npj علم الغذاء (2024) 8:1 ؛https://doi.org/10.1038/s41538-023-00245-8

تم اكتشاف الفاجات في كل بيئة يمكن أن تنمو فيها البكتيريا، لكن لم يتم إجراء الكثير من الأبحاث حول أهميتها البيئية في الغلاف الحيوي. تقوم الفاجات بالقضاء على حوالي من الكتلة الحيوية البكتيرية يوميًا تظل الدراسات حول تأثير الفاجات على الميكروبات المتعايشة نادرة ومُهملة، حتى في أكثر النظم البيئية تعقيدًا. البيئات الأكثر دراسة، التي تشمل معالجة الطعام، وأمعاء البشر، والمحاصيل النباتية، لديها الكثير لتتعلمه من حيث الفاجات البيئية وتأثيرها في سياقات مختلفة. أيضًا، لا يزال هناك الكثير من العمل المطلوب لاستخدام الفاجات في التطبيقات الطبية والتكنولوجية الحيوية. تظل الوقاية وعلاج الأمراض المعدية في البشر والحيوانات والنباتات الأهداف الرئيسية لأبحاث الفيروسات البكتيرية. لقد أدى ارتفاع الإصابات البشرية المقاومة لمجموعة من الأدوية والقلق المتزايد بشأن مقاومة المضادات الحيوية بين البكتيريا المسببة للأمراض إلى تجديد الاهتمام بعلاج الفيروسات. يمكن استخدام الفيروسات بمفردها أو بالاشتراك مع فيروسات أخرى من أجل تقليل الإصابات في الموقع. تركز هذه الدراسات على البكتيريا المسببة للأمراض والتي تسبب التلف. الفاج هو سلاح واعد في مكافحة البكتيريا المسببة للأمراض والمقاومة للمضادات الحيوية والتي تشكل الأغشية الحيوية. هناك عدة قيود على النمو يجب أخذها في الاعتبار عند استخدام نهج التحكم الحيوي فيما يتعلق بالرقم الهيدروجيني ودرجة الحرارة وتركيز الأيونات. استقرار الفيروس عند درجات الحرارة العالية أمر حاسم عند استخدام الفاجات للسيطرة على الكائنات الدقيقة الضارة في المنتجات الغذائية.
يجب أن تظل مكون درجة الحرارة للياقة الفاج حاسماً عند النظر في استخدام الفيروسات من أجل إدارة العدوى البكتيرية في الزراعة و/أو البيئة، لأن هذه المنتجات المعتمدة على الفاج قد تكون لها نشاط غير متسق على نفس المرض، وذلك بسبب الاختلافات في الظروف المناخية، مثل درجات الحرارة. يمكن أن تعمل الفاج كحلفاء وأعداء في الأنشطة البشرية، وقد تتطور البكتيريا لمقاومة الفاج من خلال آليات دفاع مختلفة. إطلاق المواد التي تمنع ارتباط الفاج بالجرثومة، الاختباء، تعديل أو إزالة المستقبل، حجب حقن الحمض النووي للفاج في الخلية، تغيير أو إزالة المستقبل، وحجب تكاثر الفاج وإطلاقه هي جميعها أمثلة على تثبيط تكاثر الفاج وإطلاقه. قد تنتشر جينات مقاومة المضادات الحيوية (ARGs) نتيجة لأنشطة نقل الجينات الأفقي، وذلك بسبب مشاركتها في هذه العمليات. يشكل الفاج تحديًا للاقتصاد التخمر حيث يمكن أن يتسبب تلوث الفاج في تحلل دفعة كاملة. يمكن استخدام البكتريوفاجات لجعل الطعام أكثر أمانًا، ويمكن استخدامها كخصم في مراحل معينة من إنتاج الغذاء. إن تعقيم المعدات والأسطح المستخدمة في صناعة الغذاء باستخدام التحكم البيولوجي بالبكتريوفاجات هو احتمال مثير للاهتمام. تمثل التطبيقات الجديدة للبكتيريوفاج في صناعة المواد الغذائية والصناعات المرتبطة بها والمخاليط المتاحة حاليًا التي تصف تطبيقات هذه البكتيريوفاج فجوة كبيرة في الأدبيات حول هذا الموضوع، والتي يتم توضيحها في هذه الدراسة من منظور مفصل.

سيجذب هذا القراء والباحثين الذين يعملون على البكتريوفاجات والحقول ذات الصلة، لأن هذه المراجعة تقدم نظرة شاملة على المواضيع التي لم يتم شرحها بشكل شامل في أماكن أخرى. كما يتضمن ملخصًا للأعمال والسلع التي تستخدم البكتريوفاجات لأغراض سلامة الغذاء.

تمت دراسة الفيروسات البكتيرية لأول مرة وتوصيفها بشكل مستقل بواسطة فيليكس ديريل في عام 1917، واكتشف هانكين وزملاؤه أن الفيروسات البكتيرية لها تأثير قاتل على البكتيريا. كتب ديريل عدة أوراق في عشرينيات القرن الماضي حول بيولوجيا البكتريوفاج، وقد تم الإشادة به لمساعدته في تأسيس المعهد الدولي للبكتريوفاج في تبليسي، جورجيا. الفاجات هي فيروسات يمكنها أن تصيب البكتيريا فقط وهي أصغر بحوالي 50 مرة من البكتيريا. يمكن أيضًا العثور عليها في التربة والماء ومجموعة من المنتجات الغذائية. يتم تصنيف الفاجات إلى فئات مختلفة بناءً على حجمها وشكلها. معظمها لها ذيول، ولكن يمكن أيضًا العثور على الفاجات الخيطية وغير المتجانسة في بعض عائلات الفاجات. يحتوي فيروس البكتيريا على أهم مكونين. وهما الحمض النووي، الذي يكون إما DNA مزدوج الشريط أو RNA أحادي الشريط، وغلاف البروتين. تعتبر الدهون مكونات الغلاف أو جدار دهني متخصص في بعض الحالات. .

تتمتع الفاجات بدرجة عالية من الانتقائية عند إصابتها للبكتيريا المضيفة. تنقسم الفاجات إلى نوعين: الفاجات الهدامة، التي تكون ضارة، والفاجات المدمجة، التي تكون معتدلة. يتم تدمير الخلية المضيفة عن طريق التحلل خلال الدورة الهدامة، مما يؤدي إلى موت الخلية. يتم امتصاص الفاجات الهدامة خارج المضيف عند موقع مستقبل محدد، يتبعه ارتباط دائم. تحدد قدرة الفاج على التعرف بفعالية والارتباط بجزيئات المستقبل على سطح الخلية نطاق مضيفه. تدخل الفاجات إلى جدران خلايا البكتيريا بمساعدة ذيولها، مما يتسبب في إدخال الحمض النووي للفاج في السيتوبلازم المضيف. تقوم إنزيمات فريدة بترميز الجينوم الفاج داخل الخلية البكتيرية من أجل إنتاج جزيء فاج جديد وتنويع إنتاج الحمض النووي والبروتينات في الخلية المضيفة. يتكون من البروتينات الهيكلية والإنزيمية للفاج اللازمة لتحلل الخلية وإطلاق الفاجات الناتجة. جزيئات الفاج الجديدة هي عناصر هيكلية مشفرة بواسطة الفاج، ويتم تجميع الجينومات الفيروسية المكررة حديثًا في رؤوس الفاج. الفيروسات المعتدلة هي الفيروسات التي يمكن أن تختار بين مسارات النمو اللمعية والليزوجينية. يمكن لهذه الفيروسات تسهيل نقل المادة الجينية من خلية بكتيرية إلى أخرى، لذا يتم تجنب هذه الفيروسات عادة كعلاجات للاستخدام المباشر. تستخدم الفيروسات المعتدلة التحويل الليزوجيني، وهو نقل الجينات التي تعزز من قدرة الخلية المضيفة على التسبب في الأمراض. نتيجة لذلك، فإن هذه الفيروسات الفيروسية غير قادرة على قتل المضيف الذي تصيبه. علاوة على ذلك، تحدث مناعة العدوى الفائقة عندما تحمي خلية بكتيرية بروفيروس داخل جينومها وتطور مقاومة للعدوى بواسطة فيروسات مشابهة أو قريبة. .

تدخل الميكروبات المسببة للأمراض إلى نظام الغذاء من مصادر غير غذائية، مثل مياه الصرف الصحي من البلديات، والبراز، والتربة، والمزارع، ومرافق معالجة النفايات في مصانع تصنيع الغذاء. وقد أظهرت الدراسات أن الفاجات المسببة للأمراض في الغذاء أكثر أهمية بكثير من الفاجات القولونية وفاجات التلف النفسية. .

عزل الفاجات ضد أنواع مختلفة من بكتيريا فساد الطعام والأنواع المؤشرة هو أكثر شيوعًا بكثير من عزل الفاجات ضد بكتيريا معينة تسبب العدوى. يجب إجراء دراسات قائمة على الأنماط لتحليل أنواع الفيروسات البكتيرية بشكل دوري لتحديد واكتشاف التغيرات في الأنماط البيولوجية للفيروسات. .

نطاق المضيف للفيروس هو سمة صعبة التقييم عند تحديد فائدته فيما يتعلق بالعلاج بالفيروسات. يتم تعريف نطاق المضيف بواسطة هايمان، باعتبارها بكتيريا قادرة على دعم عدوى الفاج التي تحفز انتشار فيروسات الفاج الجديدة. كلما زاد نطاق المضيف داخل مسببات الأمراض المستهدفة، زادت احتمالية استغلال فاج معين من قبل نفس مسببات الأمراض المستهدفة من أجل التسبب في مرض معين. يجب ألا يصيب الفاج أنواعًا أخرى لأنه قد يقتل البكتيريا المتعايشة غير المسببة للأمراض ويخفف من الجرعة المثلى للفاج تجاه البكتيريا المستهدفة. ومع ذلك، ستكون الحالة أكثر تعقيدًا إذا كانت مرض البكتيريا غير المستهدفة منتجة. تشمل الحدود الأخرى على نطاق المضيف دفاعات البكتيريا ضد الفاج، مثل أنظمة السم-مضاد السم، وCRISPR، وإنزيمات التقييد التي يُفترض أحيانًا أنها وظيفة لمستقبل دقيق موجود في البكتيريا المستهدفة. أنظمة الفاج متناقضة، ولديها أيضًا نطاق مضيف، وهو سمة ديناميكية يمكن أن تتغير مع مرور الوقت. هناك طرق مختلفة لتحديد نطاق العائل. بعض هذه الطرق أكثر دقة وواقعية من غيرها. يتم استخدام هذا النهج لتقييم نطاق العائل باستخدام أنواع العائل الفردية في مجموعات لكل فيروس فاج يتم اختباره. تم عزل وتصنيف الفيروسات البكتيرية ذات نطاق استضافة متنوع، والتي يمكن أن تمنع الإسهال في الماشية. .

المرحلة الرئيسية في عدوى الفيروسات البكتيرية (الفاج) على خلية مضيفة قادرة هي ارتباط الفيروسات الفاجية. تُستخدم ديناميات الكتلة، التي تفترض تأثيرًا مؤثرًا لكثافة المضيف وسرعة الامتصاص على عملية الامتصاص، بشكل شائع لوصف هذه الآلية. نتيجة لذلك، يمكن اعتبار بيئة ذات كثافة مضيف عالية مشابهة لفاج قادر على معدل امتصاص مرتفع والعكس صحيح. ستمتلك سلالات الفاج ذات معدل الامتصاص الأعلى فترة تحلل مثالية أصغر والعكس صحيح.

تُستخدم الفيروسات الهادمة فقط في علاج الفيروسات لأن هذه الفيروسات تهاجم الخلية من الخارج ولا تدمج مادتها الجينية في الحمض النووي للخلية المضيفة، وذلك بسبب دورة تكاثرها الأقصر. تقوم الفيروسات الهادمة بتغيير جينومات مضيفيها حتى تتمكن من التكاثر ونشر فيروسات جديدة عن طريق انفجار أو تحلل غشاء الخلية بعد فترة معينة من الزمن. هذه الفيروسات الجديدة تصيب وتتكاثر بسرعة من أجل إصابة الخلايا القريبة. . (الشكل 1).

تُفحص الفاجات المعزولة من حيث قدرتها على إصابة خلايا البكتيريا المضيفة من أجل تقييم نطاق عدواها أو كفاءتها في التحلل. تُستخدم قدرة الفاج على تشكيل لويحة واضحة، أو لويحة غير واضحة، أو عدم حدوث تحلل ضد خلية مضيفة معينة لتحديد ذلك. تُزرع الثقافات البكتيرية على وسط أجار خاص، وتُستخدم مستخلصات الفاج لتشكيل أنماط على السطح. يتم الكشف عن اللويحات من خلال حضن الأطباق عند درجات حرارة وفترات معينة. تُستخدم ملفات السيولة، ووضوح اللويحات، والحجم لتحديد أكثر الفاجات كفاءة مع مناطق التحلل التي تشير إلى أنماط تحلل البكتريوفاج. .

الفيروسات التي تصيب الخلايا وتدمج مادتها الوراثية في الجينوم المضيف تسبب ارتباطًا دائمًا كفيروس بروفيج مع الخلية وجميع نسلها. يتم استرجاع جينومه في فترات من المضيف ويبدأ في التكاثر، وكخطوة نهائية، ينفجر الخلية ويحرر الفيروسات الجديدة (التحلل). تمتد الدورة الليزوجينية لعدوى الفيروس على مدى عدة تكرارات من

خلية المضيف المصابة. تُحمل أجزاء من الحمض النووي البكتيري أحيانًا عبر الجينوم الفيروسي خلال عملية القطع. قد يسمح انتشار هذا النوع من الجينوم وخصائصه القابلة للتبادل بالتحويل في الخلية البكتيرية المصابة، والتي تلعب الدور الرئيسي في خصائص مقاومة البكتيريا. ومن ثم، فإن الفيروسات اللمفاوية ليست مرشحة مناسبة للعلاج بالفيروسات بسبب دورة العدوى المطولة. .

قام الباحثون بتقييم تأثير المعايير الفيزيائية والكيميائية، والتي تشمل درجة الحرارة، الحموضة، والأيونات، على بقاء الفيروسات العاثية. حساسية الفيروسات العاثية هي قضية معقدة تتطلب دراسة مفصلة للعوامل البيئية الخارجية المعنية. قد يكون فهم الصعوبات مفيدًا للأشخاص المهتمين بعلم الأدوية الخاص بالفيروسات العاثية والزراعة، بالإضافة إلى الأشخاص الذين يتعاملون معها. يمكن أن يؤدي تلف الهياكل الداخلية للفيروس، والتي تشمل الغلاف والرأس والذيل، وفقدان الدهون، و/أو تلف الحمض النووي إلى جعل الفيروس غير نشط. ستنجو الفيروسات الكبيرة ذات الكابسيد بقطر 100 نانومتر بشكل أفضل من الفيروسات الصغيرة ذات الكابسيد بقطر 60 نانومتر. ومع ذلك، لا يوجد فرق كبير في الحساسية بين الفيروسات القابلة للانقباض وغير القابلة للانقباض والفيروسات ذات الذيل القصير في الظروف الضارة. قد لا تتحدد خصائص الفاج وتحمله للضغوط الخارجية من خلال التشابهات الهيكلية القريبة أو أفراد العائلة، وقد تعتمد على متغيرات أخرى. .

تلعب درجة الحرارة دورًا حيويًا في بقاء الفاج. يهيمن على دورة المرحلة الاندماجية الالتصاق، والاختراق، والتكاثر، ومدة مرحلة الكمون المتعلقة بدرجة الحرارة. فقط عدد قليل من المواد الوراثية للفاج يمكن أن تتسلل إلى الخلية المضيفة عندما تكون درجة الحرارة أقل من درجة الحرارة المثلى، وفقط عدد قليل من الفاجات تشارك في تكاثر الفاج. . تي وآخرون اكتشف أن الفاجات التي تُحفظ في درجة حرارة عالية يمكن أن تطيل المرحلة الكامنة. علاوة على ذلك، تتأثر سرعة الفاجات وحيويتها وتخزينها جميعها بدرجة الحرارة. قد تزدهر الفاجات في الينابيع الساخنة، وهي موائل نادرة تتراوح درجات حرارتها من 40 إلى تم عزل الفاجات من الينابيع الساخنة في كاليفورنيا (الولايات المتحدة الأمريكية)، وتم تقييمها عند درجات حرارة منخفضة وعالية. .

أكثر من 75% من الفاجات استمرت حتى بعد الحضانة على الجليد عند حوالي الفاجات أيضًا عرضة لدرجات الحرارة المرتفعة. تتفكك جزيئات الفاج عند غليها في . موك-ليفينيا وآخرون اكتشف أن المعالجة الحرارية
تُعطّل الفاجات في الحمأة المجففة والصرف الصحي الخام. تم اكتشاف المقاومة الحرارية للفاجات السوماتية، التي هي فاجات قادرة على إصابة بكتيريا بكتيرويدس فراجيلس، وفاجات RNA الخاصة بـ F. تشير هذه الدراسة إلى أن الفاجات أكثر مقاومة للعلاج الحراري من البكتيريا. المعامل الأكثر أهمية فيما يتعلق بتحديد نشاط الفاجات هو درجة حرارة التخزين. كانت فاجات باكillus cereus CP-51 حساسة لدرجات الحرارة المنخفضة ومستقرة في درجة حرارة الغرفة، على الرغم من أن تخزين الفاجات في درجة حرارة الغرفة غير ممكن. الفاجات ذات الذيل هي الأكثر مقاومة للتخزين ولها أطول عمر. بعض الفاجات، مثل T4 وT5 وT7، كانت قابلة للحياة بعد سنوات في تقاوم الفاجات عمومًا التجميد والذوبان، لذا يمكن أن تؤثر العلاجات القصيرة المتكررة بشكل معكوس عليها. أولسون وآخرون. اكتشف أن ( 40 يومًا) في مياه الصرف الصحي هو أفضل درجة حرارة لتخزين الفاج. يجب أن تبقى درجة الحرارة أقل من من أجل الاحتفاظ بنشاط الفاج لفترة أطول إن قابلية الفاج للحياة تساوي صفرًا بعد 84 يومًا في محلول SM عند بينما لم يتم العثور على نشاط الفاج بعد 120 يومًا في وفقًا لـ هاتش ووارن، يجب عدم تخزين الفاجات تحت ، لأن بلورات الثلج تتشكل عند هذه الدرجة الحرارة، مما يمكن أن يقتل الفاجات.

عامل حاسم آخر ينظم نشاط الفيروسات البكتيرية هو حموضة البيئة. قام العلماء بالتحقيق في وجود الفيروسات البكتيرية في النبيذ، وخاصة تلك المرتبطة ببكتيريا حمض اللاكتيك Leuconostocoenos. وفقًا لـ Lu وآخرون. يمكن أن تنمو الفاجات في بيئة حمضية، مثل تلك الموجودة في مخلل الملفوف. بعد 60 و 100 يوم في خزان تخمير مخلل الملفوف، تم تحديد 24 فاجًا (pH 3.5). كيربي وآخرون. تم التحقيق في استقرار فيروس T7 في عدة محاليل ذات درجة حموضة (3-11)، والتي شملت محاليل السترات، والفوسفات، والفوسفات-البورات، والبورات، والسترات-الفوسفات، من أجل أسابيع في الرقم الهيدروجيني الأمثل لاستقرار الفيروسات البكتيرية في التخزين الطويل هو بين 6 و 8. فيروس T7 هو الأكثر نشاطًا عند الرقم الهيدروجيني 7، وله أفضل استقرار في محلول فوسفات، الذي يفقد فقط نشاطه. كان غير مستقر عند pH 4 وفقد معظم قدرته على العدوى بعد 96 ساعة في محاليل سترات أو محاليل سترات-فوسفات. أيضًا، فقد نشاطه بالكامل بعد ساعة واحدة عند pH 3. تظهر فيروسات T7 على الأقل النشاط عند pH 9 في ظروف قلوية، وتستمر قدرتها على العدوى لمدة 15 يومًا. تم القضاء تقريبًا على نشاط T7 بعد 24 ساعة في محلول بورات مع . كانت أنشطتهم محدودة بـ وتركيز إجمالي من من البكتيريوفاج عادة ما يكون مستقرًا في نطاق pH من ، مع درجة حموضة مثالية تتراوح بين 5-6. حدثت تجلطها الفوري عند درجة حموضة 2، بينما ترسبت الفيروسات عند درجة حموضة 3 و4. ومع ذلك، فإنها
كان بالإمكان تغييره عند القيمة الأكبر، ويمكن إعادة توزيع الفاجات عن طريق هزها. وجد الباحثون أن التجلط والترسيب غير القابلين للعكس قد يكونان العامل المحدد لنشاط الفاج. لوحظ أيضًا فقدان طفيف للعدوى بالقرب من pH 7. كان فاج PM2 حساسًا عند pH منخفض، حيث فقد النشاط تمامًا عند pH 5.0. اختفت جزيئات فاج T1 عند pH 3.0، بينما نجت فاج M13 حتى عند pH 2. تظهر هذه التفسيرات أن التغير في pH البيئي قد يحمي نشاط الفاج عند درجة حرارة منخفضة.

ويك وآخرون أفادت أن MS2 يمكن أن تبقى على قيد الحياة في لمدة 66 ساعة دون فقدان جزيئات الفاج. هوغلوند وآخرون. درست الفيروسات البكتيرية في البول المفصول، وخلصت إلى أن هذه الفيروسات يمكن أن توجد هناك (درجة الحموضة 9). كانت نسبة التعطيل تقريبًا ضعف ما كانت عليه في اعتبارًا من في PBS (pH 7.4)، الذي تم استخدامه كتحكم. الانخفاض في تركيز الفيروسات عند قد يكون ناتجًا عن تحويل اليوريا إلى الأمونيا، وهي مكون يعطل الفيروسات. تم التحقق من هذه النتائج بواسطة فينر وآخرون. . لقد اكتشفوا أن تخفيف البول ودرجة حرارة الحضانة المنخفضة زادا من استقرار الفاج 28B وMS2 وphiX174. كانت نتائجهم حول استقرار فاج T4 في البول بعد 4 أسابيع من الحضانة عند وعند درجة حرارة الغرفة في عينة البول لم تُظهر أي تقلبات ملحوظة في تركيز الفيروسات، مما يدل على استقرار الفيروس القوي. البقاء على قيد الحياة لفيروس MS2 أفضل في البول المخفف أو الطازج مقارنة بالبول المحفوظ، وفقًا لتشاندرا وآخرين. كان لدرجة الحرارة ودرجة الحموضة تأثير أكبر على تعطيل الفيروسات. من تركيز أيونات الهيدروجين يغير تجميع الفيروسات عندما يكون الرقم الهيدروجيني أقل من أو يساوي نقطة التعادل للفيروس (pl=3.9). على سبيل المثال، أظهرت فيروسات MS2 إمكانيات كبيرة للتجمع. .

تم الإبلاغ عن أن الفاجات تتعطل بسبب الضغط الأسموزي. وفقًا لويتمن ومارشال، أظهرت الفيروسات العاثية للزائفة psychrophilic قدرة أقل على التحمل في محاليل عالية التركيز من NaCl والسكر. تم تقليل حيوية الفيروس العاثي ps1 بواسطة عند التخفيف في . ومع ذلك، تم تقليل قابلية الفاج واي فقط بواسطة . من ناحية أخرى، تم تقليل محلول السكروز لـ ps1 بنسبة 50% ونجاة wy بنسبة 48%. تم تقليل فعالية كلا الفاجين بنسبة تصل إلى في سيترات على وسط أجار ناعم. تم استرداد عدة فيروسات من درجات ملوحة مختلفة من مياه البحر. ويتشيلز وآخرون. تم تصنيف الفيروسات العاثية إلى ثلاث عائلات. 11 تنتمي إلى عائلة المايوفيريداي، و7 إلى عائلة السيفوفيريداي، و4 إلى عائلة البودوفيريداي. لم يجد هذا الموقع أي تشابه هيكلي في الحمض النووي بين الفيروسات العاثية من عائلات مختلفة. بالإضافة إلى ذلك، هيدكا. تمت دراسة استقرار خمسة من الفيروسات البحرية في وسائط مختلفة من الأملاح غير العضوية. وقد أظهرت جميع الفيروسات أنها كانت أكثر تفاعلاً في وسط غني بـ أكثر من الوسائط الأخرى. قد تكون الفاجات الأكثر نشاطًا عند تركيزات الملح التي كانت مشابهة لتلك التي تُرى في المياه المالحة. سيمن وداي. تم استخراج الفاجات من عينة تربة من سهول ملحية. تتراوح ملوحة التربة بين 0.3 و ، ويتراوح محتوى الملح في المياه السطحية بين 4 و في هذه المنطقة.

استخدام المضادات الميكروبية يعكس فهمًا أفضل للعلاقات الميكروبية في الأطعمة في وقت تشكيل استراتيجية حفظ الطعام. بعض الميكروبات المفيدة في الطعام من ناحية التنافس، بينما يجب القضاء على الميكروبات المحلية أو قتلها في ظروف أخرى. نتيجة لذلك، يتم استبدال المضادات الميكروبية واسعة الطيف غالبًا بم preservatives أكثر استهدافًا. هذه الطريقة أقل فعالية من الحفظ البيولوجي باستخدام بكتيريا حمض اللاكتيك المنتجة للبكتيريوسين. استخدام الفيروسات هو وسيلة أخرى لتغيير البيئة البكتيرية بنشاط.
وجد ديريل أن الفاجات المدمرة كانت فعالة ضد عصية الديزنتاريا (شيغيلا) في براز المرضى المتعافين في عام 1917، مما يجعله الأول الذي يعتبر الفاجات خيارًا للعلاج البيولوجي. تم وصف الوقاية باستخدام الفاج لعلاج مجموعة متنوعة من الأمراض البشرية والحيوانية بالإضافة إلى كونه علاجًا طبيًا مسجلاً ببراءة اختراع. قد تكون علاج الفاج خيارًا أفضل للمضادات الحيوية. تُستخدم علاجات الفاج أيضًا لعلاج عدوى كليبسيلا الرئوية، وكانت النتائج في الدراسات الحيوانية التي تتضمن نماذج الفئران إيجابية. .

لا أحد سيختلف على أن استخدام المضادات الحيوية في إنتاج الغذاء القائم على الزراعة يجب أن يتم تنظيمه بشكل صارم، لأنه مصدر كبير لمقاومة البكتيريا التي تمتد في النهاية إلى البيئات السريرية. الفيروسات البكتيرية والبروتينات المعزولة من الفيروسات (علاج الفيروسات) هي علاجات واعدة لمختلف العدوى البكتيرية. تكون المضادات الحيوية الشائعة، مثل البيتا لاكتام، والتتراسيكلين، والكلورامفينيكول، والأمينوغليكوزيدات، أقل فعالية أو غير فعالة في البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية، مما يسبب مشاكل في الصناعة الطبية. يموت حوالي 700,000 شخص في جميع أنحاء العالم كل عام نتيجة مقاومة البكتيريا المسببة للأمراض، ومن المتوقع أن ترتفع الوفيات بأكثر من 10 ملايين بحلول إن السعي وراء أدوية جديدة أمر حيوي، والمعركة ضد مقاومة المضادات الحيوية لا تزال مستمرة. وفقًا للخبراء الذين يستكشفون العلاجات البديلة بالمضادات الحيوية، فإن التحدي الأكبر هو الجينات المقاومة للمضادات الحيوية التي تشفر مقاومة البكتيريا للمضادات الحيوية التقليدية، والتي قد تكون الفاجات خيارًا قابلاً للتطبيق. يمكن استخدام الفاجات لعلاج الأمراض التي تسببها مجموعة متنوعة من البكتيريا، والتي تشمل المكورات العنقودية الذهبية، الزائفة الزنجارية، الشيغيلة، والسالمونيلا. وقد أظهرت الدراسات أن العديد من هذه البكتيريا مقاومة للمضادات الحيوية ويمكن أن تسبب عدوى قاتلة. يمكن أن تعالج الفاجات العدوى التي تسببها ظواهر التحلل الناتجة عن الكائنات الدقيقة. لقد تأخرت الدول الغربية تقليديًا في تطوير علاج الفاجات حتى بعد تنفيذ علاج الفاجات بنجاح في الجمهوريات السوفيتية السابقة ودول أوروبا الشرقية. . كان العلاج باستخدام الفاجات فعالاً ضد التليف الكيسي، المعروف أيضًا بالعدوى المقاومة. وجدت بعض مجموعات الباحثين أن علاج الفاجات غير فعال أيضًا ضد العامل الممرض المعدي، وذلك بسبب المقاومة ضده. إن تقييم قابلية البكتيريا لفاج معين أمر ضروري قبل استخدامه كعلاج. عادةً ما يتكون العلاج من مزيج من العديد من الفيروسات، وذلك بسبب نقص اختبارات الفحص التشخيصية السريعة. يسبب تحلل البكتيريا إطلاق الإندوتوكسين، مما يؤدي إلى حدوث تعفن الدم. . علاوة على ذلك، فإن حركية الأدوية للفيروسات البكتيرية تنتشر بسهولة إلى جميع الأعضاء الأخرى. تحدٍ رئيسي آخر في علاج الفيروسات البكتيرية هو المناعية، مما يعني أن نظام الدفاع قد يتم تفعيله في المرة الأولى ثم يدمر الفيروسات البكتيرية بمجرد دخولها إلى النظام باستخدام آلية الدفاع الخاصة بالنظام للمرة الثانية. يمكن الآن استخدام الفيروسات البكتيرية بطرق جديدة لمنع العدوى البكتيرية، وذلك بفضل التقدم في الهندسة الوراثية. تُعتبر الأمراض المعدية المقاومة للمضادات الحيوية في الرئتين، والمعروفة بالعدوى الرئوية، من بين الأكثر انتشارًا. لقد تم تجربة الفيروسات البكتيرية التي يمكن أن تحارب هذه الأمراض بالفعل في نماذج في المختبر ونماذج حيوانية، وكانت النتائج واعدة خاصة عندما يتم توصيل الفيروسات عبر الرذاذ كما في شكل الهباء الجوي. يمكن إعطاء الأدوية المضادة للبكتيريا، مثل الفاجات والمضادات الحيوية، محليًا لخلايا الرئة على شكل رذاذ لعلاج التهابات الجهاز التنفسي. . هذا يمكّن من تركيزات أكبر في موقع العدوى، مما يمنع انتشار العامل المضاد للبكتيريا في الأماكن التي لا تحتاجه. وهذا يؤدي إلى زيادة كبيرة في الفعالية في الموقع وتقليل الآثار الجانبية المحتملة. تم إعطاء طفل يبلغ من العمر 5 سنوات مصاب بالتليف الكيسي منتجًا تجاريًا من البكتريوفاج بعد فشله في الاستجابة للعلاج بالمضادات الحيوية العادية (بروفاج) في عام 2008. البكتيريا P. aeruginosa و S. aureus لديها
تم ربطه بالمرض. تم إعطاء الدواء ثلاث مرات في اليوم عن طريق استنشاق رذاذ الأنف. لم يُلاحظ أي زيادة في الوزن لمدة عام قبل العلاج، لكن الحالة العامة للطفل تحسنت بشكل ملحوظ بعد ستة أيام من العلاج، وتمت ملاحظة زيادة في الوزن بمقدار 1 كجم بعد عشرين يومًا. لم يكن هناك أي اكتشاف لبكتيريا المكورات العنقودية الذهبية وPseudomonas aeruginosa في البلغم بعد ثلاث جلسات علاج، والتي شملت واحدة مع التتراسيكلين. أظهرت الفيروسات العاثية لبكتيريا الزائفة الهوائية نشاطًا مضادًا للبكتيريا في البلغم لفيروسات التليف الكيسي في المختبر. موريللو وآخرون تم الحصول على بكتيريا P. aeruginosa متعددة المقاومة من مريض يعاني من التليف الكيسي وتم إعطاء مسببات الأمراض عن طريق الأنف للحيوانات من أجل تحفيز الالتهاب الرئوي في نموذج الفئران. تم فحص مستويات البكتيريا وعلامات الالتهاب والسُمية الخلوية، والتي شملت موت الخلايا والابتلاع الخلوي، لمعرفة مدى تقدم العدوى. تم استخدام الفاج P3-CHA في دراسة حيوانية للتحقق من المستويات القاتلة لـ .أيروجينوزا مع جرعتين من الفاج و وحدة تشكيل اللويحات (PFU) لكل فأر. لوحظ أن عدد البكتيريا في مجموعة العلاج بجرعة عالية من الفيروسات العاثية قد انخفض بأكثر من مرتين مقارنة بمجموعة التحكم بعد 20 ساعة من العلاج. كانت مستويات السيتوكينات وإنزيم اللاكتات ديهيدروجيناز في مجموعة العلاج بالفيروسات العاثية أقل بشكل ملحوظ من مجموعة التحكم. تم ملاحظة نتائج مماثلة في الفحوصات النسيجية لرئتي الحيوانات. تم علاج الالتهاب الرئوي برذاذ أنفي من نفس الفيروس العاثي قبل الإصابة. تظهر نظرة عامة على مزايا البكتريوفاجات مقارنة بالمضادات الحيوية في الشكل 2. يبدو أن العلاج بالبكتريوفاجات المستند إلى الهباء الجوي هو وسيلة ناجحة لعلاج التهابات الجهاز التنفسي البكتيرية المقاومة للمضادات الحيوية بشكل كبير، وخاصة الالتهابات التي تسببها BCC، وفقًا لما ذكره سملر وآخرون. تم إجراء دراسة أخرى في عام 2015 للتحقيق في علاج الفيروسات في المختبر وفي الجسم الحي في حيوانات المنك ضد التهاب الرئة النزفي الناتج عن الزائفة الزنجارية، بالإضافة إلى فعالية التبخير بالموجات فوق الصوتية لتحضيرات الفاج. استخدم الباحث الفاج vB PaeP PPAABTNL (PPA-ABTNL)، وهو فاج ليتك من عائلة بودوفيريداي تم عزله من مياه الصرف الصحي في المستشفيات. تم اختبار الفاج ضد خمسة سلالات من . أيروجينوزا التي تم أخذها من المنك المصاب بالالتهاب الرئوي النزفي. أظهرت الاختبارات في المختبر أن الفاج كان فعالًا بشكل استثنائي في قتل البكتيريا التي كان من المفترض أن يقتلها. تم تحديد أن الفاج كان آمنًا للغاية في التجارب على الجرذان. تشير الدراسة إلى أن هذه الطريقة في التوصيل يمكن استخدامها لعلاج الالتهاب الرئوي الناتج عن هذه البكتيريا. .

الغذاء هو أحد القنوات الرئيسية لنقل الأمراض، ويحتوي على حوالي 200 مرض معروف. الغالبية العظمى منها هي

بكتيرية المنشأ، والتي تنتقل عبر الطعام البكتيريا مسؤولة عن ثلثي جميع الأمراض المنقولة عن طريق الغذاء السالمونيلا، الكامبيلوباكتر، الإشريكية القولونية، والليستيريا أحادية الخلية هي مسببات أمراض شائعة منقولة عن طريق الغذاء وغالبًا ما ترتبط بعدوى شديدة في الجهاز الهضمي. . هذه جزء من الميكروفلورا الطبيعية للأطعمة الطازجة وغير المعالجة، وتلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على التوازن الميكروبي في كل نظام بيئي بكتيري. تنتج L. monocytogenes الليستريات، وهي مرض قاتل يُعتبر أيضًا من أكثر العدوى المنقولة عبر الطعام شيوعًا. يرتبط هذا الممرض الانتهازي عادةً بالأطعمة الطازجة والجاهزة للأكل الملوثة بشخص مصاب أو معدات أو بيئة مصنع. L. monocytogenes، كامبيلوباكتر .، والسالمونيلا نادراً ما تُرى في الحيوانات، على الرغم من أن الباحثين قد ركزوا على تقليل البكتيريا في الدواجن والوجبات الطازجة/المعالجة باستخدام الفاجات. .

تُستخدم الفاجات من أجل تحسين جودة الطعام وإنتاجيته في صناعة تصنيع الغذاء، خاصة في حالة الأطعمة المعتمدة على الحيوانات من خلال خفض مستويات الانتشار في الجو. تُستخدم الفاجات في صناعة معالجة الطعام من أجل تحسين جودة الطعام والعائد من خلال خفض مستويات الانتشار في الجو، خاصة في حالة الوجبات المعتمدة على الحيوانات. تُعتبر الفاجات المعتدلة غالبًا غير ملائمة لتطوير استراتيجيات التحكم البيولوجي. من ناحية أخرى، فإن نظيراتها الفيروسية الضارة (الفيروسات الليتيكية) مناسبة لتطبيقات التحكم البيولوجي. يمكن أن يكون التحكم البيولوجي في مسببات الأمراض المنقولة بالغذاء استخدامًا ماليًا قابلاً للتطبيق للفاجات. تم بالفعل الموافقة على عدة منتجات قائمة على الفاجات للاستخدام على المنتجات الغذائية، والتي تشمل ListShield أو LISTEX للتحكم في L. monocytogenes، وEcoShield لإدارة E. coli O157:H7، وSALMONELEX للتحكم في السالمونيلا. تم العثور أيضًا على أن الفاجات ناجحة في تطهير الماشية التي تُربى للاستهلاك البشري من خلال تقليل خطر دخول الأمراض إلى إمدادات الغذاء، كما هو موضح في الشكل 3. كما تم اكتشاف العدوى في المنتجات الغذائية المشتقة من الحيوانات باستخدام الفاجات.

يمكن أن يؤدي البحث في بيولوجيا الفاج والتكنولوجيا الحيوية، والذي يشمل إنتاج منتجات جينية مفيدة من الفاج، مثل الإندوليسينات، إلى تحسين سلامة الغذاء وزيادة الإنتاج الزراعي. تُلخص العديد من التقييمات المفصلة الأخرى التطبيقات الحالية والمحتملة للفيروسات عبر سلسلة الغذاء. علاوة على ذلك، فإن النمو في البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية قد أثار ودفع للبحث عن تقنيات جديدة لحفظ الأغذية حيوياً. لقد ركزت التحقيقات المتعلقة بالفيروسات قبل الحصاد وبعده على العديد من العدوى المهددة للحياة، مثل E. coli O157:H7، التي وثقها سيلانكورفا وآخرون. .

شيغيلا هي بكتيريا يمكن أن تنتقل عن طريق شرب الماء الملوث أو تناول الطعام الملوث، وهي واحدة من أكثر الأمراض المنقولة عن طريق الغذاء والماء شيوعًا في جميع أنحاء العالم. جون وآخرون. أصدرت دراسة تناولت إمكانيات استخدام فيروس ميوفيريداي الضار (pSs-1) الذي تم عزله من المياه المحيطة في كوريا الجنوبية كعامل للتحكم البيولوجي في مجاري المياه المصابة بشيجلا فليكسنري وشيجلا سونني. طورت شركة أومنيليتيكس الأجريفاج لعلاج البقع البكتيرية التي تسببها الزانثوموناس كامبيستريس أو البقع البكتيرية التي تسببها البسودوموناس سيرينغاي. البكتيريا إيجابية الغرام، على شكل قضبان، لاهوائية اختيارية، إيجابية الكاتلاز، وسلبية الأكسيداز. يمكن العثور عليها في مجموعة واسعة من البيئات الطبيعية، والتي تشمل الماء، والتربة، والعلف، والمجاري، والحيوانات، والنباتات. تتراوح درجات الحرارة من 1 إلى حتى تركيز الملح ومستويات pH التي تتراوح من 3.0 إلى 9.0 مناسبة. يصاب الأفراد بـ المونوسيتوجينيس هو مُمْرِض انتهازي يسبب الليستريات. تشير الحمى، القيء، الإسهال، الأمراض الشبيهة بالإنفلونزا، وآلام البطن إلى وجود طعام ملوث بميكروبات ضارة. تعتبر L. monocytogenes خطرًا شديدًا على صناعة المواد الغذائية بسبب قدرتها على البقاء والنمو في ظروف حفظ الطعام القاسية، مثل ارتفاع نسبة الملح، الحموضة، ودرجات الحرارة المنخفضة. يمكن العثور عليها بانتظام في معظم مصادر الطعام النيء. خفض أكثر وضوحًا في

كمية . تم الحصول على مونوستاتوجينيس على شرائح البطيخ باستخدام مزيج من ستة فيروسات تم تطبيقها في وقت معالجة البطيخ لمدة ساعة واحدة بتركيز تمت محاولات لاستخدام الفاجات في الأطعمة، مثل اللحوم النيئة، والأسماك المدخنة، والأسماك المخمرة، والحليب، والأجبان، والفواكه والخضروات المقطعة حديثًا، ومجموعة من السلع الجاهزة للأكل من أجل إدارة المونوسيتوجينيس .

يمكن للباحثين تقليل أو حتى إزالة . مونوسيتوجينيس من المنتجات الغذائية في معظم الحالات. تم إجراء معظم التجارب باستخدام الفاج P100، الذي كان غالبًا في شكل المنتجات التجارية PhageGuard ListexTM، وتم إجراء العديد من الدراسات البحثية باستخدام خليط الفاج ListShield. على الرغم من اكتشاف الفاجات المتخصصة لمجموعة متنوعة من الأنواع البكتيرية، والتي شملت الإروينيا، والبيثوباثوجينيك بseudomonads، والزانثوموناد، إلا أنه تم إجراء القليل من الأبحاث حول تأثيراتها على تقدم أمراض النباتات، وإنتاج الفاكهة، والحفاظ على الفاكهة. تم إجراء عدد قليل من الدراسات البحثية باستخدام الفاجات من أجل منع مرض الحريق في أشجار التفاح، والبقع البكتيرية على الطماطم، ومرض البقع البكتيرية على الخوخ. تُستخدم طرق التحكم البيولوجي باستخدام الفاجات لمنع تكوين مسببات الأمراض التي يمكن أن تكون خطرة على صحة الإنسان في الأطعمة ذات الأصل النباتي والحيواني. هناك نقص في البيانات حول الوقاية باستخدام الفاجات فيما يتعلق بالتحكم في مسببات الأمراض في اللحوم. وقد وُجد أن فاجات السالمونيلا تتكاثر وتزدهر في الأمعاء الغليظة للدجاج، مما يساعد في تقليل أنواع السالمونيلا في المعدة وتقليل معدل الوفيات. Campylobacter jejuni هو عدوى بكتيرية شديدة العدوى توجد بكميات كبيرة في الدواجن النيئة أو غير المطبوخة جيدًا. يصاب البشر بالإسهال من العناصر الملوثة المتقاطعة التي تم إعدادها في نفس الوقت مع اللحم، وتظهر الأمراض ما بعد العدوى، مثل التهاب المفاصل وشلل الأعصاب الطرفية، في حالات نادرة. . تزداد الإصابات الناتجة عن C. jejuni في كل من الدول المتقدمة والنامية. لقد طورت C. jejuni مقاومة للعديد من المضادات الحيوية الأساسية في نفس الوقت، مما يجعل العلاج أكثر صعوبة. يمكن أن يقلل العلاج الكيميائي أو الحراري من تلوث الدجاج بـ Campylobacter. ومع ذلك، قد يؤثر ذلك على طعم أو مظهر لحم الدجاج. تشمل الخيارات الأخرى حقن مضادات إدخال بروبيوتيك . jejuni إلى الدجاج الحي أو استخدام الفاجات من أجل
إزالة البكتيريا. السالمونيلا هي أكثر مسببات الأمراض المنقولة بالغذاء شيوعًا، وهي واحدة من الأسباب الأربعة الرئيسية عالميًا للأمراض المعوية وفقًا لمنظمة الصحة العالمية. تنتشر العدوى بالسالمونيلا بشكل رئيسي عن طريق اللحوم والدواجن والبيض والحليب الملوث. يمكن أن يضر الاتصال المباشر مع الحيوانات المصابة والدم والبول والبراز بصحة الإنسان. أصبحت المضادات الحيوية تُستخدم بشكل أوسع لعلاج العدوى في الماشية وزيادة إنتاج الغذاء من خلال تسريع انتشار البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية. المضادات الحيوية المتاحة الآن غير فعالة في علاج عدوى السالمونيلا المقاومة للأدوية المتعددة، والتي أصبحت مصدر قلق للصحة العامة. قام ليفينتس وزميل له بتلقيح صناعي لمزيج من أربعة أنواع مختلفة من الفيروسات العاثية لسالمونيلا إنتيريديس في شرائح البطيخ أثناء التخزين في الثلاجة ووجدوا انخفاضًا كبيرًا في عدد السالمونيلا. أدى مزيج من أربعة أنواع مختلفة من الفيروسات العاثية لسالمونيلا إنتيريديس إلى انخفاض كبير في عدد السالمونيلا المستعادة أثناء التخزين ودرجات الحرارة المرتفعة من شرائح البطيخ الملقحة صناعيًا. .

لقد حظيت أجهزة الاستشعار المعتمدة على الفاجات باهتمام كبير بسبب دقتها العالية وحساسيتها وبساطتها. وتظهر الفاجات كعوامل جديدة في الكشف السريع والدقيق عن الميكروبات. يمكن تثبيت الفاجات بسهولة على أسطح الأقطاب الكهربائية بسبب وفرة المكونات النشطة على أسطحها. الفاجات تصيب فقط سلالات بكتيرية محددة، لذا يمكن تصميم بروتينات التعرف المستمدة من الفاجات أو مزيج الفاجات من أجل استشعار الطيف البكتيري المستهدف في حالته الطبيعية بشكل انتقائي. يمكن لفيروس واحد أن يستهدف نوعًا معينًا من البكتيريا أو حتى سلالة معينة، لذا يمكن دائمًا العثور على فيروس يتعرف على البكتيريا المستهدفة. تم استخدام مجسات الفيروسات الكاملة، ومجسات الأحماض النووية، والببتيدات المعروضة على الفيروسات، ومجسات قائمة على الأجسام المضادة، وبروتينات ربط المستقبلات من الفيروسات جميعها للكشف عن العدوى على أسطح أجهزة الاستشعار الحيوية. تم تطوير اختبارات حيوية وأجهزة استشعار حيوية تعتمد على الفاجات باستخدام رنين البلازمون السطحي، ومنصة المغناطيس المرن، وميزان الكريستال الكوارتزي الدقيق، وتقنيات الكهروكيمياء. تُستخدم محولات رنين البلازمون السطحي ومطيافية رامان المعززة بالسطح على نطاق واسع.
مستخدمة في تطوير أنظمة الكشف عن البكتيريا المعتمدة على الفاجات على سبيل المثال، تم دمج سطح السيليكون برفق على ورقة رقيقة من الفضة قبل أن يتم تثبيته بواسطة فيروس T4 بعد معالجته بالغلوتارالدهيد و4-أمينوثيوفينول. تم اقتران الأسطح مع طريقة تشتت رامان المعزز بالسطح لزيادة حساسية البكتيريا مع حد كشف يبلغ 100 لوغ CFU (وحدة تشكيل المستعمرات). يمكن أيضًا استخدام تقنيات تعتمد على الفيروسات العاثية للكشف عن الفيروسات التاجية واختيار الأجسام المضادة. .

إن إنزيمات الإندوليسين الفاجية، مثل الهيدرازات الببتيدوجليكانية، تبرز كمصدر واعد لوكلاء نشطين بيولوجيًا لمكافحة العدوى الشديدة وغيرها من التلوثات غير المرغوب فيها. الهيدرازات الببتيدوجليكانية هي إنزيمات إندوليسين تُطلق قرب نهاية دورة التكاثر الليتي للفاج من أجل تحلل الخلية المضيفة من خلال تكسير الببتيدوجليكان. في آلية التحلل من الداخل هذه، تسمح بروتينات الهولين للإنزيمات الداخلية باختراق الغشاء السيتوبلازمي والوصول إلى ركيزتها. . بالمقارنة مع المجموعة الضابطة، فإن الإندوليسين، مثل LysH5، قتل بشكل فعال S. aureus في حليب الأبقار، مما قلل من كمية وحدات تشكيل المستعمرات CFUs بمقدار 8 لوغاريتمات. يمكن أن يؤدي دمج LysH5 مع البكتيريوسين نيسين إلى زيادة هذه الفعالية بشكل أكبر من خلال الاستفادة من التأثير التآزري الكبير بين هذين الدواءين المضادين للبكتيريا اللذين يمتلكان آليات عمل مختلفة تمامًا. علاوة على ذلك، فإن إنزيمات الفاج اللزجة، مثل الإندوليسينات وإنزيمات الهيدروكسيلاز المرتبطة بالفيروسات، هي عائلة من المضادات الحيوية المعروفة باسم الإنزيمات الحيوية، والتي تتمتع بمجموعة متنوعة من الخصائص. بالإضافة إلى قدرتها التحليلية القوية، والانتقائية، والبنية القابلة للتعديل، لم يتم اكتشاف بكتيريا مقاومة للإنزيمات الحيوية بعد. .

من المرجح أن يتم استخدام الفاج كعامل مضاد للبكتيريا وكذلك كمواد حافظة في إنتاج الأغذية ومعالجتها من أجل منع الملوثات المسببة للأمراض. تعتبر جودة الطعام مصدر قلق كبير في صناعة المواد الغذائية، لأنها تؤثر بشكل مباشر على صحة الإنسان. يعمل الطعام كوسيلة لنقل الميكروبات المسببة للأمراض من المزرعة إلى المائدة. تُعرف الفاجات أيضًا كأداة قوية للتحكم البيولوجي في صناعة الغذاء، حيث تستهدف البكتيريا الضارة. كشفت العديد من الدراسات أن الفاجات آمنة للبشر والحيوانات والنباتات والبيئة، لكن بعض الأدبيات لا تزال تحتوي على تناقضات. .

تتكاثر البكتيريا المسببة للأمراض وتكوّن غشاء حيوياً على المعدات بسبب سوء التنظيف، مما يلوث المنتج في قطاع الألبان. كما أنها تعمل كوسيلة لنشر المرض. يتم احتواء البكتيريا في مصفوفة تحميها من البيئة القاسية، مما يجعل من الصعب إزالتها أو تنظيفها من الأسطح. تم عزل فيروس ستافيلوكوكوس في المختبر الذي يكافح بكفاءة غشاء ستافيلوكوكوس الحيوي ويزيله بنشاط. يكون تقليل الغشاء الحيوي أعلى عند لمدة 72 ساعة في حالة الفاج K ، ومزيج من المشتقات أفضل في لمدة 72 ساعة. يقوم الفاج K وتركيبة أخرى من المكورات العنقودية بإزالة الغشاء الحيوي تمامًا بعد 48 ساعة عند تشكل بكتيريا الإشريكية القولونية (E. coli) غشاء حيوياً على أسطح معالجة الطعام، مثل الفولاذ المقاوم للصدأ، والبلاط الخزفي، والبولي إيثيلين عالي الكثافة، وينخفض عدد بكتيريا الإشريكية القولونية إلى ما دون مستوى الكشف بعد المعالجة بمزيج من الفاجات يسمى BEC8. يمكن لفيروس P100 تقليل تطور الأغشية الحيوية على الفولاذ المقاوم للصدأ عن طريق . المونوسيتوجينيس بنسبة تصل إلى صممت بعض الشركات المصنعة الصناعية وحللت حلاً يعتمد على الفيروسات البكتيرية لمنع وتعقيم العدوى المنقولة عن طريق الغذاء. قائمة الحماية و PhageGuard Listex، التي تعد أول المنتجات التجارية المعتمدة على الفيروسات، تُستخدم في قطاع الغذاء. يمكن رش PhageGuard Listex أو غمره لمنع تلوث الجبن بالبكتيريا الليستيرية، ولديه تأثير ضئيل أو معدوم.
تأثير على لون المنتج أو قوامه أو نكهته. البكتيريا الزائفة ذات الأصل الحليبي مقاومة للفيروسات التي تم عزلها من اللحم البقري النيء. اكتشف الباحثون أن الفاج يمكن أن يقلل من كمية السالمونيلا في الجبن والدجاج في غياب نمو البكتيريا، كما هو موضح في الجدول. .

يُعتقد أن الجهاز الهضمي البشري يحتوي على الفاجات، مما يجعلها أعلى تركيز للكائنات الحية على الكوكب. العائلات الثلاثة من الفيروسات التي تتمتع بأعلى تردد ووفرة في الجهاز الهضمي البشري هي بودوفيريداي، سيبوفيريداي، وميوريداي. نشرت معهد إليافا للفيروسات والميكروبيولوجيا في جمهورية جورجيا أول تقارير عن علاج الفاج للأمراض المعوية في الثلاثينيات. كانت التقارير الأولية حول استخدام الفاجات في مكافحة عدوى الكوليرا واعدة. توجد ثلاث فئات من مجتمع الفاجات في الأمعاء البشرية يمكن أن تحافظ على توازن بين ميكروبات الأمعاء، التي تتحمل مسؤولية الصحة وظروف المرض. .

هناك بيانات علمية محدودة وغير كافية من هذه الفترة، لكن الأدلة تشير إلى أن العلاج الوقائي بالفيروسات البكتيرية قلل من تفشي الديزنتاريا بين الجنود السوفيت. الجنود الذين تلقوا العلاج بالفيروسات البكتيرية كان لديهم انتشار أقل بعشر مرات من تفشي الديزنتاريا مقارنة بالجنود الذين لم يتلقوا العلاج بالفيروسات البكتيرية. وفقًا للتقديرات، تم علاج حوالي 30,000 طفل في جورجيا باستخدام علاج الفاجات على شكل أقراص لداء الزحار في الستينيات. كانت المجموعات الضابطة والمعالجة مفصولة بالشارع الذي يعيشون فيه. الأطفال الذين تناولوا علاج الفاجات وعولجوا به عاشوا على جانب من الشارع، بينما الأطفال الذين عاشوا على الجانب الآخر من الشارع تم علاجهم بالعلاج الوهمي. كشفت نتائجهم عن انخفاض بمقدار 3.8 مرة في حالات الزحار بين الأطفال المشاركين من جانب الشارع. تركيبات IntestiPhage هي مزيج من الفيروسات البكتيرية تُستخدم لعلاج والوقاية من العدوى التي تسببها المكورات العنقودية، الإشريكية القولونية، الشيغيلة، السالمونيلا، الزائفة، والبروتيوس في الأمعاء. تم إصدار تقرير مثير للاهتمام حول استخدام IntestiPhage لدى الشباب من 1976 إلى 1982 من قبل كوتاتيلادزي وآداميا. تم إعطاء 452 طفلًا تحضير إنستي فاج، وتم إعطاء 100 طفل مضادات حيوية، وتم إعطاء 28 طفلًا كلاً من المضادات الحيوية وتحضير إنستي فاج. أظهر مجموعة المعالجة بالمضادات الحيوية تحسنًا سريريًا بعد متوسط 29 يومًا. أظهرت مجموعة الجمع بين الفاج والمضادات الحيوية تحسنًا سريريًا بعد 15 يومًا، لكن تحضير إنستي فاج بمفرده تعافى في متوسط تسعة أيام فقط. تم إجراء دراسة عشوائية مزدوجة التعمية خاضعة للرقابة الوهمية لتحديد فعالية وسلامة خلطات الفاج. تم إعطاء مزيج من 9 فاجات، والذي شمل تسعة عزلات مختلفة من فاجات الإشريكية القولونية الشبيهة بـ T4، والتي تضمنت أربعة فاجات مرتبطة بشكل كبير بفاج المرجع T4D، لـ 15 شخصًا صحيًا. تلقى المشاركون إما لكل شخص أو PFU لكل شخص. تم إعطاء الجرعات ثلاث مرات في اليوم، وتم تخفيفها في 150 مل من الماء المعدني. مجموعة الدواء الوهمي تلقت ببساطة الماء المعدني كعلاج. لم يُظهر أي من المتطوعين المعالجين أي آثار سلبية سريرية، وفقًا للتقارير والفحوصات الطبية والاختبارات المعملية لوظائف الكلى والكبد، والاختبارات الدموية. سبب شائع آخر للتسمم الغذائي، والذي يشمل التهاب المعدة والأمعاء، هو C. jejuni، الذي يصيب ما لا يقل عن 2 مليون شخص سنويًا. أحد الأسباب الرئيسية لمرضية C. jejuni هو ميله لتكوين الأغشية الحيوية، مما يجعل المضادات الحيوية أقل فعالية ويصعب القضاء عليها. عدوى . jejuni أكثر صعوبة . سيرينجان وآخرون تمت دراسة تأثير فيروسين، وهما CP8 و CP30، على الأغشية الحيوية التي تشكلت على سطح زجاجي بواسطة سلالات C. jejuni NCTC 11168 و PT14. وقد قلل الفيروسات عدد البكتيريا القابلة للحياة لكل سم² من 1 إلى . كانت الفيروسات داخل الغشاء الحيوي قادرة على قتل وتحلل الكامبيلوباكتر، وكانت أيضًا قادرة على تكاثر المصفوفة المنتجة للغشاء الحيوي خارج الخلية. يمكن أن تدمر الحموضة المعدية الفاجات، لذا فإن طريقة الإعطاء هي

مهم بشكل خاص في علاج الفيروسات البكتيرية للعدوى المعوية. كانت الميكروكبسولة فعالة للغاية في الإدارة الفموية لهذه الأنواع من الفيروسات. يجمع بين الفاجات والبروبيوتيكات لتوفير علاج بديل للأمراض الميكروبية في أمعاء الإنسان. ديريسينسكي تمت ملاحظة هذه العلاقة في مرضى اللوكيميا الذين يعانون من الزحار. استخدم الباحثون أربع علاجات مختلفة على 59 مريضًا يعانون من هذه الحالة. تلقت المجموعة الأولى علاجًا بالفاج عن طريق الفم، فاج بكتيريا الزائفة أو فاج بكتيريا البروتيوس-إي. كولاي. تلقت المجموعة الثانية بروبيوتيك (بكتيريا بيفيدوبكتيريوم). تلقت المجموعة التجريبية الثالثة مزيجًا من الفاجات وبكتيريا بيفيدوبكتيريوم. تم إعطاء المضادات الحيوية للمجموعة الرابعة كعلاج فموي تقليدي. كانت التأثيرات السريرية الأعلى في المجموعة التي تلقت علاجًا مشتركًا من الفاجات والبروبيوتيك.

لقد تم إثبات استخدام وفعالية علاج الفاج في البشر والحيوانات والنباتات سابقًا، ولكن هناك بعض القيود بالإضافة إلى قضايا محتملة عند استخدام علاج الفاج في ظروف أخرى، والتي تشمل قضايا أساسية تتعلق بسلامة الإنسان. لم يتم ملاحظة أي آثار ضارة نتيجة لعلاج الفاجات، ولكن قد تشكل نقاء الفاجات مشكلة. تقوم الفاجات بإطلاق الليببوليسكاريد، والبيبتيدوجليكان، أو مكونات التهابية أخرى بعد أن تقوم بتفكيك البكتيريا، والتي يمكن أن تنتهي في تحضير الفاج الخام. تقنيات متنوعة، مثل الطرد المركزي بتدرج الكثافة والكروماتوغرافيا العمودية متاحة الآن لتنقية الفاجات والتي تتميز بالبساطة وبتكلفة منخفضة، وقد أدت هذه الطرق إلى تقليل
المشاكل المتعلقة بالملوثات. أدت تلوث الفاج أثناء التخمر إلى تقديم أول دليل في صناعة الألبان، مما وفر معلومات حاسمة حول وجود الفاجات في صناعة الغذاء. تعتبر هذه البيئات الغذائية موطناً للبكتيريا والفاجات لتتعايش. قد تحدد العديد من العوامل استخدام الفاجات وإنشاء تركيبات علاجية جديدة. علاوة على ذلك، فإن إعداد الفاجات للاستخدام الطبي يمثل تحدياً، ولم يتم حل جميع القضايا التي ترتبط ارتباطاً وثيقاً بعلم الفاجات. .

يمكن أن تكون الفيروسات اللمفاوية وسائط لنقل الجينات الأفقي وتساهم في انتشار جينات مقاومة المضادات الحيوية. قد تؤدي عملية النقل إلى ظهور ميكروبات جديدة أو حتى المزيد من جينات المقاومة في البكتيريا. . ومع ذلك، لا يزال الدور الدقيق للفيروسات البكتيرية في انتشار جينات مقاومة المضادات الحيوية غير معروف. المحفزات الفيروسية، وهي مواد قادرة على تشجيع التعبير عن جين البروفيروس أو تؤدي إلى الاستئصال وانتشار الفيروسات المعتدلة، يمكن أن تساعد في انتشار جينات مقاومة المضادات الحيوية في البيئة. يمكن أن تصاب البكتيريا بجزيئات فيروسية جديدة ثم يتم تحللها باستخدام EDTA أو سترات الصوديوم، مما يحفز الدورة التحليلية للفيروسات الليزوجينية وإطلاق الفيروسات خارج الخلية. تحتوي إفرازات وأنسجة المرضى المصابين بالجراثيم المقاومة للمضادات الحيوية على عدد كبير من جينات نقل الفيروسات البكتيرية المرتبطة بمقاومة المضادات الحيوية التي تم علاجها سابقًا بشكل مستمر بالمضادات الحيوية. تم الإبلاغ عن بعض الجينات المقاومة للمضادات الحيوية في الفاجات الموجودة في البيئة، ولكن فعالية نقل هذه الجينات إلى البكتيريا والامتصاص الناجح والتعبير عن هذه الجينات المقاومة للمضادات الحيوية يحتاج إلى مزيد من الدراسة قبل اتخاذ أي استنتاجات نهائية. .

تمت دراسة ومناقشة دور الفاجات في فشل ثقافة البدء بشكل موسع. أكثر من من عينات الحليب الخام التي تم جمعها من مختلف مزارع الألبان تضمنت فيروسات لاكتوكوكوس لاكتيس. تم تحديد 37% من الفيروسات اللاكتوكوكالية والستربتوكوكالية في عينات الحليب الخام التي تم استخدامها في تصنيع الزبادي في دراسة أخرى. الأطعمة المبردة، مثل اللحوم الحمراء والدواجن، قابلة للتلف، وتدعم بيئة ميكروبية معقدة وأعداد هائلة من البكتيريا (2 إلى تعمل هذه الظروف الغذائية كموائل للبكتيريا والفيروسات لتتعايش. السبب الأكثر شيوعًا لفشل التخمر في صناعة الألبان هو عدوى الفيروسات في ثقافات البدء الألبانية. يمكن أن تؤدي تفشي الفيروسات إلى خسائر مالية، مثل توقف المصانع، وهدر المواد الخام، وسوء جودة المنتج، وزيادة تكاثر الكائنات الدقيقة، أو حتى فقدان الإنتاج بالكامل. تُفقد نشاطات البداية تمامًا بسبب وعاء ميت عندما تكون عدوى الفاج شديدة، مما يؤدي إلى التخلص من كمية كبيرة من الحليب الذي تم تحمضه جزئيًا. يجب اتخاذ بعض الإجراءات لتجنب الآثار السلبية للفاجات على ثقافة بدء الألبان، والتي تشمل استخدام سلالات مختلطة، يجب أن تكون وحدة تصنيع الجبن ومعالجة مصل اللبن بعيدة عن منطقة تحضير البدء، استخدام وسط مثبط للفاج لإنتاج دفعات كبيرة من البدء، حقن ثقافات البدء المركزة المجمدة مباشرة في أوعية الجبن، أنظمة التعقيم، تنقية الهواء، ومجموعة متنوعة من التكتيكات الإضافية. يساعد المراقبة الفعالة عند مدخل المنطقة، وأدوات الكشف السريعة والفعالة عن الفاج، وتدابير السيطرة في الحد من خطر انتشار الفاجات داخل قطاع الألبان المخمر.

قد تؤثر الفاجات الطبيعية على تنوع المجتمعات الميكروبية من خلال فرض سيطرة نوعية على البكتيريا المحلية، مما يؤثر على تنوع المجتمعات الميكروبية. يتم استخدام المراقبة الدقيقة لقنوات الدخول، وتقنيات الكشف السريعة والفعالة عن الفيروسات، وإجراءات التحكم من أجل الحد من خطر انتشار الفيروسات في بيئات الألبان. تأخيرات التصنيع، والهدر
يمكن أن تؤدي تفشي الفيروسات إلى انخفاض جودة المنتجات، وزيادة الفساد، والميكروبات المعدية، أو حتى فقدان الإنتاج بالكامل. .

يمكن أن تصبح البكتيريا مقاومة للفاجات على مدى فترة معينة، ولدى البكتيريا أو يمكنها إنشاء مجموعة متنوعة من الطرق لتجنب هجمات الفاجات. تمنع هذه الآليات بشكل أساسي التصاق الفاجات بمستقبلات البكتيريا، وتفعيل خطوات لمنع حقن الحمض النووي للفاج في الخلية، ومنع تكاثر الفاج وإطلاقه من خلال الاختباء أو تغيير أو فقدان المستقبلات وإفراز المواد الكيميائية. تظهر التغيرات أو نقص المستقبلات لبروتينات الغشاء في الإشريكية القولونية، والمكورات العنقودية الذهبية، وبوردتيلا برونشيسبتكا، والفيبريو كوليرا. تطلق أنواع الزائفة مركبات بوليمرية خارج الخلوية، بينما تطلق عائلة الأمعائيات الجليكوكوجينات. ترتبط مجموعة المضادات الحيوية، وهي مزيج من الفيروسات البكتيرية القادرة على تقليل مقاومة البكتيريا، أو تركيز عالٍ من الفيروسات الأصلية، جميعها بخيارات قابلة للتطبيق. يمكن أن يساعد مزيج الفيروسات، وجرعة أولية أعلى من الفيروسات، وتفاعلات المضادات الحيوية في تقليل تطور مقاومة البكتيريا للفيروسات. إذا كانت الفيروسات تقضي على مسببات الأمراض بشكل أسرع من قدرتها على التكاثر، فإن جرعة كبيرة ترتبط بانخفاض احتمال إنتاج بكتيريا مقاومة للفيروسات. .

البحث عن بدائل للمضادات الحيوية أمر حاسم حيث أصبحت مقاومة المضادات الحيوية قضية عالمية. لقد ظهرت علاج البكتريوفاج كبديل قابل للتطبيق لعلاج الأمراض البكتيرية المقاومة للعديد من الأدوية. تعتبر الوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) البكتريوفاجات الطبيعية المستخدمة كعلاجات منتجات طبية. تصنيفها كمنتجات بيولوجية بموجب التوجيه 2001/83/EC المتعلق بالقانون المجتمعي الخاص بالمنتجات الطبية للاستخدام البشري على الرغم من أن العديد من الدول قد استعادة اهتمامها بعلاج الفاج مؤخرًا فقط بسبب وباء مقاومة المضادات الحيوية، إلا أنه قد تم استخدامه منذ فترة طويلة في شرق أوروبا. وقد تم استخدام علاج الفاج، على وجه الخصوص، في الرعاية الصحية في جورجيا وبولندا وروسيا منذ اكتشافه. وفقًا لعدة قوانين بولندية، بما في ذلك قانون المهن الطبية وطب الأسنان الصادر في 5 ديسمبر 1996، ومدونة الأخلاقيات لجمعية بولندا، والدستور البولندي، والقوانين الأوروبية المتعلقة بدولها الأعضاء، كانت تعتبر علاج الفاج علاجًا تجريبيًا في بولندا. في بولندا، يتم تنظيم علاج الفاج أيضًا بموجب التوجيهات 2001/20/EC و 2005/28/EC، التي تنظم الدراسات السريرية والممارسات السريرية الجيدة. تم استخدام علاج الفاج لفترة طويلة في شرق أوروبا، لكن استخدامه أكثر تشتتًا في دول غرب أوروبا، بما في ذلك المملكة المتحدة وفرنسا وبلجيكا. ومع ذلك، أظهرت التطورات الأخيرة في هذه الدول تحسينات كبيرة في التشريعات التي تحكم العلاج. منذ عام 2011، صنفت وكالة الأدوية الأوروبية علاج الفاج كمنتج طبي. ومع ذلك، نشأت خلافات حول ما إذا كان يجب أن تكون التصنيف منتجات طبية حيوية بموجب التوجيه 2001/83/EC أو منتجات طبية للعلاج المتقدم بموجب التوجيه 2003/63/EC. على الرغم من أن علاج الفاج غير مرخص في المملكة المتحدة، إلا أن العديد من جوانبه تخضع لتنظيم وكالة الأدوية ومنتجات الرعاية الصحية. كما تشرف هذه الوكالة على الاستخدام الرحيم لعلاج الفاج وتصنف الفاج الطبيعي كدواء بيولوجي. لقد اكتسب علاج الفاج أيضًا شعبية في أستراليا في السنوات الأخيرة بين الباحثين والمهنيين الطبيين. يتصل الباحثون والأطباء في المستشفيات ومعاهد البحث في جميع أنحاء البلاد من خلال فاج أستراليا، وهي تعاون وطني يهدف إلى تنظيم علاج الفاج. لا يزال العلاج غير متاح بسهولة للجمهور العام، ومع ذلك يسعى المعنيون إلى احترافية العلاج. تم تصنيف علاج الفاج
كمنتج بيولوجي من قبل مكتب أبحاث ومراجعة اللقاحات التابع لإدارة الغذاء والدواء، وبالتالي فهو خاضع للوائح وإنتاج تشمل ممارسات التصنيع الجيدة، والبحوث ما قبل السريرية، وتوثيق التجارب السريرية. على الرغم من عدم توفر أي علاج بالفيروسات المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في الوقت الحالي، فإن الولايات المتحدة لديها أكبر عدد من التجارب السريرية المدعومة من الصناعة المتعلقة بالفيروسات (ISTs)، وبعضها في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية. مع قيام المجلس الهندي للبحوث الطبية (ICMR) بجمع باحثي الفيروسات وأصحاب المصلحة لمناقشة التفاصيل ذات الصلة، تحاول الحكومة الهندية تعزيز العلاج بالفيروسات بعد إدراكها لإمكاناته. نتيجة لذلك، يمكن توقع المزيد من اللوائح المتخصصة ومراكز البحث في الهند. لقد أدرجت المدونة الإلكترونية للوائح الفيدرالية (eCFR-FDA) تحضير الفيروسات البكتيرية المحددة لـ Listeria كعامل مضاد للميكروبات (مضاف) وفقًا لممارسات التصنيع الجيدة الحالية. للسيطرة على L. monocytogenes من خلال التطبيق المباشر على منتجات اللحوم والدواجن التي تتوافق مع تعريف الجاهزة للأكل (RTE) في 9 CFR 430.1. ومع ذلك، فإن ممارسات التصنيع الجيدة الحالية تتماشى مع التطبيق المباشر للرش للمضاف بمعدل يقارب 1 مل من المضاف لكل 500 سم² من مساحة سطح المنتج. .

تركيب خليط الفاجات أمر حاسم لنجاح علاج الفاجات. يمكن أن يكون علاج الفاجات ناجحًا فقط إذا تم استخدام التركيبة الصحيحة وعدد الفاجات المناسب. تصميم علاج تركيبي بالمضادات الحيوية بسيط مقارنةً بإنشاء خليط فاجات. تغيير خليط الفاجات لكل عدوى يستغرق وقتًا طويلاً ويكون مكلفًا، وعلاج الفاجات واسع الطيف لن يقدم نتيجة محددة لسلالة معينة، وذلك بسبب الآثار السريرية السلبية. إن تأثير الفيروسات البكتيرية على الميكروبات الأصلية هو موضوع لم يتم التحقيق فيه بشكل شامل بعد. يبدو أن الفيروسات البكتيرية المعوية، التي تقارن الفيروسات البكتيرية المدمجة مع الميكروبات المعوية الأصلية، شائعة للغاية. يمكن أن تقوم الفيروسات البكتيرية المدمجة بقمع جينات الضراوة في البكتيريا المسببة للأمراض بشكل فعال. تحتوي على جينات لعمليات الأيض قصيرة السلسلة، مثل الأحماض الدهنية، وجينات الضراوة، وجينات مقاومة المضادات الحيوية. تم اكتشاف جينات مقاومة المضادات الحيوية في الفيروسات البكتيرية من براز الإنسان، وتم العثور على عدد كبير من جينات مقاومة المضادات الحيوية المشفرة بواسطة الفيروسات في الفئران المعالجة بالمضادات الحيوية، مما يشير إلى أن الفيروسات البكتيرية يمكن أن تعمل كخزان لجينات مقاومة المضادات الحيوية. قامت عدة صناعات بإنتاج منتجات قائمة على الفيروسات البكتيرية للاستخدام في تطبيقات سلامة الغذاء. أنشأت شركة Intralytix Inc. ثلاثة منتجات قائمة على الفيروسات البكتيرية، والتي تشمل ListShield. إيكوشيلد وسالمو فريش وافقت إدارة الغذاء والدواء على استخدام هذه المنتجات الـ 655 كمضافات غذائية. بالإضافة إلى ذلك، تم التخطيط أيضًا لاثنين من الفاجات للاستخدام البيطري، والتي تشمل PLSV-1. و INT-401 . منتجات الفاج الخاصة بهذه الشركة معتمدة للاستخدام في الدواجن لصحة الحيوان، منها 657 فعالة ضد السالمونيلا (PLSV-1 ) و كلوستريديوم بيرفرنجنز (INT-401 .

من التصنيف الأول كعدو بشري، تم الكشف بالفعل عن أن الفاجات تلعب دورًا رئيسيًا في التكنولوجيا الحيوية، والبيئة، والصناعة، والطب. وغالبًا ما يتم عزلها من مصادر مختلفة، وتؤثر ظروف بيئية متنوعة، بما في ذلك درجة الحرارة، ودرجة حموضة البيئة، وملوحة الوسط، وتركيز الأيونات، على تطورها. يمكن أن يكون علاج الفاجات بديلاً محتملاً لوكيل مضاد للميكروبات لعلاج المضادات الحيوية. يمكن أيضًا استخدام المواد الكيميائية القائمة على الفاجات للتحكم في مختلف الكائنات الدقيقة المسببة للتلف الضار للأغذية بشكل انتقائي. لقد حظيت إنزيمات الفاج اللزجة، وخاصة الإندوليسينات والبيبتيدوجليكان هيدراز، باهتمام كعوامل علاجية محتملة، وغالبًا ما يشار إليها باسم الإنزيمات الحيوية. هذه الإنزيمات مشتقة من الفاجات (الفاجات)، الفيروسات التي تصيب البكتيريا. البحث في هذا المجال مستمر، وتطوير
تعتبر البكتيريوفاجات كعوامل علاجية مجالًا مثيرًا للدراسة في السعي لإيجاد علاجات جديدة وفعالة ضد العدوى البكتيرية، خاصة تلك التي تسببها سلالات مقاومة للمضادات الحيوية. تم استكشاف واستخدام البكتيريوفاجات، أو الفاجات اختصارًا، ككاشفات حيوية فعالة لمراقبة واكتشاف مسببات الأمراض الميكروبية غير المرغوب فيها في بيئات مختلفة، بما في ذلك الأغذية والأدوية. بشكل عام، تمثل الكاشفات الحيوية المعتمدة على الفاجات نهجًا قيمًا لمراقبة وضمان سلامة العديد من المنتجات، بما في ذلك الأغذية والأدوية. من المهم ملاحظة أن تصميم خلطات الفاجات للاستخدام العلاجي يتطلب اعتبارات دقيقة، بما في ذلك فهم الخصائص المحددة للبكتيريا المستهدفة، وديناميات العدوى، والتفاعلات المحتملة بين الفاجات المختلفة. تستمر الأبحاث في علاج الفاجات في استكشاف استراتيجيات مثلى لتصميم خلطات فاجات فعالة لمكافحة العدوى البكتيرية. لقد كانت تجارية المنتجات المعتمدة على الفاجات تطورًا ملحوظًا في مجال الميكروبيولوجيا والتكنولوجيا الحيوية. تم استكشاف وتطوير العديد من المنتجات المعتمدة على الفاجات، وفي بعض الحالات، تم تسويقها بنجاح كعلاجات أو أدوية. تستفيد هذه المنتجات من الخصائص الفريدة للبكتيريوفاجات لعلاج العدوى البكتيرية. في الختام، يعد التصدي لتحدي مقاومة الفاجات أمرًا محوريًا لنجاح واستدامة التطبيقات المعتمدة على الفاجات على المدى الطويل. تعتبر الأبحاث المستمرة، والابتكار التكنولوجي، وفهم شامل للديناميات بين الفاجات والبكتيريا ضرورية لتطوير استراتيجيات فعالة للتغلب على المقاومة وتقليلها في التطبيقات المستقبلية.

معلومات إضافية حول تصميم البحث متاحة في ملخص تقارير أبحاث Nature المرتبط بهذه المقالة.

مشاركة البيانات غير قابلة للتطبيق. هذه مقالة مراجعة ولم يتم إنشاء أو تحليل أي مجموعات بيانات جديدة خلال هذه الدراسة.

تاريخ الاستلام: 9 أكتوبر 2023؛ تاريخ القبول: 18 ديسمبر 2023؛ تاريخ النشر على الإنترنت: 03 يناير 2024

يود المؤلفون أن يعبروا عن شكرهم لـ ICAR-NDRI لتقديم الدعم اللازم من أجل تجميع هذه المخطوطة. وقد تم دعم هذا العمل من قبل معهد المعلومات و

تخطيط وتقييم تكنولوجيا الاتصالات (IITP) تحت برنامج دعم الميتافيرس لرعاية أفضل المواهب (IITP-2023-RS-2023-00254529) الممول من حكومة كوريا (MSIT).

قام كل من س.أ.ر، ت.أ، ت.د، س.ك، ب.ب، س.ر، و أ.ك.ب. بتصميم وتصوّر المخطوطة. كتب س.أ.ر، ف.د، هـ.س.د، م.س، ف.س، و ب.س. المخطوطة بشكل جماعي وأعدوا الجداول والأشكال. قام أ.ك.ب، م.ف.أ، إ.س، س.ر، ب.ب، س.ك، أ.ر، هـ.هـ، و ت.أ. بمراجعة المخطوطة. قرأ جميع المؤلفين المخطوطة ووافقوا عليها.

يعلن المؤلفون عدم وجود مصالح متنافسة.

لا يحتوي هذا المقال على أي دراسات تشمل مشاركين بشريين أو حيوانات تم إجراؤها من قبل أي من المؤلفين. يتوافق المخطوط مع المعايير الأخلاقية للمعهد والمجلة.

معلومات إضافية النسخة الإلكترونية تحتوي على مواد إضافية متاحة فيhttps://doi.org/10.1038/s41538-023-00245-8.

يجب توجيه المراسلات والطلبات للحصول على المواد إلى أنطونيو رابوسو، هيسوب هان أو أنيل كومار بونيا.

معلومات إعادة الطباعة والإذن متاحة علىhttp://www.nature.com/إعادة طباعة

ملاحظة الناشر: تظل شركة سبرينغر ناتشر محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتماءات المؤسسية.

الوصول المفتوح هذه المقالة مرخصة بموجب رخصة المشاع الإبداعي النسب 4.0 الدولية، التي تسمح بالاستخدام والمشاركة والتكيف والتوزيع وإعادة الإنتاج بأي وسيلة أو صيغة، طالما أنك تعطي الائتمان المناسب للمؤلفين الأصليين والمصدر، وتوفر رابطًا لرخصة المشاع الإبداعي، وتوضح ما إذا تم إجراء تغييرات. الصور أو المواد الأخرى من طرف ثالث في هذه المقالة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي الخاصة بالمقالة، ما لم يُشار إلى خلاف ذلك في سطر الائتمان للمواد. إذا لم تكن المادة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي الخاصة بالمقالة وكان استخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو يتجاوز الاستخدام المسموح به، فسيتعين عليك الحصول على إذن مباشرة من صاحب حقوق الطبع والنشر. لعرض نسخة من هذه الرخصة، قم بزيارة http:// creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
© المؤلفون 2024، نشر مصحح 2024

npj Science of Food (2024)8:1 ; https://doi.org/10.1038/s41538-023-00245-8

Phages have been discovered in every environment where bacteria can grow, but there hasn’t been much research into their ecological importance in the biosphere . Phages eliminate approximately of bacterial biomass daily . Studies on the effects of phages on cohabiting microorganisms remain rare and undervalued, even in the most complex ecosystems. The most studied environments, which include food processing, human guts, and plant crops, have a lot to learn in terms of their environmental phages and their impact in various contexts. Also, a lot of work is still needed to employ phages in medical and biotechnological applications. The prevention and treatment of infectious diseases in humans, animals, and plants remain the primary objectives of bacterial virus research . The rise of multidrug-resistant human infections and the emerging concerns of antibiotic resistance among pathogenic bacteria have renewed interest in phage therapy. Viruses could be used alone or in combination with other viruses in order to reduce infections in situ. These studies focus on pathogenic and spoilage-causing bacteria . A phage is a promising new weapon in the fight against antibiotic-resistant, pathogenic, and biofilm-forming bacteria. There are several growth limitations to consider when using a bio-control approach regarding pH , temperature, and ion concentration. The virus heat stability is critical when using phages to control harmful microorganisms in food products. The
temperature component of phage fitness should remain critical when considering the use of viruses in order to manage bacterial infections in agriculture and/ or the environment because these phage-based products may have inconsistent activity on the same disease, which is due to differences in climatic conditions, such as temperatures. Phages can act as allies and enemies in human activities, and bacteria may evolve phage resistance via different defense mechanisms . The release of substances that prevent phage attachment to the bacterial pathogen, hiding, modifying, or removing the receptor, blocking phage DNA injection into a cell, altering or removing the receptor, and blocking phage replication and release are all examples of inhibiting phage replication and release. Antibiotic resistance genes (ARGs) may spread as a result of the horizontal gene transfer activities, which is due to their involvement in these processes. The bacteriophage poses a challenge to the fermentation economy since phage contamination can cause it to lyse an entire batch . Bacteriophages can be employed to make food safer, and they can be used as an adversary in specific stages of food production. Disinfecting equipment and surfaces used in the food industry with bacteriophage biocontrol is an intriguing possibility . The novel applications of phages in the food and allied industries and the currently available mixtures that describe the applications of these phages represent a significant gap in the literature about this topic, which is explained in this study in a detailed perspective.

This will attract the readers and researchers working on bacteriophages and the related fields, because this review presents a broad overview of the topics, which are not previously comprehensively explained elsewhere. A summary of the businesses and commodities that use bacteriophages for food-safety purposes is also included.

Bacteriophages were first studied and independently characterized by Felix d’Herelle in 1917, and Hankin and co- workers discovered that bacteriophages have a bactericidal effect on bacteria . d’Herelle wrote several papers in the 1920s on bacteriophage biology, and he was credited with helping in regards to establish the International Bacteriophage Institute in Tbilisi, Georgia in . Phages are viruses that can only infect bacteria and are nearly 50 times smaller than bacteria ( ). Also, they can be found in soil, water, and a range of food products. Phages are categorized into various classes based on their size and morphology. Most of them have tails, but filamentous and pleomorphic phages can also be found in some phage families. Bacteriophage virion has the two most important components. They include nucleic acid, which is double-stranded or single-stranded DNA or RNA, and the protein envelope. Lipids are the constituents of the envelope or a specialized lipid wall in some cases .

Phages have a high degree of selectivity when infecting the host bacteria. Phages are divided into two types: lytic, which is virulent, and lysogenic, which is temperate phages. The host cell is disrupted by lysis during the lytic cycle, which results in the cell’s death. Lytic phages are absorbed outside the host at a specific receptor site, later followed by a permanent attachment. The ability of a bacteriophage to effectively recognize and bind to the receptor molecules on the cell’s surface determines its host spectrum. Phages enter the bacteria’s cell walls with the help of their tails, which causes phage DNA to be inserted into the host cytoplasm. Unique enzymes encode the phage genome within the bacterial cell in order to produce a new phage particle and diversify the host cell’s DNA and protein production. It comprises the structural and enzymatic phage proteins that are necessary for cell lysis and the release of progeny phage. New phage particles are phage-encoded structural elements, and newly replicated viral genomes are bundled into phage heads . Temperate phages are phages that can choose between the lytic and lysogenic growth pathways. These viruses can facilitate the transfer of genomic material from one bacterial cell to another, so these viruses are normally avoided as direct-use treatments. Temperate phages use lysogenic conversion, which is the transmission of genes that improve the pathogenicity of the host cell. As a result, these viral viruses are unable to kill the host that they infect. Furthermore, super-infection immunity occurs when a bacterial cell protects a prophage within its genome and develops a resistance to infection by comparable or nearly related phages .

Pathogens are entered into the food system by non-food resources, such as wastewater from municipalities, faeces, soil, farms, and effluent processing facilities in food manufacturing plants. Pathogenic phages in food have been shown to be a lot more important than coliform phages and psychrotrophic spoilage phages .

Isolating phages against various foodborne spoilage bacteria and indicator species is a lot more common than isolating phages against specific infection-causing bacteria . Pattern-based studies that analyze the phage types of bacterial pathogens should be periodically conducted to identify and detect the changes in the phage biotypes .

The host range of a phage is a challenging attribute to assess when determining its utility regarding phage therapy. The host range is defined by Hyman, as bacteria that are capable of supporting phage infections that stimulate the spread of new phage virions. The wider the host range within a target pathogen, the more probable a particular phage will be exploited by that same target pathogen in order to cause a specific disease. A phage should not infect other species because it may kill nonpathogenic commensal bacteria and dilute the phage’s optimum dosage toward the targeted bacteria. However, the condition will be much more composite if the non-target bacteria’s disease is productive. Other limits on the host’s range include bacterial antiphage defenses, such as toxin-antitoxin systems, CRISPR and restriction enzymes are sometimes assumed to be a function of the precise receptor that is present in the targeted bacteria . Phage systems are contradictory, and they also have a host range, a dynamic attribute that can alter over time . There are various ways to determine the host range. Some of them are more precise and realistic than others. This approach is used to assess the host range using individual host species in groups for each phage that is being tested . Diverse host range bacteriophages have been isolated and characterized, which can potentially prevent diarrhea in cattle .

The main phase in bacteriophage (phage) infection on a competent host cell is the attachment of phage virions. Massaction kinetics, which assume an influential effect of the host density and adsorption speed on the adsorption process, are commonly used in order to describe this adsorption mechanism. As a result, a high host density environment may be considered comparable to a phage capable of a high adsorption rate and vice versa. Phage strains with a greater adsorption rate will have a smaller optimal lysis period and vice versa.

Only lytic viruses are used in phage therapy because these attack a cell from the outside and do not integrate their genomic material into the host cell’s DNA, which is due to their shorter replication cycle. Lytic viruses change their hosts’ genomes so they can multiply and spread new viruses by bursting or lysing the cell membrane after a certain amount of time. These new viruses infect and propagate quickly in order to infect the nearby cells . (Fig. 1).

The isolated phages are examined for their ability to infect host bacterial cells in order to assess their infectivity range or lysis efficacy. The ability of the phage to form a clear plaque, a muddy plaque, or no lysis against a given host cell is used to make this determination. Bacterial cultures are cultivated on a special agar medium, and phage lysates are used to pattern the lawns. Plaques are detected by incubating the plates at certain temperatures and periods. Liquefaction profiles, plaque clarity, and size are used in order to determine the most efficient phages with the zones of lysis indicating bacteriophage lysis patterns .

Viruses that infect the cells and incorporate their genetic material into the host genome cause eternal association as a prophage with the cell and all its progeny. Its genome is retrieved in intervals from the host and starts replication, and as a final point, it breaks open the cell and sets free the new viruses (lysis). The lysogenic cycle extends the infection of the virus over several replications of

the infected host cell. The parts of the bacterial DNA are sometimes carried along through the viral genome during the cutting-out process. The spreading of this type of genome and its exchanging property may permit the transduction in the infected bacterial cell, which plays the main role in the bacterial resistance properties. Hence, lysogenic phages are incompatible candidates for phage therapy due to their elongated infection cycle .

Researchers have evaluated the impact of physical and chemical parameters, which include temperature, acidity, and ions, on phage persistence. Phage sensitivity is an intricate issue that necessitates a detailed study of the involved external environmental elements. Understanding the difficulties could be beneficial to people interested in phage pharmacology and agriculture as well as to people who deal with them . Damage to the phage’s internal structures, which include the envelope, head, and tail, the loss of lipids, and/or DNA damage can render the virus inactive. Large capsid phages with a diameter of 100 nm will survive better than tiny capsid phages with a diameter of 60 nm . Still, there is no substantial difference in the sensitivity between contractile, noncontractile, and short tails in adverse conditions . A phage’s characteristics and tolerance to external pressures may not be determined by close structural similarities or family members, and they may depend on other variables .

Temperature plays a vital role in a phage’s survival. The lysogenic phase cycle is dominated by attachment, penetration, multiplication, and the duration of the latent phase temperature. Only a few phages genetic materials can infiltrate the host cell when the temperature is below the optimum temperature, and only a few phages participate in phage multiplication . Tey et al. discovered that phages that are kept at a high temperature could extend the latent stage. Furthermore, the speed, viability, and storage of phages are all influenced by temperature. Phages may thrive in hot springs, which are uncommon habitats with temperatures that range from 40 to . Phages were isolated from hot springs in California (USA), and they were evaluated at low and high temperatures .

More than 75% of the phages persisted even after incubation on the ice at around . Phages are also vulnerable to higher temperatures. of phage particles disintegrate when boiled at . Mocé-Llivina et al. discovered that a thermal treatment
inactivates phages in dewatered sludge and raw sewage. The thermal resistance of somatic coliphages, which are phages capable of infecting Bacteriodes fragilis, and F-specific RNA phages was discovered. This study suggests that phages are more resistant to thermal treatment than bacteria. The most significant parameter in regards to determining phage activity is the storage temperature. Bacillus cereus CP-51 phages were sensitive to low temperatures and stable at room temperature, even though phage storage at room temperature is impossible. Tailed phages are the most resistant to storage and have the most extended longevity. Some phages, such as T4, T5, and T7 were viable after years at . Phages generally resist freezing and thawing, so repeated short-term treatments can antagonistically affect them. Olson et al. discovered that ( 40days) in wastewater is the best temperature for phage storage. The temperature must be kept below in order to retain the phage activity for a longer period . The phage viability is nil after 84 days in an SM buffer at , whereas no phage activity was found after 120 days at . According to Hatch and Warren, phages should not be stored below , because ice crystals form at this temperature, which can kill phages.

Another critical factor that regulates phage activity is the environment’s acidity. Scientists investigated the presence of phages in wine, particularly those associated with the lactic acid bacterium Leuconostocoenos. According to Lu et al. phages can grow in an acidic environment, such as in sauerkraut. After 60 and 100 days in a sauerkraut fermentation tank, 24 phages were identified ( pH 3.5 ). Kerby et al. investigated T7 phage stability in several pH (3-11) buffers, which included citrate, phosphate, phosphate-borate, borate buffers, and citrate- phosphate, for weeks at . The optimal pH for phage physical stability for long storage is between 6 and 8. The T7 phage is most active at pH 7 , and it has the best stability in a phosphate buffer, which only loses of its activity. It was unstable at pH 4 and lost most of its infectivity after 96 h in citrate or citrate-phosphate buffers. Also, it entirely lost its activity after 1 h at pH 3 . T7 phages demonstrate at least activity at pH 9 in alkaline conditions, and their infectivity lasts for 15 days. The T7 activity was almost eliminated after 24 h in a borate buffer with a . Their activity was limited by a and a total concentration of of . The phage is generally stable in the pH range of , with an optimal pH of 5-6. Their instant coagulation occurred at pH 2 , whereas the phages precipitated at pH 3 and 4 . However, it
was alterable at the greater value, and the phages could be redisposed by shaking them. The researchers found that irreversible coagulation and precipitation might be the limiting factor of the phage activity. A little loss of infectivity nearby at pH 7 was also observed. The PM2 phage was sensitive at a low pH , completely losing activity at pH 5.0. Particles of the T1 phage vanished at pH 3.0 , and the M13 phage survived even at pH 2. These interpretations show that the alteration in environmental pH may shelter the phage activity at a low temperature.

Wick et al. reported that MS2 could survive in for 66 h without losing phage particles. Höglund et al. studied bacterial viruses in source-separated urine, concluding that these viruses could be found there ( pH 9 ). Inactivation was roughly twice as high at as at in PBS ( pH 7.4 ), which was utilized as a control. The decrease in the phage titer at could have been caused by the conversion of urea to ammonia, a component that inactivates viruses. These findings were verified by Vinner et al. . They discovered that urine dilution and a lower incubation temperature increased the stability of phage 28B, MS2, and phiX174. Their findings on T4 phage stability in urine after 4 weeks of incubation at and at room temperature in a urine sample indicated no significant fluctuations in the phage titer, which indicates strong viral stability . The MS2 survival is better in diluted or fresh urine than in preserved urine, according to Chandra et al. . The temperature and pH had a more significant impact on the phage inactivation at than at . The concentration of hydrogen ions alters the phage aggregation when the pH is less than or equal to the phage isoelectric point (pl=3.9). For example, the MS2 phages showed significant potential to aggregate .

Phages have been reported to be inactivated by osmotic stress. According to Whitman and Marshall, psychrophilic Pseudomonas phages showed less perseverance in highly concentrated NaCl and sugar solutions. The vitality of the phage ps1 was reduced by when diluted in . However, the viability of the phage wy was only reduced by . on the other hand, a sucrose solution reduced ps1 by 50% and wy survival 48%. The effectiveness of both phages was reduced by up to in citrate on a soft agar medium. Several phages were recovered from different salinities of seawater. Wichels et al. grouped the phages into three families. 11 belong to the Myoviridae, 7 to the Siphoviridae, and 4 to the Podoviridae. This site found no DNA structural similarity across phages from different families. In addition, Hidaka. investigated the stability of five marine phages in various inorganic salt media. All the phages were shown to be more inactivated in a medium enriched with than in the other media. The phages may have been the most active at salt concentrations that were similar to concentrations that are seen in saltwater. Seaman and Day. extracted phages from a salt plains soil sample. The salinity of the soil varies between 0.3 and , and the salt content of surface water ranges between 4 and across this region.

The use of antimicrobials reflected a better understanding of microbial relations in foods at the time of the food preservation strategy formation. Some microflora is beneficial in food from a competitive aspect, whereas native microflora must be eradicated or killed under other circumstances. As a result, broad-spectrum antimicrobials are frequently replaced with more targeted preservatives. This approach is less effective than biopreservation with bacteriocinogenic lactic acid bacteria. Using phages is another way to change the bacterial ecology actively.
d’Herelle found that lytic phages were effective against the dysentery bacillus (Shigella) in the faeces of convalescing patients in 1917, which makes him the first to consider phages as a biotherapeutic option . Phage prophylaxis has been described for treating various human and animal diseases as well as a patented medicinal treatment. Phage therapy could be a better antibiotic option . Phage therapies are also being used to treat Klebsiella pneumoniae infection, and the results in the animal studies that comprise of mice models are positive .

Nobody will disagree that the use of antibiotics in various agricultural-based food production should be strictly regulated, because it is a significant source of bacterial resistance that eventually extends to clinical environments. Bacteriophages and phage-isolated proteins (phage therapy) are promising treatments for various bacterial infections . Popular antibiotics, such as beta-lactams, tetracyclines, chloramphenicol, and aminoglycosides, are less effective or ineffective in antibiotic-resistant bacteria, causing problems in the medical industry . Almost 700,000 people worldwide die each year as a result of diseasecausing bacterium resistance, and fatalities are anticipated to rise by more than 10 million by . The quest for novel medicines is vital, and the battle against antimicrobial resistance is still ongoing. According to experts exploring alternative antibiotic therapy, the most significant challenge is ARGs that code for bacterial resistance to conventional antibiotics, which phages might be a viable option . Phages can be used to treat illnesses that are caused by a variety of bacteria, which include Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Shigella, and Salmonella. It has been shown that many of these bacteria are antibiotic-resistant and can cause fatal Infections . Phages can treat infections that are induced by the lysis phenomena generated by the microorganisms. The west had traditionally lagged in regard to phage therapy development even after successful phage therapy implementation in former Soviet republics and Eastern European nations . Treatment with phages was effective against cystic fibrosis, also known as resistant infections. Some groups of researchers found that bacteriophage treatment is also ineffective on the infectious pathogen, which is due to the resistance against it. Susceptibility assessment of bacteria to a specific bacteriophage is essential before being used as a therapy . Treatment usually consists of a mixture of many phages, which is due to a lack of quick diagnostic screening tests. The bacterial lysis causes the release of endotoxin, which will cause sepsis . Furthermore, the pharmacokinetics of phages easily gets diffused to all other organs. Another key challenge with phage therapy is immunogenicity, which means that the defense system may be triggered the first time and then destroy the phages as soon as they enter the system using the system’s defense mechanism a second time. Phages can now be used in novel ways to prevent bacterial infection, which is due to advances in genetic engineering . Antibiotic-resistant infectious diseases of the lungs, which are known as pulmonary infections, are among the most dominant . Phages that can combat these diseases have already been tried in in-vitro models and in animal models, and the results have been promising especially when the phages are delivered via nebulization as in aerosol form . Antibacterial medications, such as phages and antibiotics can be given locally to the lung cells as aerosols for respiratory tract infections . This enables larger concentrations at the site of infection, which prevents antibacterial agent dispersion in places where it isn’t needed. This results in dramatically increased action in situ and fewer potential side effects. A 5-yearold child with cystic fibrosis was given a commercial bacteriophage product after failing to respond to regular antibiotic treatment (prophage) in 2008. The bacteria P. aeruginosa and S. aureus have
been associated with the illness. The drug was delivered three times a day via nasal phage nebulization. No weight gain was observed for a year before the treatment, but the child’s general condition significantly improved after six days of therapy, and a weight gain of 1 kg was observed after twenty days. S. aureus and P. aeruginosa were undetectable in the sputum after three therapy sessions, which included one with tetracycline . Pseudomonas phages demonstrated antibacterial activity in the sputum of cystic fibrosis phages in-vitro . Morello et al. obtained multi-resistant P. aeruginosa from a cystic fibrosis patient and intranasally administered the pathogens to animals in order to induce pneumonia in a mouse model. Bacteria, inflammatory markers, and cytotoxicity, which included cell death and endocytosis, levels were all examined to see how far the infection had progressed. Phage P3-CHA was used in an animal study in order to check the lethal levels of . aeruginosa with two doses of phage and plaque forming unit (PFU) per mouse. The bacterial count in the high phage dose treated group was observed to have decreased by more than 2 -fold in contrast to the control group 20 h after the treatment. The phage-treated group had significantly lower levels of cytokines and lactic dehydrogenase than the control group. Similar results were seen in the histological investigations of the animals’ lungs. The pneumonia was treated with an intranasal spray of the same phage before infection . Overview of advantages of bacteriophages over the antibiotics are shown in Fig. 2. Aerosol-based phage therapy appears to be a successful way of treating extremely antibiotic-resistant bacterial respiratory infections, particularly infections that are caused by BCC, according to Semler et al. . Another study was conducted in 2015 in order to investigate phage therapy in-vitro and in-vivo in minks against . aeruginosa hemorrhagic pneumonia, as well as the effectiveness of ultrasonic atomization of phage preparations. The researcher used vB PaeP PPAABTNL (PPA-ABTNL), which is a lytic Podoviridae phage that is isolated from hospital sewage. The phage was tested against five strains of . aeruginosa that were taken from minks with hemorrhagic pneumonia. The in-vitro tests demonstrated that the phage was exceptionally effective in killing the bacteria it was meant to kill. The phage was later determined to be extremely safe in in-vivo rat investigations. The study states that this delivery method could be used to treat pneumonia caused by these bacteria .

Food is one of the primary channels of disease transmission, and it contains about 200 well-known diseases. The majority of them are

bacterial in origin, which are transmitted through food . Bacteria are responsible for two-thirds of all foodborne illnesses . Salmonella, Campylobacter, Escherichia coli, and Listeria monocytogenes are common foodborne pathogens that are usually linked to severe gastrointestinal tract (GIT) infections . These are part of the natural microflora of fresh and unprocessed foods, and these play an important role in maintaining microbial equilibrium in each bacterial ecosystem. L. monocytogenes produce listeriosis, which is a fatal disease that is also one of the most common foodborne infections. This opportunistic pathogen is usually associated with fresh and ready-to-eat food contaminated by an infected person, equipment, or factory environment. L. monocytogenes, Campylobacter ., and Salmonella . are rarely seen in animals, even though researchers have concentrated on reducing bacteria in poultry and fresh/processed meals utilizing phages .

Phages are used in order to improve food quality and yield in the food manufacturing industry, especially in the case of animalbased foods by lowering spreading levels in the atmosphere . Phages are utilized in the food processing industry in order to improve food quality and yield by lowering spreading levels in the atmosphere, particularly in the case of animal-based meals . Temperate phages are frequently viewed as being unfavorable for the development of bio-control strategies. On the other hand, their virulent counterparts (lytic viruses) are suited for bio-control applications. Food-borne pathogen bio-control could be a financially viable use for phage-based bio- control. Several phage-based products have already been approved for use on food products, which include ListShield or LISTEX for the control of L. monocytogenes, EcoShield for the management of E. coli O157:H7, and SALMONELEX for the control of Salmonella . Phages have also been found to be successful at decontaminating livestock that is raised for human consumption by lowering the risk of diseases entering the food supply, which is illustrated in Fig. 3. Infections in animal-derived food products have also been detected using phages.

Research into phage biology and biotechnology, which includes the production of beneficial phage gene products, such as endolysins could improve food safety and agricultural output . Several other detailed evaluations summarize the current and potential phage applications across the food chain . Furthermore, the growth in antibiotic-resistant bacteria has sparked and motivated a search for new food bio-preservation techniques . Pre-harvest and post-harvest phage investigations have focused on many life-threatening infections, such as E. coli O157:H7, which was documented by Sillankorva et al. .

Shigella is a bacterium that can be transmitted via drinking polluted water or eating contaminated food, and it is one of the most common food-borne and water-borne diseases worldwide. Jun et al. released a study that looked at the possibilities of using a virulent Myoviridae phage (pSs-1) that was isolated from South Korean ambient water as a bio-control agent for Shigella flexneri and Shigella sonnei-infected waterways. Omnilytics developed the Agriphage to treat bacterial spots that were caused by Xanthomonas campestris or bacterial speckles that were caused by Pseudomonas syringae . Bacteria are gram-positive, rod-shaped, facultatively anaerobic, catalase-positive, and oxidase-negative. They can be found in a broad range of natural environments, which include water, soil, silage, sewage, animals, and plants. Temperatures that range from 1 to with up to salt concentration and pH levels that range from 3.0 to 9.0 are suitable. Individuals become infected with . monocytogenes is an opportunistic pathogen that causes listeriosis . Fever, vomiting, diarrhea, flu-like illnesses, and abdominal pain indicate food contaminated with harmful microorganisms. L. monocytogenes is a severe hazard for the food industry due to its propensity to survive and grow in harsh food preservation conditions, such as high salt, acidity, and freezing temperatures. It can regularly be found in almost all raw food sources . A more pronounced reduction in

the quantity of . monocytogenes on melon slices was obtained by using a mixture of six phages that were applied at the time of melon processing for 1 h at a concentration of . Attempts were made to employ phages in foods, such as raw meat, smoked fish, fermented fish, milk, cheeses, fresh-cut fruits and vegetables, and a range of ready-to-eat goods in order to manage . monocytogenes .

The researchers could minimize or even remove . monocytogenes from food products in most cases. Most of the trials were conducted with the P100 phage, which was often in the form of the commercial items PhageGuard ListexTM, and several research studies were conducted with the phage mixture ListShield . Despite the discovery of specialized phages for a variety of bacterial species, which included Erwiniae, Phytopathogenic Pseudomonads, and Xanthomonads, a little amount of research into their effects on plant disease progression, fruit output, and fruit preservation has been conducted . Only a few research studies have been done using phages in order to prevent fire blight on apple trees, bacterial spots on tomatoes, and peach bacterial spot disease . Phage bio-control methods are used to inhibit the formation of pathogens that can be hazardous to human health for plant and animal origin foods. There is a lack of data on phage prophylaxis regarding controlling pathogens in meat. Salmonella phages have been found to replicate and thrive in the ceca of hens, which helps in order to reduce Salmonella species in the stomach and lower mortality . Campylobacter jejuni is a highly infectious bacterial infection which is found in large quantities in raw or undercooked poultry. Humans get diarrhea from cross-contaminated items that are made at the same time as the meat, and post-infectious illnesses, such as arthritis and peripheral nerve paralysis, develop in rare cases . Infections caused by C. jejuni are rising in both developed and developing countries. C. jejuni has developed resistance to many essential antibiotics at the same time, which makes treatment even more difficult. Chemical or heat treatment can minimize Campylobacter infestation on chicken carcasses. However, this may alter the taste or look of chicken meat. Other options include injecting anti . jejuni probiotics into live hens or utilizing phages in order to
eliminate the bacteria. Salmonella is the most common foodborne pathogen, and it is one of the four leading global causes of diarrheal diseases according to the World Health Organization. Infections with Salmonella are spread mostly by infected meat, poultry, eggs, and milk. Direct contact with infected animals, blood, urine, and excreta can harm human health. Antibiotics have become more widely used in order to treat infections in livestock and increase food production by accelerating the spread of antimicrobial-resistant bacteria . Antibiotics that are now available are ineffective in regards to treating MDR Salmonella infections, which have become a public health concern. Leverentz and a co- worker artificially inoculated a mixture of four different Salmonella enteritidis phages in melon slices during refrigeration storage and found a significant reduction in the salmonellae counts. A mixture of four different phages of Salmonella enteritidis resulted in substantial decreases in the number of salmonellae recovered during storage and abusive temperatures from artificially inoculated melon slices .

Phage-based sensors have received a lot of interest due to their high specificity, sensitivity, and simplicity. Phages are emerging as novel actors in the quick and specific detection of microbes . Phages are easily immobilized on electrode surfaces due to the abundance of active components on their surfaces. Phages only infect specific bacterial strains, so phage-originated or phagemixture recognition proteins can be designed in order to sense the target bacterial spectrum in their natural state selectively . A single phage can target a specific bacterial species or even a strain, so a phage that recognizes the target bacteria can always be found Whole-phage probes, nucleic acid probes, phagedisplay peptides, antibodies-based probes, and receptor-binding proteins from phages have all been used in order to detect infections on biosensor surfaces . Bioassays and biosensors based on phages have been developed using surface plasmon resonance, magnetoelastic platform, quartz crystal microbalance, and electrochemical techniques. Surface plasmon resonance and surface-enhanced Raman spectroscopy transducers are widely
used in developing phage-based bacterial detection systems . For example, a silicon surface was delicately melded on a thin sheet of silver before being immobilized by the T4 phage after being treated with glutaraldehyde and 4 -aminothiophenol. The surfaces were paired with the surface-enhanced Raman scattering approach for increased bacterial sensitivity with a detection limit of 100 log CFU (Colony forming unit) . Phage-based techniques can also be employed for the detection and antibody selection of coronaviruses .

Phage endolysins, such as peptidoglycan hydrolases, are emerging as a promising source of biologically active agents to severe infections and other undesirable contaminations. Peptidoglycan hydrolases are endolysins that are released near the end of a phage’s lytic multiplication cycle in order to lyse the host cell via a peptidoglycan breakdown . In this lysis-from-within mechanism, holin proteins allow endolysins to permeate the cytoplasmic membrane and access their substrate . Compared to the control, endolysin, such as LysH5 effectively killed S. aureus in cow milk, which reduced the quantity of CFUs by 8 log. Combining LysH5 with the bacteriocin nisin could increase this activity further by leveraging a considerable synergistic impact between these two antibacterial drugs with fundamentally different modes of action. Moreover, phage lytic enzymes, such as endolysins and virionassociated peptidoglycan hydrolases are a family of antibiotics known as enzybiotics with a diverse set of characteristics . In addition to their strong lytic capacity, selectivity, and modular structure, bacteria resistant to enzybiotics have not yet been discovered .

A phage is most likely employed as an antibacterial as well as a preservative in food production and processing in order to prevent pathogenic contaminants. Food quality is a major concern in the food industry, because it directly affects human health. Food serves as a vehicle for disease-causing microbes to travel from farm to fork . Phages are also known as a powerful biocontrol tool in the food business, where they target harmful bacteria. Many studies revealed that phages are safe for humans, animals, plants, and the environment, but some literature still has contraventions .

Pathogenic bacteria proliferate and create a biofilm on equipment due to poor cleaning, which pollutes the product, in the dairy sector. It also serves as a vehicle for spreading an illness. Bacteria are encased in a matrix that shields them from the harsh environment, which makes it difficult to remove or clean off surfaces. A staphylococcal phage was isolated in the lab that efficiently combats staphylococcus biofilm and actively removes it. Biofilm reduction is higher at for 72 h in the case of phage K , and a mixture of the derivatives is better at for 72 h . Phage K and another staphylococcal combination completely remove the biofilm after 48 h at . E. coli forms a biofilm on food processing surfaces, such as stainless steel, ceramic tile, and highdensity polyethylene, and the number of E. coli drops below the detection level after treatment with a phage mixture called BEC8 . Phage P100 can minimize the biofilm development on stainless steel by . monocytogenes by up to . Some industrial manufacturers designed and developed a phage-based solution to prevent and disinfect foodborne infections. ListShield and PhageGuard Listex, which are the first commercialized phage-based products, are employed in the food sector. PhageGuard Listex can be sprayed or immersed in order to prevent Listeria contamination of cheese, and it has little or no
influence on the product’s color, texture, or flavor. Pseudomonads of milk origin is resistant to phages that are isolated from raw beef . The researchers discovered that the phage can reduce the amount of Salmonella in cheese and chicken in the absence of bacterial growth, which is shown in Table .

The human GIT is thought to contain phages, which makes it the planet’s highest concentration of biological creatures. The three virus families with the highest frequency and abundance in the human GIT are Podoviridae, Siphoviridae, and Myoviridae . The Republic of Georgia’s Eliava Institute of Phage, Microbiology, and Virology published the first reports of phage therapy for intestinal illnesses in the 1930s . The initial reports about the use of phages in the fight against cholera infections were promising. Three classes of the phage community are found in the human gut that can maintain a balance between the gut microbiota, which are responsible for health and disease conditions .

There is limited and inadequate scientific data from this time period, but the evidence suggests that prophylactic phage therapy decreased dysentery outbreaks in Soviet soldiers. Soldiers who received phage therapy had a 10 -fold lower prevalence of dysentery outbreaks than soldiers who did not have the phage therapy . According to estimates, around 30,000 children in Georgia were treated with tableted phage therapy for dysentery in the 1960s. The control and treated groups were separated by the street that they lived on. The children who had taken the phage therapy and were treated with it lived on one side of the street, whereas the children who lived on the other side of the street were treated with the placebo treatment. Their findings revealed a 3.8 -fold decline in dysentery episodes among the street-side children who were the participants . IntestiPhage formulations are phage mixtures that are used to treat and prevent infections that are caused by Staphylococcus, E. coli, Shigella, Salmonella, Pseudomonas, and Proteus in the intestines. An interesting report on the use of IntestiPhage in youngsters from 1976-1982 was released by Kutateladze and Adamia . 452 children were given the IntestiPhage preparation, 100 children were given antibiotics, and 28 children were given both antibiotics and the IntestiPhage preparation. The antibiotic-treated group exhibited clinical improvement after an average of 29 days. The phage-antibiotic combination group exhibited clinical improvement after 15 days, but the IntestiPhage preparation alone recovered in only nine days on average . A randomized, double-blind, placebo-controlled study was conducted to determine the efficacy and safety of phage mixtures. A 9-phage mixture, which included nine different isolates of T4-like E. coli Phages that comprised of four phages highly connected with the T4D reference phage, was given to 15 healthy people. The participants received either per person or PFU per person. The doses were given three times a day, and were diluted in 150 mL of mineral water. The placebo group simply received mineral water as a treatment . No treated volunteers showed any clinical adverse effects, according to reports, medical examinations, lab tests for kidney and liver functions, and hematological assays. Another prevalent cause of food poisoning, which includes gastroenteritis, is C. jejuni, which infects at least 2 million people yearly . One of the main reasons for C. jejuni’s pathogenicity is its tendency to form biofilms, which makes antibiotics less effective and eliminating . jejuni infections more difficult . Siringan et al. examined the effects of two phages, which included CP8 and CP30, on biofilms that were formed on a glass surface by C. jejuni strains NCTC 11168 and PT14. Phages reduced the number of viable bacteria per cm 2 from 1 to . The viruses within the biofilm were able to kill and lyse campylobacters, and they were also able to propagate the extracellular biofilm-producing matrix. Gastric acidity can destroy phages, so the route of administration is

especially important in phage therapy for GIT infections. Microencapsulation was highly effective for the oral administration of these types of phages . Combining phages and probiotics provides an alternative treatment for dysbiotic diseases of the human gut. Deresinski observed this relationship in leukemic patients with dysentery. The researchers used four different therapies on 59 patients with this illness. The first group received oral phage therapy, Pseudomonas phage or Proteus-E. coli phage. The second group received a probiotic (bifidobacteria). The third experimental group received a mixture of phages and Bifidobacteria. Antibiotics were administered to the fourth group as a typical oral medication. Clinical effects were the highest in the group that got a combined therapy of phages and probiotics.

The use and effectiveness of phage therapy in humans, animals, and plants have been previously demonstrated, but there are some limitations as well as potential issues when utilizing phage treatment therapy in other circumstances, which include fundamental human safety issues . No harmful effects have been observed due to phage treatment, but the purity of phages may pose a problem. Phages emit lipopolysaccharides, peptidoglycan, or other inflammatory components after they lyse bacteria, which can end up in the crude phage preparation . Various technologies, such as density gradient centrifugation and column chromatography , are now available for phage purification that are simple and cost-effective, and these methods have reduced
problems that are related to contaminants. Phage contamination during fermentation gave the first evidence in the dairy industry, which provided crucial information on the presence of phages in the food industry. These dietary settings serve as a host for bacteria and phages to coexist. Many factors may limit the use of phages and the creation of new therapeutic formulations. Furthermore, preparing phages for medicinal application is challenging, and not all of the issues that are strictly interrelated with phage biology have been resolved .

Lysogenic phages could be vehicles for horizontal gene transfer and contribute to ARG spread. Transduction might theoretically result in the emergence of new microbes or even more resistance genes in bacteria . However, the exact role of phages in the propagation of ARGs remains unknown. Phage inducers, which are substances that are capable of encouraging the expression of the prophage gene or leading to the excision and spread of temperate phages, can help disperse ARGs in the environment. Bacteria can be infected with new phage particles and then be lysed with EDTA or sodium citrate, which triggers the lytic cycle of lysogenic viruses and phage release outside the cell. Antimicrobial-resistant pathogen-infected patients’ secretions and tissues have a substantial number 600 of phage transport genes that are linked to antibiotic resistance that has previously been constantly treated with 601 antibiotics . Some antibiotic-resistant genes have been reported in the phages present in the environment, but its efficacy to transfer these genes to the bacteria and the resultant successful uptake and expression of these antibiotic-resistant genes needs to be further studied before taking any conclusive inferences .

The role of phages in starter culture failure has been extensively researched and discussed . More than of the raw milk samples that were collected from different dairies included Lactococcus lactis phages. 37% of the lactococcal and streptococcal phages were identified in the raw milk samples that were used for yoghurt manufacturing in another study. Refrigerated foods, such as red meats and poultry, are perishable, and they support a complex microbial environment and huge numbers of bacteria (2 to ). These dietary conditions serve as hosts for bacteria and phages to coexist. The most common cause of fermentation failures in the dairy industry is the phage infection of dairy starter cultures. Phage breakouts can result in financial losses, such as factory halts, raw material waste, poor product quality, microorganism proliferation, or even total production loss . The starter activity is completely lost due to a dead vat when a phage infection is severe, which results in the dumping of a considerable amount of partially acidified milk. A few actions should be taken to avoid the adverse effects of phages on dairy starting culture, which include the use of mixed strains, the cheese manufacturing and whey handling unit must be located away from the starter preparation area, the use of a phage inhibitory medium for bulk batch starter production, the injection of frozen concentrated starter cultures directly into cheese vats, sanitation regimes, air filtering, and a variety of additional tactics. The effective monitoring at the area’s entrance, swift and effective phage detection tools, and control measures help limit the risk of phage proliferation within the fermented sector of the dairy industry.

Natural phages may impact the variety of microbial communities by exerting species-specific control over indigenous bacteria, thereby influencing the microbial communities’ diversity . The close monitoring of entrance channels, quick and effective phage detection technologies, and control measurements are being used in order to limit the risk of phage proliferation in dairy settings. Manufacturing delays, the waste
of components, lower quality products, the growth of spoilage, and infectious microbes, or even total production loss, can all result from phage outbreaks .

Bacteria potentially and possibly may become resistant to phages over a specific period, and bacteria have or can create a multitude of methods in order to evade phage attacks. These mechanisms primarily prohibit phage adherence to bacterial receptors, the activation of steps to prevent phage DNA inoculation into the cell, and the prevention of phage reproduction and release by hiding, altering, or losing the receptor and secretion of chemicals . Variation or the lack of receptors for membrane protein changes is demonstrated in E. coli, S. aureus, Bordetella bronchiseptica, and Vibrio cholerae. Pseudomonas spp release extracellular polymeric compounds, and Enterobacteriaceae release glycoconjugates . The antibiotic association, a mixture of phages that are capable of lowering the bacterial resistance, or a high concentration of original phages are all viable options. The phage mixture, a higher initial phage inoculum, and antibiotic interactions can all help in order to reduce the development of bacterial resistance to phages. If phages eliminate pathogens quicker than these can multiply, a large inoculum is linked to a lower likelihood of generating phage-resistant bacteria .

The search for alternatives to antibiotics is critical since antimicrobial resistance has grown to be a worldwide concern. Bacteriophage therapy has emerged as a viable substitute for treating bacterial illnesses resistant to many drugs. The European Medicines Agency (EMA) considers natural bacteriophages used as therapies to be medical products , classifying them as biologicals under Directive 2001/83/EC on the Community law related to medicinal products for human use . Although many nations have only recently regained their interest in phage treatment due to the AMR epidemic, it has long been employed in Eastern Europe. Phage treatment, in particular, has been used in health care in Georgia, Poland, and Russia since its discovery . According to several Polish laws, including the Medical and Dental Professions Act of December 5, 1996, the Polish Association’s ethical code, the Polish Constitution, and EU laws pertaining to its member states, phage therapy was regarded as an experimental treatment in Poland . In Poland, phage treatment is also governed by Directives 2001/20/EC and 2005/28/EC, which govern clinical studies and Good Clinical Practice . Phage therapy has been used for a long time in Eastern Europe, but its usage is more dispersed in Western European countries, including the UK, France, and Belgium. However, recent developments in these nations have shown significant improvements in the legislation governing the treatment. Since 2011, the European Medicines Agency has classified phage therapy as a medicinal product. However, disagreements have arisen regarding whether the classification should be biological medicinal products under Commission Directive 2001/83/EC or advanced therapy medicinal products under Commission Directive 2003/63/EC . Although phage treatment is not licensed in the United Kingdom, many parts are regulated by the Medicine and Healthcare Products Regulatory Agency. This agency also oversees the compassionate use of phage therapy and classifies natural phage as biological medicine . Phage treatment has also gained popularity in Australia in recent years among researchers and medical professionals. Researchers and clinicians in hospitals and research institutes nationwide are connected by Phage Australia, a national collaboration aiming to systematize phage therapy. It is not yet easily accessible to the general public, yet stakeholders strive to professionalize the therapy . Phage treatment was categorized
as a biological product by the FDA’s Office of Vaccines Research and Review in the Center for Biologics Evaluation and Research, and as such, it is subject to regulations and production that include GMP, preclinical research, and clinical trial documentation . Even though no FDA-approved phage treatment is currently available, the United States has the most phagerelated industry-sponsored trials (ISTs), some of which are in the phase 3 clinical trial stage. With the Indian Council of Medical Research (ICMR) bringing together phage researchers and stakeholders to discuss pertinent details, the Indian government is attempting to promote phage therapy after realizing its potential. As a result, more specialized regulations and research centers can be anticipated in India . The Electronic Code of Federal Regulations (eCFR-FDA) has listed Listeria-specific bacteriophage preparation for Listeria monocytogenes as an antimicrobial agent (additive) in accordance with current good manufacturing practice. To control L. monocytogenes by direct application to meat and poultry products that comply with the ready-to-eat (RTE) definition in 9 CFR 430.1. However, current good manufacturing practice is consistent with direct spray application of the additive at a rate of approximately 1 mL of the additive per 500 cm 2 product surface area .

The phage mixture composition is crucial to phage therapy’s success. Phage therapy can only be successful if the right 644 composition and number of phages are used. Designing antibiotic combination therapy is simple compared to 645 constructing a phage mixture. Changing phage mixtures for each infection is time-consuming and expensive, and 646 broad-spectrum phage therapy will not deliver a specific outcome for a particular strain, which is due to adverse 647 clinical effects . The effect of phages on the native microbiota is a topic that has not yet been thoroughly investigated. The gut virome, which compares lysogenic phages to the native gut microbiota, appears to be extremely frequent. Lysogenic phages can effectively suppress virulence genes in pathogenic bacteria. It contains genes for shortchain metabolisms, such as fatty acids, virulence genes, and ARGs. ARGs were detected in phages from human faeces, and a substantial number of phage-encoded ARGs were found in mice treated with antibiotics, indicating that phages could serve as a reservoir for ARGs. Several industries have produced phage-based products for use in food safety applications. Intralytix Inc. created three 654 phage-based products, which include ListShield , EcoShield , and SalmoFresh . The FDA approved these 655 products for use as food additives. In addition, two phages for veterinary applications were also planned, which include 656 PLSV-1 and INT-401 . This company’s phage products are approved for use in poultry for animal health, of which 657 are actively active against salmonella (PLSV-1 ) and clostridium perfringens (INT-401 .

From the first classification as a human enemy, it has already been revealed that phages play a key role in biotechnology, the environment, industry, and medicine. These are often isolated from various sources, and various environmental conditions, including temperature, pH of the environment, salinity of the medium, and ionic concentration, influence their development. Phage treatment can potentially serve as a substitute antimicrobial agent for antibiotic therapy. Phage-based biocontrol chemicals can also be employed to regulate different foodspoiling and harmful microorganisms selectively. Phage lytic enzymes, specifically endolysins and peptidoglycan hydrolases, have gained attention as potential therapeutic agents, and they are commonly referred to as enzybiotics. These enzymes are derived from bacteriophages (phages), viruses infecting bacteria. Research in this field is ongoing, and the development of
enzybiotics as therapeutic agents is an exciting area of study in the quest for new and effective treatments against bacterial infections, especially those caused by antibiotic-resistant strains. Bacteriophages, or phages for short, have been explored and utilized as efficient biodetectors to monitor and detect undesired microbial pathogens in various settings, including foods and medicines. Overall, phage-based biodetection represents a valuable approach for monitoring and ensuring the safety of multiple products, including foods and medicines. It’s important to note that the design of phage mixtures for therapeutic use requires careful consideration, including understanding the target bacteria’s specific characteristics, the infection’s dynamics, and the potential interactions between different phages. Research in phage therapy continues to explore optimal strategies for designing effective phage mixtures to combat bacterial infections. The commercialization of phage-based products has been a notable development in the field of microbiology and biotechnology. Several phagebased products have been explored, developed, and, in some cases, successfully marketed as therapies or medicines. These products leverage the unique properties of bacteriophages to treat bacterial infections. In conclusion, addressing the challenge of phage resistance is pivotal for the long-term success and sustainability of phage-based applications. Ongoing research, technological innovation, and a holistic understanding of the dynamics between phages and bacteria are essential for developing effective strategies to overcome and minimize resistance in future applications.

Further information on research design is available in the Nature Research Reporting Summary linked to this article.

Data sharing is not applicable. This is a review article and no new datasets were generated or analyzed during this study.

Received: 9 October 2023; Accepted: 18 December 2023; Published online: 03 January 2024

The authors are thankful to ICAR-NDRI for providing the necessary support in order to compile this manuscript. This work was supported by the Institute of Information &

Communications Technology Planning & Evaluation (IITP) under the metaverse support program to nurture the best talents (IITP-2023-RS-2023-00254529) grant funded by the Korea government (MSIT).

S.A.R., T.A., T.D., S.K., P.B., C.R., and A.K.P. conceived and designed the manuscript. S.A.R., V.D., H.S.D., M.S., V.C., and P.C. collectively wrote the manuscript and made the tables and figures. A.K.P., M.F.A., E.S., C.R., P.B., S.K., A.R., H.H., and T.A. revised the manuscript. All authors read and approved the manuscript.

The authors declare no competing interests.

This article does not contain any studies with human participants or animals that are performed by any of the authors. The manuscript complies with the ethical standards of the institute and the journal.

Supplementary information The online version contains supplementary material available at https://doi.org/10.1038/s41538-023-00245-8.

Correspondence and requests for materials should be addressed to António Raposo, Heesup Han or Anil Kumar Puniya.

Reprints and permission information is available at http://www.nature.com/ reprints

Publisher’s note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons license, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons license and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this license, visit http:// creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
© The Author(s) 2024, corrected publication 2024