial respiration is necessary for T cell proliferation, the absence of complex III-derived ROS leads to an exhaustion-like phenotype upon activation. RISP KO + AOX CD8+ T cells can initiate memory formation but fail to maintain it over time, suggesting that mitochondrial complex III-derived ROS are crucial for the terminal differentiation and persistence of memory T cells. The findings highlight distinct metabolic requirements for T cell development, activation, and memory formation, emphasizing the importance of mitochondrial function and ROS in T cell biology.