DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1642521
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41602389
تاريخ النشر: 2026-01-12
المؤلف: Marianna Rita Brogna وآخرون
الموضوع الرئيسي: الجينوميات السرطانية والتشخيصات
نظرة عامة
يُعرف سرطان الثدي الثلاثي السلبية (TNBC) بطبيعته العدوانية وسوء التوقعات، مما يقدم تحديات كبيرة في العلاج. وضعت التطورات الأخيرة في علم الأورام الدقيق خزعة السائل كأداة تشخيصية غير جراحية واعدة لـ TNBC، باستخدام الحمض النووي الورمي المتداول (ctDNA)، وخلايا الورم المتداولة (CTCs)، وعلامات حيوية أخرى لتوفير رؤى حول تغاير الورم وفعالية العلاج. من الجدير بالذكر أن وجود ctDNA بعد العلاج الكيميائي المساعد يرتبط بانخفاض البقاء على قيد الحياة خاليًا من التقدم، بينما قد تشير الطفرات في جينات مثل TP53 وPIK3CA/AKT، جنبًا إلى جنب مع تغييرات معينة في الميكرو RNA، إلى استجابة العلاج والمقاومة. يعزز تحليل CTCs أيضًا القدرة على تحديد انتشار الورم في الوقت الحقيقي، مما قد يحسن دقة التنبؤ.
على الرغم من إمكانيات تقنيات خزعة السائل للكشف المبكر واستراتيجيات العلاج الشخصية في TNBC، لا تزال هناك تحديات تتعلق بالتوحيد والتنفيذ السريري. بينما تظهر طفرات ctDNA، بما في ذلك تلك في TP53 وBRCA1، وعدًا كعلامات حيوية تنبؤية، فإن فائدتها السريرية تعيقها التباين التكنولوجي والحاجة إلى التحقق على نطاق واسع. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تحسين طرق الكشف ودمج الأساليب متعددة المعايير، بما في ذلك RNA وعلامات حيوية مناعية، لتعزيز فعالية خزعة السائل في إدارة TNBC وفي النهاية تحسين نتائج المرضى.
مقدمة
يظل سرطان الثدي أكثر الأورام شيوعًا بين النساء، حيث يمثل حوالي 25% من جميع سرطانات الإناث ويستمر في كونه السبب الرئيسي للوفيات المرتبطة بالسرطان على الرغم من التقدم في التشخيص والعلاج. يتم فهم تغاير سرطان الثدي بشكل أفضل من خلال الأنماط الجزيئية الداخلية التي حددها بيرو وآخرون، والتي تصنف الأورام بناءً على ملفات التعبير الجيني. تعرض هذه الأنماط – اللمعية A، اللمعية B، الغنية بـ HER2، الشبيهة القاعدية (غالبًا ما ترتبط بسرطان الثدي الثلاثي السلبية، TNBC)، والشبيهة الطبيعية – سلوكيات بيولوجية واستجابات علاجية مميزة. يتميز TNBC، الذي يشكل 10-15% من حالات سرطان الثدي، بارتفاع التكاثر، وعدم الاستقرار الجيني، وسوء التوقعات، خاصة في النساء الأصغر سنًا. العلاج القياسي، العلاج الكيميائي، يعطي معدلات استجابة متغيرة، حيث يحقق حوالي ثلث المرضى استجابة كاملة مرضية (pCR).
تزيد تعقيدات TNBC من خلال تغايره الجزيئي وغياب مستقبلات الهرمونات، مما يحد من خيارات العلاج المستهدف. تشمل العلامات الحيوية الرئيسية قيد البحث طفرات BRCA1/2 وتعبير PD-L1، حيث تظهر الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (TILs) ارتباطًا مع نتائج أفضل. تطرح تطورات التغيرات الجينية أثناء العلاج تحديات للإدارة الفعالة، مما يبرز الحاجة إلى استراتيجيات علاج شخصية. تقدم التطورات الأخيرة في تقنيات خزعة السائل، وخاصة تحليل الحمض النووي الورمي المتداول (ctDNA)، طرقًا واعدة لمراقبة تغاير الورم واستجابة العلاج، مما قد يوجه استراتيجيات العلاج الشخصية. تركز هذه المراجعة على الأهمية السريرية لـ ctDNA ومكونات خزعة السائل الأخرى في سرطان الثدي، وخاصة TNBC، وتناقش دمج هذه التقنيات في الرعاية السريرية الروتينية لتحسين نتائج المرضى.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على تغاير سرطان الثدي الثلاثي السلبية (TNBC) من خلال أنماط جزيئية مختلفة، بما في ذلك مستقبل الأندروجين اللمعي (LAR)، المناعية (IM)، الشبيهة القاعدية المثبطة للمناعة (BLIS)، والشبيهة الميزانشيمية (MES). يتميز كل نمط بخصائص جينية ومرضية مميزة، تؤثر على استجابته للعلاجات. على سبيل المثال، تُظهر أورام LAR، على الرغم من كونها سلبية لمستقبلات الاستروجين، تعبيرًا عاليًا عن مستقبلات الأندروجين وقد تستجيب للعلاجات المضادة للأندروجين. في المقابل، تتميز أورام BLIS بضعف تنشيط المناعة وتوقعات أسوأ، بينما تستفيد أورام IM من العلاجات المستهدفة المناعية بسبب بيئتها المناعية النشطة. يبرز النمط الناشئ الشبيه القاعدي المنبه للمناعة (BLIA)، المرتبط بالنتائج المواتية، الحاجة إلى أنظمة تصنيف مصقولة في TNBC.
يؤكد القسم أيضًا على أهمية التحليل الجيني في اتخاذ القرارات السريرية، خاصة دور طفرات BRCA1/2 ومسار PI3K/AKT في توجيه العلاجات المستهدفة. يُقدم استخدام تقنيات خزعة السائل، مثل تحليل الحمض النووي الورمي المتداول (ctDNA)، كنهج واعد غير جراحي لمراقبة تقدم TNBC واستجابة العلاج في الوقت الحقيقي. لقد أظهر ctDNA إمكانيات في التنبؤ بالانتكاس وتوجيه العلاج الشخصي، على الرغم من أن التحديات لا تزال قائمة في توحيد طرق الكشف. بالإضافة إلى ذلك، يبرز استكشاف RNAs غير المشفرة المتداولة (ncRNAs)، بما في ذلك الميكروRNAs وRNAs الطويلة غير المشفرة، أهميتها التشخيصية والتنبؤية في TNBC، مما يشير إلى أنها قد تكون علامات حيوية قيمة للكشف المبكر وتصنيف العلاج. بشكل عام، يعد دمج التحليل الجزيئي وتقنيات خزعة السائل أمرًا حيويًا لتقدم الطب الدقيق في إدارة TNBC.
القيود
يسلط قسم القيود الضوء على عدة تحديات تعيق حاليًا الدمج السريري لخزعة السائل في إدارة سرطان الثدي الثلاثي السلبية (TNBC). تشمل القضايا الرئيسية حساسية الحمض النووي الورمي المتداول (ctDNA) وخلايا الورم المتداولة (CTCs)، والتي قد تؤدي إلى نتائج سلبية خاطئة في المرضى الذين يعانون من مرض متبقي ضئيل أو عبء ورمي منخفض. بالمقابل، يمكن أن تحدث نتائج إيجابية خاطئة بسبب تكاثر الدم الخلوي غير المحدد (CHIP) أو تغييرات أخرى غير مرتبطة بالورم، مما يعقد تفسير النتائج. علاوة على ذلك، يحد التباين في منصات الاختبار، والمعالجة قبل التحليل، والمعلوماتية الحيوية من إمكانية التكرار ويعقد المقارنات عبر الدراسات. تطرح التغايرات الجوهرية في TNBC، سواء داخل المرضى أو بينهم، تحديات إضافية، حيث قد لا تمثل خزعة سائلة واحدة بشكل كافٍ المشهد الجيني للورم.
لتجاوز هذه القيود، يدعو المؤلفون إلى أن تركز الأبحاث المستقبلية على دراسات مستقبلية، واسعة النطاق، وطويلة الأمد تستخدم منهجيات موحدة. يعد دمج تحليلات خزعة السائل متعددة الأوميات ومطابقة النتائج مع نقاط نهاية سريرية قوية أمرًا أساسيًا. قد يحسن استخدام خوارزميات مدفوعة بالذكاء الاصطناعي لتحليل مجموعات بيانات متعددة التحليلات من دقة التنبؤ ويدعم اتخاذ القرارات العلاجية في الوقت الحقيقي. بالإضافة إلى ذلك، سيكون إجراء تحليلات التكلفة-الفعالية أمرًا حيويًا لضمان الوصول العادل وتسهيل اعتماد خزعة السائل في الممارسة السريرية الروتينية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1642521
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41602389
Publication Date: 2026-01-12
Author(s): Marianna Rita Brogna et al.
Primary Topic: Cancer Genomics and Diagnostics
Overview
Triple-negative breast cancer (TNBC) is recognized for its aggressive nature and poor prognosis, presenting significant challenges in treatment. Recent advancements in precision oncology have positioned liquid biopsy as a promising non-invasive diagnostic tool for TNBC, utilizing circulating tumor DNA (ctDNA), circulating tumor cells (CTCs), and other biomarkers to provide insights into tumor heterogeneity and treatment efficacy. Notably, the presence of ctDNA post-neoadjuvant chemotherapy correlates with diminished progression-free survival, while mutations in genes such as TP53 and PIK3CA/AKT, along with specific microRNA alterations, may indicate treatment response and resistance. The analysis of CTCs further enhances the ability to profile tumor dissemination in real-time, potentially improving prognostic accuracy.
Despite the potential of liquid biopsy techniques for early detection and personalized treatment strategies in TNBC, challenges remain regarding standardization and clinical implementation. While ctDNA mutations, including those in TP53 and BRCA1, show promise as prognostic biomarkers, their clinical utility is hindered by technological variability and the need for large-scale validation. Future research should prioritize refining detection methods and integrating multiparametric approaches, including RNA and immune biomarkers, to enhance the effectiveness of liquid biopsy in managing TNBC and ultimately improve patient outcomes.
Introduction
Breast cancer remains the most prevalent malignancy among women, accounting for approximately 25% of all female cancers and continuing to be the leading cause of cancer-related mortality despite advancements in diagnostics and therapies. The heterogeneity of breast cancer is better understood through the intrinsic molecular subtypes identified by Perou et al., which categorize tumors based on gene expression profiles. These subtypes—luminal A, luminal B, HER2-enriched, basal-like (often associated with triple-negative breast cancer, TNBC), and normallike—exhibit distinct biological behaviors and therapeutic responses. TNBC, which constitutes 10-15% of breast cancer cases, is characterized by high proliferation, genomic instability, and poor prognosis, particularly in younger women. The standard treatment, chemotherapy, yields variable response rates, with only about one-third of patients achieving a pathological complete response (pCR).
The complexity of TNBC is compounded by its molecular heterogeneity and the absence of hormone receptors, limiting targeted therapy options. Key biomarkers under investigation include BRCA1/2 mutations and PD-L1 expression, with tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) showing a correlation with better outcomes. The evolution of genetic alterations during treatment poses challenges for effective management, highlighting the need for personalized therapeutic strategies. Recent advancements in liquid biopsy techniques, particularly circulating tumor DNA (ctDNA) analysis, offer promising avenues for monitoring tumor heterogeneity and treatment response, potentially guiding personalized treatment approaches. This review focuses on the clinical relevance of ctDNA and other liquid biopsy components in breast cancer, especially TNBC, and discusses the integration of these technologies into routine clinical care to improve patient outcomes.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the heterogeneity of triple-negative breast cancer (TNBC) through various molecular subtypes, including Luminal Androgen Receptor (LAR), Immunomodulatory (IM), Basal-like Immune Suppressed (BLIS), and Mesenchymal-like (MES) tumors. Each subtype exhibits distinct genetic and pathological features, influencing their response to therapies. For instance, LAR tumors, despite being ER-negative, show high androgen receptor expression and may respond to anti-androgen treatments. In contrast, BLIS tumors are characterized by low immune activation and a poorer prognosis, while IM tumors benefit from immune-targeted therapies due to their active immune microenvironment. The emerging Basal-like Immune Activated (BLIA) subtype, associated with favorable outcomes, underscores the need for refined classification systems in TNBC.
The section further emphasizes the importance of genetic profiling in clinical decision-making, particularly the role of BRCA1/2 mutations and the PI3K/AKT pathway in guiding targeted therapies. The use of liquid biopsy techniques, such as circulating tumor DNA (ctDNA) analysis, is presented as a promising non-invasive approach for real-time monitoring of TNBC progression and treatment response. ctDNA has shown potential in predicting relapse and guiding personalized therapy, although challenges remain in standardizing detection methods. Additionally, the exploration of circulating non-coding RNAs (ncRNAs), including microRNAs and long non-coding RNAs, highlights their diagnostic and prognostic significance in TNBC, suggesting that they could serve as valuable biomarkers for early detection and treatment stratification. Overall, the integration of molecular profiling and liquid biopsy techniques is crucial for advancing precision medicine in TNBC management.
Limitations
The section on limitations highlights several challenges that currently impede the clinical integration of liquid biopsy in managing triple-negative breast cancer (TNBC). Key issues include the sensitivity of circulating tumor DNA (ctDNA) and circulating tumor cells (CTCs), which may yield false-negative results in patients with minimal residual disease or low tumor burden. Conversely, false positives can occur due to clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) or other non-tumor-related changes, complicating result interpretation. Furthermore, variability in assay platforms, pre-analytical handling, and bioinformatics limits reproducibility and complicates cross-study comparisons. The inherent heterogeneity of TNBC, both intra- and inter-patient, poses additional challenges, as a single liquid biopsy may not adequately represent the tumor’s genomic landscape.
To overcome these limitations, the authors advocate for future research to focus on prospective, large-scale, and longitudinal studies employing standardized methodologies. Integrating multi-omic liquid biopsy analyses and correlating findings with robust clinical endpoints is essential. The use of artificial intelligence-driven algorithms to analyze complex, multi-analyte datasets could improve predictive accuracy and support real-time therapeutic decision-making. Additionally, conducting cost-effectiveness analyses will be crucial to ensure equitable access and facilitate the adoption of liquid biopsy in routine oncology practice.