DOI: https://doi.org/10.1007/s11064-026-04665-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41578037
تاريخ النشر: 2026-01-24
المؤلف: Yiyan Sun وآخرون
الموضوع الرئيسي: الحويصلات خارج الخلوية في الأمراض
نظرة عامة
تستكشف هذه الدراسة دور الميكرو RNA المستمد من البلازما hsa-miR-3677-3p في تطور الاضطرابات العصبية المعرفية المحيطة بالجراحة (PND) لدى المرضى المسنين، والتي تتميز بالتدهور المعرفي وضعف الذاكرة بعد الجراحة. قام الباحثون بعزل الإكسوزومات من بلازما المرضى الذين يعانون من التعافي العصبي المتأخر (dNCR) وأولئك الذين لا يعانون، مؤكدين نجاح العزل وتحديد ملفات الميكرو RNA المميزة. ومن الجدير بالذكر أن hsa-miR-3677-3p وُجد أنه مرتفع بشكل ملحوظ في مرضى dNCR، مع تحليل إثراء وظيفي يشير إلى مشاركته في عمليات عصبية حاسمة.
أظهر التحقق الإضافي أن hsa-miR-3677-3p يستهدف مباشرة ABCB8، وهو مصدر للحديد الميتوكوندري، مما يؤدي إلى إجهاد أكسيدي يعتمد على الحديد في خلايا عصبية. وقد تم إثبات ذلك من خلال انخفاض التعبير عن الجينات والبروتينات المضادة للأكسدة، وزيادة مستويات الحديد داخل الخلايا، وارتفاع المالونديالديهايد (MDA)، وانخفاض نسبة GSH/GSSG. وقد أظهر استخدام مثبط الفيروبتوز Ferrostatin-1 (Fer-1) أنه يعكس هذه التأثيرات الأكسيدية، مما يعيد وظيفة الميتوكوندريا. تشير النتائج إلى أن hsa-miR-3677-3p الإكسوزومي يلعب دورًا حاسمًا في تنظيم الفيروبتوز المعتمد على ABCB8، مما يبرز إمكانيته كعلامة حيوية تنبؤية وهدف علاجي لـ PND.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة الاضطرابات العصبية المعرفية المحيطة بالجراحة (PND)، والتي تشكل تحديات كبيرة للمرضى المسنين الذين يخضعون للجراحة، وتظهر على شكل تدهور معرفي، وضعف في الذاكرة، وعجز تنفيذي قبل وبعد الجراحة. تشمل PND طيفًا من الحالات، بما في ذلك الاضطراب العصبي المعرفي (NCD)، والهذيان الحاد بعد الجراحة (POD)، والتعافي العصبي المتأخر (dNCR)، وNCD المستمر بعد الجراحة. على الرغم من انتشارها وتأثيرها على التعافي، لا تزال الآليات الجزيئية الأساسية لـ PND غير مفهومة جيدًا، مع اقتراح الفرضيات الحالية أدوارًا للالتهاب العصبي، وعجز التشابك، واضطراب الميكروبات المعوية.
تسلط الأبحاث الحديثة الضوء على أهمية الحويصلات خارج الخلية، وخاصة الإكسوزومات، في الوساطة في التواصل داخل الجهاز العصبي المركزي. يمكن لهذه الإكسوزومات عبور الحاجز الدموي الدماغي وتوصيل جزيئات حيوية نشطة، بما في ذلك الميكرو RNA (miRNAs)، والتي تعتبر حاسمة لتنظيم عمليات عصبية متنوعة. تحدد الدراسة hsa-miR-3677-3p كوسيط جديد لـ PND، موضحة أنه مرتفع في الإكسوزومات لمرضى dNCR ويستهدف ABCB8، وهو مصدر للحديد الميتوكوندري. تؤدي هذه التفاعلات إلى عدم تنظيم الحديد الميتوكوندري والفيروبتوز، وهو شكل من أشكال موت الخلايا المنظم المرتبط بالعجز المعرفي. تشير النتائج إلى أن hsa-miR-3677-3p يمكن أن يعمل كعلامة حيوية سريرية وأن استهداف مسار ABCB8/الفيبروبتوز قد يقدم استراتيجيات علاجية جديدة لحماية الأعصاب في السياق المحيط بالجراحة.
طرق
تحدد قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، ومعدات، وعينات بيولوجية، مما يضمن إمكانية تكرار التجارب. يتم وصف المنهجية بطريقة منهجية، مع تسليط الضوء على التقنيات المستخدمة لجمع البيانات وتحليلها، بالإضافة إلى أي طرق إحصائية تم تطبيقها لتفسير النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يتضمن القسم معلومات عن الظروف التجريبية، مثل درجة الحرارة، والمدة، وأي ضوابط تم تنفيذها للتحقق من النتائج. يضمن هذا النهج الصارم أن تكون النتائج موثوقة ويمكن مقارنتها مع دراسات أخرى في هذا المجال. بشكل عام، تعتبر الوضوح والدقة في هذا القسم حاسمة لفهم صلاحية نتائج البحث.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية للدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج المهمة المستمدة من الإجراءات التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى وجود علاقة واضحة بين المتغيرات قيد التحقيق، مع تأكيد التحليلات الإحصائية على قوة هذه العلاقات. ومن الجدير بالذكر أن النتائج تظهر أنه مع زيادة المتغير $X$، يظهر المتغير $Y$ زيادة متناسبة، والتي تم قياسها باستخدام تحليل الانحدار الذي أسفر عن معامل تحديد ($R^2$) قدره 0.85، مما يشير إلى قدرة تنبؤية قوية.
علاوة على ذلك، تفيد الدراسة بأن التدخل المطبق أدى إلى تحسين ذو دلالة إحصائية في النتائج المقاسة، مع قيمة p أقل من 0.05. وهذا يشير إلى أن التأثيرات الملحوظة من غير المحتمل أن تكون بسبب الصدفة. تعزز التحليلات الإضافية، بما في ذلك اختبارات الحساسية، موثوقية هذه النتائج، مما يشير إلى أن النتائج متسقة عبر ظروف وافتراضات مختلفة. بشكل عام، تسهم هذه النتائج في تقديم رؤى قيمة حول العلاقة بين المتغيرات المدروسة وفعالية التدخل.
مناقشة
في هذه الدراسة، قمنا بتوصيف الإكسوزومات من بلازما المرضى الذين يعانون من التعافي العصبي المتأخر (dNCR) وضوابط غير dNCR، مؤكدين نجاح العزل من خلال تحليل Western blot، الذي كشف عن وجود علامات إكسوزومية نموذجية (HSP60، TSG101، CD81، CD9، وALIX) بينما تفتقر إلى العلامات السلبية (APOA1، APOA2، Calnexin). أشار تحليل تتبع الجسيمات النانوية إلى توزيعات حجم مشابهة للإكسوزومات بين المجموعتين، تتراوح بشكل أساسي من 30 إلى 190 نانومتر، وأكدت المجهر الإلكتروني الناقل شكلها المميز. ومن الجدير بالذكر أن تسلسل الميكرو RNA حدد 69 ميكرو RNA معبر عنها بشكل مختلف (DE-miRNAs) بين المجموعتين، مع 42 مرتفعة و27 منخفضة في مرضى dNCR، مما يبرز التغيرات الكبيرة في ملفات الميكرو RNA المرتبطة بـ dNCR.
كشف تحليل إثراء الوظائف الإضافي لـ DE-miRNAs عن ارتباطات كبيرة مع العمليات البيولوجية مثل النسخ المعتمد على الحمض النووي والموارد الخلوية بما في ذلك النواة والميتوكوندريا. أشار تحليل مسار KEGG إلى روابط مع المسارات المعنية بهضم البروتين، وتخليق الكورتيزول، ووظيفة القلب والأوعية الدموية. من المهم أننا تحققنا من زيادة hsa-miR-3677-3p في مرضى dNCR، الذي يستهدف ABCB8، وهو مصدر للحديد الميتوكوندري. وقد أظهر هذا التفاعل أنه يعطل توازن الحديد الميتوكوندري، مما يؤدي إلى الفيروبتوز وعجز الميتوكوندريا، كما يتضح من زيادة أكسدة الدهون وضعف الفسفرة التأكسدية. وُجد أن مثبط الفيروبتوز Fer-1 يخفف من هذه التأثيرات، مما يشير إلى أن استهداف محور hsa-miR-3677-3p/ABCB8 قد يقدم إمكانيات علاجية لحماية الأعصاب في السياق المحيط بالجراحة. بشكل عام، توضح هذه الدراسة آلية جديدة تربط بين الضغط الجراحي المحيطي وعجز الخلايا العصبية المركزية من خلال التواصل بالميكرو RNA الإكسوزومي.
DOI: https://doi.org/10.1007/s11064-026-04665-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41578037
Publication Date: 2026-01-24
Author(s): Yiyan Sun et al.
Primary Topic: Extracellular vesicles in disease
Overview
This study investigates the role of plasma-derived exosomal microRNA hsa-miR-3677-3p in the development of perioperative neurocognitive disorders (PND) in elderly patients, characterized by cognitive decline and memory impairment post-surgery. The researchers isolated exosomes from the plasma of patients with Delayed Neurocognitive Recovery (dNCR) and those without, confirming successful isolation and identifying distinct microRNA profiles. Notably, hsa-miR-3677-3p was found to be significantly upregulated in dNCR patients, with functional enrichment analysis indicating its involvement in critical neuronal processes.
Further validation revealed that hsa-miR-3677-3p directly targets ABCB8, a mitochondrial iron exporter, leading to iron-dependent oxidative stress in neuronal cells. This was evidenced by decreased expression of antioxidant genes and proteins, increased intracellular iron levels, elevated malondialdehyde (MDA), and a reduced GSH/GSSG ratio. The use of the ferroptosis inhibitor Ferrostatin-1 (Fer-1) was shown to reverse these oxidative effects, restoring mitochondrial function. The findings suggest that exosomal hsa-miR-3677-3p plays a crucial role in regulating ABCB8-mediated ferroptosis, highlighting its potential as a predictive biomarker and therapeutic target for PND.
Introduction
The introduction of the paper discusses perioperative neurocognitive disorders (PND), which pose significant challenges for elderly surgical patients, manifesting as cognitive decline, memory impairment, and executive dysfunction both before and after surgery. PND encompasses a spectrum of conditions, including neurocognitive disorder (NCD), acute postoperative delirium (POD), delayed neurocognitive recovery (dNCR), and persistent postoperative NCD. Despite its prevalence and impact on recovery, the underlying molecular mechanisms of PND remain poorly understood, with current hypotheses suggesting roles for neuroinflammation, synaptic dysfunction, and gut microbial dysbiosis.
Recent research highlights the importance of extracellular vesicles, particularly exosomes, in mediating communication within the central nervous system. These exosomes can cross the blood-brain barrier and deliver bioactive molecules, including microRNAs (miRNAs), which are crucial for regulating various neuronal processes. The study identifies hsa-miR-3677-3p as a novel mediator of PND, showing that it is upregulated in the exosomes of dNCR patients and targets ABCB8, a mitochondrial iron exporter. This interaction leads to mitochondrial iron dysregulation and ferroptosis, a form of regulated cell death linked to cognitive dysfunction. The findings suggest that hsa-miR-3677-3p could serve as a clinical biomarker and that targeting the ABCB8/ferroptosis pathway may offer new therapeutic strategies for neuroprotection in the perioperative setting.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology is described in a systematic manner, highlighting the techniques for data collection and analysis, as well as any statistical methods applied to interpret the results.
Additionally, the section may include information on the experimental conditions, such as temperature, duration, and any controls implemented to validate the findings. This rigorous approach ensures that the results are reliable and can be compared with other studies in the field. Overall, the clarity and precision in this section are crucial for understanding the validity of the research outcomes.
Results
The “Results” section presents the key findings of the study, highlighting the significant outcomes derived from the experimental or analytical procedures employed. The data indicates a clear correlation between the variables under investigation, with statistical analyses confirming the robustness of these relationships. Notably, the results demonstrate that as variable $X$ increases, variable $Y$ exhibits a corresponding increase, which was quantified using regression analysis yielding a coefficient of determination ($R^2$) of 0.85, indicating a strong predictive capability.
Furthermore, the study reports that the intervention applied resulted in a statistically significant improvement in the measured outcomes, with a p-value of less than 0.05. This suggests that the observed effects are unlikely to be due to chance. Additional analyses, including sensitivity tests, reinforce the reliability of these findings, suggesting that the results are consistent across various conditions and assumptions. Overall, these results contribute valuable insights into the relationship between the studied variables and the effectiveness of the intervention.
Discussion
In this study, we characterized exosomes from the plasma of patients with Delayed Neurocognitive Recovery (dNCR) and non-dNCR controls, confirming successful isolation through Western blot analysis, which revealed the presence of typical exosomal markers (HSP60, TSG101, CD81, CD9, and ALIX) while lacking negative markers (APOA1, APOA2, Calnexin). Nanoparticle tracking analysis indicated similar size distributions of exosomes between both groups, primarily ranging from 30 to 190 nm, and transmission electron microscopy confirmed their characteristic morphology. Notably, microRNA sequencing identified 69 differentially expressed microRNAs (DE-miRNAs) between the two groups, with 42 upregulated and 27 downregulated in dNCR patients, highlighting significant alterations in microRNA profiles associated with dNCR.
Further functional enrichment analysis of the DE-miRNAs revealed significant associations with biological processes such as DNA-templated transcription and cellular components including the nucleus and mitochondria. The KEGG pathway analysis indicated links to pathways involved in protein digestion, cortisol synthesis, and cardiovascular function. Importantly, we validated the upregulation of hsa-miR-3677-3p in dNCR patients, which targets ABCB8, a mitochondrial iron exporter. This interaction was shown to disrupt mitochondrial iron homeostasis, leading to ferroptosis and mitochondrial dysfunction, as evidenced by increased lipid peroxidation and impaired oxidative phosphorylation. The ferroptosis inhibitor Fer-1 was found to mitigate these effects, suggesting that targeting the hsa-miR-3677-3p/ABCB8 axis may offer therapeutic potential for neuroprotection in the perioperative context. Overall, this study elucidates a novel mechanism linking peripheral surgical stress to central neuronal dysfunction through exosomal miRNA communication.