الكلمات الرئيسية: خلايا مثبطة مشتقة من النخاع، الهروب المناعي، العلاج المستهدف، علم المناعة الورمي

المختبر الرئيسي للضوء الحيوي الطبي بوزارة التعليم في مختبر ووهان الوطني للإلكترونيات الضوئية – مختبر هوبى للمعلوماتية الحيوية والتصوير الجزيئي، موضوع علم الأنظمة، قسم الهندسة الطبية الحيوية، كلية علوم الحياة والتكنولوجيا، جامعة هواتشونغ للعلوم والتكنولوجيا، ووهان 430074، الصين قسم أمراض الجهاز الهضمي، معهد الكبد وأمراض الجهاز الهضمي، مختبر هوباي الرئيسي لأمراض الكبد والبنكرياس والقنوات الصفراوية، مستشفى تونغجي التابع لكلية تونغجي الطبية، جامعة هواتشونغ للعلوم والتكنولوجيا، ووهان 430030، هوباي، الصين

تتميز مجموعة خلايا المايلويد بتنوع كبير. تشمل خلايا المايلويد البلعميات أحادية النواة (MNPs) (التي تشمل البلعميات، وحيدات النواة، والخلايا الشجرية [DCs]) والحمضات (الخلايا البدينة، العدلات، الحمضات، والقعدات)، والتي تلعب أدوارًا متنوعة ومحددة في حماية الجسم استجابةً للمؤثرات الممرضة. ومع ذلك، فإن التحفيز المستمر الناتج عن الالتهاب، أو العدوى المزمنة، أو السرطان (الذي ينطوي على إشارات منخفضة الشدة نسبيًا) يؤدي إلى تكوين المايلويد المستمر. على الرغم من أن الطبيعة الدقيقة لهذه الخلايا المايلويد تعتمد على المؤثر الممرض في المضيف، إلا أنها تشترك في عدة ميزات مشابهة: نقص أو انخفاض التعبير عن علامات خلايا المايلويد الناضجة، عدم القدرة على التمايز إلى خلايا مايلويد ناضجة في وجود عوامل مشتقة من الورم، التعبير عن جزيئات Gr-1 و CD11b في الفئران، مستويات عالية من أنواع الأكسجين التفاعلية، وتنشيط الأرجيناز I وجزيئات أخرى. وهذا يمنح هذه الخلايا المايلويد القدرة على قمع التأثيرات المناعية سواء في المختبر أو في الجسم الحي. تم نشر تقارير عن خلايا المايلويد المثبطة للمناعة في البداية بشكل متقطع بدءًا من السبعينيات والثمانينيات، استنادًا إلى حقيقة أن زراعة خلايا T المنشطة مع خلايا نخاع العظام قمع وظيفة خلايا T. في بداية القرن العشرين، أعيدت تسمية هذه الخلايا المايلويد إلى خلايا غير ناضجة (ImCs) أو خلايا مثبطة مايلويد (MSCs). في عام 2007، تم اقتراح اسم MDSCs لتوحيد أوصاف هذه الأنواع من الخلايا. الاسم مستند إلى حقيقة أن الخلايا تنشأ من السلالة المايلويد وتتميز بشكل رئيسي بنشاطها المثبط للمناعة. ومنذ ذلك الحين، تم استخدام MDSCs كاسم شامل في مجموعة متنوعة من السياقات، لا سيما في مجال بيولوجيا السرطان.
هناك نوعان رئيسيان من خلايا MDSCs يُطلق عليهما MDSCs متعددة الأشكال النوى (PMN-MDSCs) وMDSCs أحادية النواة (M-MDSCs). تشبه هذه الخلايا العدلات والوحيدات من حيث الشكل والخصائص، وبالتالي، فإن الشكل والخصائص وحدهما ليسا كافيين لتحديد MDSCs. بالإضافة إلى النوعين الرئيسيين من الخلايا، تشمل MDSCs مجموعة صغيرة من الخلايا (أقل من ) مع نشاط تشكيل المستعمرات النخاعية [3]. تم تعريف MDSCs الفأرية في البداية على أنها تلك التي تعبر عن جزيئات السطح Gr1 و CD11b. لذلك، في الفئران، تم تعريف PMN-MDSCs على أنها CD11b لي6C Ly6G وتم تعريف M-MDSCs على أنها [3]. في البشر، يمكن فصل PMN-MDSCs و M-MDSCs في الدم المحيطي البشري عن طريق الطرد المركزي بتدرج الكثافة. غالبًا ما يتم وصف PMN-MDSCs البشرية على أنها قرص مضغوط الخلايا، وتوصف M-MDSCs بـ الخلايا [4].
تقوم خلايا MDSCs بتسهيل الهروب المناعي بشكل رئيسي من خلال ممارسة وظائف مثبطة للمناعة. على الرغم من أن خلايا MDSCs هي
المشاركة في قمع خلايا المناعة المختلفة، الهدف الرئيسي لها هو خلايا T. على النقيض من ذلك، فإن استنفاد MDSCs باستخدام أجسام مضادة محددة يعزز تسلل الخلايا، البقاء وفعالية السمية الخلوية المدفوعة بالأجسام المضادة ثنائية الخصوصية أو مستقبلات المستضدات الهجينة [5]. تمارس خلايا النخاع العظمي المثبطة (MDSCs) تأثيرات مثبطة للمناعة بشكل رئيسي من خلال إنتاج مكونات نشطة مثل الأرجيناز 1 (ARG1) [6]، وأنواع الأكسجين التفاعلية [7]، وأكسيد النيتريك [8]. في بيئة الورم الدقيقة، يمكن أن تظهر خلايا النخاع العظمي المثبطة تأثيرات مثبطة للمناعة وهروب مناعة فعالة من خلال مجموعة متنوعة من الآليات: استنفاد المستقلبات الأساسية لوظيفة خلايا T، إنتاج أنواع النيتروجين والأكسجين التفاعلية، حجب توطين اللمفاويات، التعبير عن الإنزيمات الخارجية التي تنظم استقلاب الأدينوزين، تحفيز خلايا مثبطة للمناعة، والتعبير عن جزيئات نقاط التفتيش المناعية السلبية [9]. بالإضافة إلى تأثيراتها على الاستجابات المناعية، تعزز خلايا النخاع العظمي المثبطة تطور الورم من خلال إفراز عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) [10] وإنزيم المصفوفة المعدني البروتيني-9 (MMP9) [11] لدعم تكوين الأوعية الدموية في الورم والتعبير عن CXCR2 لتعزيز تشكيل مكان ما قبل النقائل [12].

في العقدين الماضيين من البحث، أظهر النظام المناعي بشكل متناقض أنه يثبط ويدعم تطور الأورام. تُعرف هذه العملية باسم تعديل المناعة السرطانية وتخضع لثلاث مراحل رئيسية، وهي الإزالة، والتوازن، والهروب. خلال مرحلة الإزالة، يتعاون النظام المناعي الفطري مع النظام المناعي التكيفي للتعرف على الخلايا التي تحولت وإزالتها، متجنبة آليات كبح الورم. يمكن أن تدخل القليل من السلالات الفرعية للأورام التي نجت مرحلة التوازن، حيث يتم تحديد نمو الورم أو حتى يتوقف مع مرور الوقت. ومع ذلك، يمكن أن يتم اختيار سلالات فرعية من الأورام ذات المناعية المنخفضة بواسطة النظام المناعي التكيفي بالتزامن مع عدم استقرار الجينات في خلايا الورم لتفادي المراقبة المناعية. قد تشمل هذه العملية الانتقائية أنواعًا مختلفة من التعديلات المناعية بدلاً من موت سلالات الأورام الفرعية. تشمل هذه التغييرات اختيار متغيرات ورمية مقاومة للعوامل المناعية (يشار إليها أحيانًا باسم “تعديل المناعة”) والتأسيس التدريجي لبيئة مثبطة للمناعة داخل الورم. يمكن بعد ذلك أن تدخل هذه الخلايا الورمية المعدلة مرحلة الهروب، ولن يكون نموها مقيدًا بعد الآن بالمراقبة المناعية، مما يؤدي إلى تطور أورام يمكن اكتشافها سريريًا. تشمل آليات الهروب المناعي الشذوذات في خلايا المناعة المرتبطة بمكافحة الأورام، واختيار مقاومة المناعة لخلايا الورم، وضعف نقل خلايا T، وتكوين بيئة ميكروية مثبطة للمناعة داخل الورم. جميع هذه العمليات تشارك في مراحل مختلفة من تعديل المناعة السرطانية.

لقد أدت تعقيدات التركيب والبنية المكانية لبيئة الورم المناعية إلى مشاركة خلايا النخاع العظمي المثبطة (MDSCs) في تعديل المناعة للسرطان بأشكال متنوعة [16].
في السنوات الأخيرة، كشفت الأبحاث عن الأهمية السريرية لخلايا النخاع العظمي المثبطة (MDSCs). وقد وثقت دراسات مختلفة انتشار خلايا MDSCs في عدة أنواع من الأورام البشرية، مثل الميلانوما الجلدية [17]، وسرطان الكبد [18]، وسرطان الثدي [19]، وسرطان البروستاتا [20] وسرطان الرئة [21]. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت عدد من الدراسات أن خلايا MDSCs تعتبر مؤشرات حيوية تنبؤية هامة لتطور السرطان وأهداف محتملة للعلاج المضاد للسرطان [22]. يمكن لخلايا MDSCs أن تثبط الاستجابة المناعية وتحمي خلايا الورم من هجوم نظام المناعة لدى المضيف، مما يؤدي إلى هروب المناعة من الورم. قد يكون استهداف خلايا MDSCs لتنشيط مناعة الورم وعكس الهروب المناعي خيارًا قابلاً للتطبيق لدى مرضى الأورام.
في هذه المراجعة، نناقش الدور البيولوجي لخلايا MDSCs في هروب الورم من المناعة. بالإضافة إلى ذلك، نستعرض أيضًا الآليات المحددة التي تشارك بها خلايا MDSCs.
في هروب المناعة من الورم في أنواع مختلفة من الأورام ومناقشة بالتفصيل الأساليب المستخدمة لاستهداف خلايا المناعة المثبطة للورم (MDSCs) لعلاج السرطان.

تنشأ خلايا MDSCs من خلايا الجذع الدموية، والمولدات المايلويدية الشائعة (CMPs) ومولدات العدلات والماكروفاجات (GMPs) [19]. ثم تتمايز GMPs إلى خلايا المايلوبلاست (MBs) والوحيدات/الماكروفاجات وخلايا الدندريت (MDPs) استجابةً لعدة إشارات نمو مستحثة بواسطة الأورام، والسيتوكينات، وعوامل أخرى [23]. في المراحل المبكرة من التطور، لا تظهر هذه الخلايا التي تحمل خصائص كيميائية حيوية معينة لـ MDSCs أي نشاط مثبط للمناعة ويمكن الإشارة إليها على أنها خلايا شبيهة بـ MDSCs. تحت التحفيز المستمر بواسطة عوامل تفرزها الأورام، تتوسع خلايا MDSCs الشبيهة وتتحول إلى PMNMDSCs المثبطة للمناعة وM-MDSCs (الشكل 1).

في مرضى السرطان، تتواجد العدلات، وحيدات النواة، وMDSCs المفعلة بشكل مرضي في أي مرحلة. مع تقدم الورم، تتزايد MDSCs بشكل أكبر.

في بيئة الورم المناعية (الشكل 1). تراكم خلايا النخاع العظمي المثبطة (MDSCs) هو ظاهرة معقدة يمكن وصف عمليتها بنموذج يتطلب نوعين مختلفين من الإشارات تتداخل جزئيًا. النوع الأول مسؤول عن تكاثر الخلايا النخاعية غير الناضجة فيما يتعلق بتثبيط تمايزها النهائي. النوع الثاني مسؤول عن التنشيط المرضي لهذه الخلايا وتحويل الخلايا النخاعية غير الناضجة إلى MDSCs [24]. يمكن تقسيم تطور MDSCs في سياق الورم إلى 4 خطوات رئيسية. أولاً، عوامل مثل إنترلوكين-17A (IL-17A)، وعامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة-البلاعم (GM-CSF)، وعامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة (G-CSF) وعامل نخر الورم ألفا (TNF- ) من موقع الورم تدخل إلى الدم ثم تحفز إنتاج نخاع العظام. بعد ذلك، يتم توجيهها بواسطة عدة مستقبلات كيموكين رئيسية، مثل مستقبل الكيموكين 2 (CCR2) و مستقبل الكيموكين 5 (CCR5)، تتكاثر الخلايا النخاعية بسرعة خلال تكوين النخاع من نخاع العظام وربما من الأعضاء اللمفاوية الثانوية إلى الدم. ثم، تحت تأثير الكيموكينات، تتوجه خلايا MDSCs إلى موقع الورم وتتجمع. الخطوة النهائية هي الاحتفاظ في موقع الورم [25].

تثبيط المناعة هو وظيفة رئيسية وميزة من ميزات خلايا المناعة المثبطة المتعددة (MDSCs)، مما يمكّن هذه الخلايا من التمييز عن العدلات والوحيدات في الدم المحيطي من الطحال البشري وطحال الفئران. على مدى السنوات القليلة الماضية، أظهرت الأدلة الواسعة التوصيف الملحوظ والدور البيولوجي لـ MDSCs في السمنة، والحمل، والأمراض المعدية، وذاتي المناعة. في السرطان، تعمل MDSCs بشكل أساسي على تثبيط المناعة المضادة للورم وتعزيز هروب الورم من المناعة من خلال آليات متعددة. يتم تحقيق هذا التأثير بشكل رئيسي من خلال تفاعل MDSCs مع خلايا المناعة المتعددة داخل بيئة الورم الدقيقة.

يمكن أن تتداخل خلايا النخاع العظمي المثبطة (MDSCs) مع مناعة خلايا T عن طريق منع خلايا T الساذجة من التوجه إلى العقد اللمفاوية التي يمكن أن تنشط فيها. من خلال عامل النمو المحول بيتا (TGF- تشير الإشارات إلى أن خلايا MDSCs تعطل حركة خلايا T الخاصة بفيروس التهاب الكبد B عن طريق تقليل تعبير CCR5 عليها. بالإضافة إلى ذلك، تم إثبات أن خلايا MDSCs تتوسط في تقليل تعبير جزيء التصاق الخلايا L-selectin2 (CD62L) على خلايا T من خلال التعبير عن الميتالوبروتياز السطحي، وهو مجال الأديزين والميتالوبروتيناز 17 (ADAM17)، المعروف أيضًا باسم TNF- -إنزيم التحويل (TACE) [28]. وقد أظهرت الدراسات أن البروتين عالي الحركة المعبأ في الصندوق 1 (HMGB1) الذي يتم التعبير عنه في الورم يعزز أيضًا من تأثيرات الخلايا المناعية المثبطة المستمدة من الورم (MDSCs).
تنظيم تنازلي لـ -سيلكتين على الخلايا الساذجة الخلايا [29]. وهذا يؤدي إلى انخفاض التوجه والتفعيل المعتمد على المستضد لخلايا CD8 + T في العقد اللمفاوية [30].

يمكن أن تحفز خلايا المناعة المثبطة (MDSCs) المناعة المثبطة من خلال توليد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، مما يؤدي إلى استجابة إجهاد أكسدي، مما يعزز من توسع خلايا MDSCs ويثبط الاستجابة المناعية لخلايا T. كما أن زيادة مستويات ROS تحفز أيضًا التعبير المرتفع لمستقبلات VEGF على خلايا MDSCs، مما يسهل تجنيد خلايا MDSCs إلى بيئة الورم الدقيقة. لذلك، قد يؤدي الجمع بين مضادات VEGF وحجب PD-1 إلى تحقيق فعالية مناعية مضادة للورم أفضل. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تحفز ROS تفاعل النترجة لجزيئات مستقبلات T-cell (TCR)/CD8 وتمنع تفاعلات TCR/معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) مع الببتيدات. كما أن خلايا MDSCs تعبر بشكل مفرط عن إنزيم أكسيد النيتريك الاصطناعي وتنتج كميات كبيرة من أنواع النيتروجين التفاعلية (RNS)، principalmente أكسيد النيتريك (NO). الربط السريع لـ يمكن أن يؤدي عدم وجود NO لتشكيل RNS إلى نترتة أو نيتروسيلات بروتينات TCR/CD8، مما يؤدي في النهاية إلى ضعف التعرف على TCR/MHC-peptide [37]. كما أن NO يحفز تنشيط مسار P53 في خلايا T مما يسبب تلف الحمض النووي، مما يؤدي إلى ضعف شديد في تكاثر خلايا T وبقائها [38].

يمكن أن تؤثر خلايا النخاع العظمي المثبطة (MDSCs) على وظيفة خلايا T من خلال تقليل المستقلبات والعوامل الحيوية الهامة للجهاز المناعي، مثل L-أرجينين، سيستين وتريبتوفان (Trp) [39]. مجموعة متنوعة من العوامل المستمدة من بيئة الورم (TME) تحفز زيادة تعبير بروتين ناقل الأحماض الأمينية الكاتيونية (CAT-2B) وARG1 في MDSCs. كان بإمكان CAT-2B نقل L-أرجينين خارج الخلية إلى MDSCs، تليها تحلل L-أرجينين إلى يوريا وL-أورنيثين بواسطة ARG1 [40]. في مرضى الأورام، وُجد أن MDSCs تقوم بتوصيل ARG1 إلى البيئة خارج الخلوية لتعزيز استنفاد L-أرجينين خارج الخلية [41]. وبالتالي، يمكن أن يؤدي انخفاض تركيز الأرجينين في الفضاء خارج الخلوي إلى فقدان CD3. سلسلة وتثبيط كبير لتكاثر خلايا T [42]. علاوة على ذلك، يمكن لخلايا MDSCs امتصاص السيستين وتحويله إلى سيستين عبر الناقل xc-، ولكن بسبب غياب الناقل للأحماض الأمينية المحايدة، فإن خلايا MDSCs غير قادرة على نقل السيستين مرة أخرى إلى المستوى خارج الخلوي، مما يؤثر على تنشيط خلايا T [43]. علاوة على ذلك، تقلل خلايا MDSCs أيضًا من مستويات التربتوفان من خلال التعبير عن إنزيم إندولامين-2،3-ديوكسيجيناز 1 (IDO1) في

البيئة الخارجية، مما يمنع تطوير خلايا T من خلال مسار التحكم العام غير المكبوت 2 [44، 45]. إنتاج الكينورينين و
يؤدي نقص التربتوفان إلى تنشيط مستقبل الهيدروكربونات العطرية (AhR) بواسطة السيروتونين لتحفيز إنتاج IDO1 ورد فعل مضاد للالتهابات [45].

PD-L1 هو منظم سلبي رئيسي لجهاز المناعة الذي يسهل الهروب المناعي في الأورام، وترتبط تعبيرات PD-L1 على خلايا المناعة المثبطة (MDSCs) ارتباطًا وثيقًا بالتحكم المناعي. يتماشى ذلك مع النشاط المثبط للمناعة لـ MDSCs، حيث ثبت أن حجب MDSCs يحسن التأثير المضاد للورم لمثبطات موت الخلايا المبرمج 1 (PD-1) في الفئران، مما يمكن أن يكون مصحوبًا بزيادة تسلل خلايا CD8+T إلى الأورام وتقليل تعبير البروتينات المثبطة للمناعة مثل الأرجيناز 1 و S100A8 و S100A9 و iNOS بواسطة MDSCs. بالإضافة إلى ذلك، تشارك عدة جزيئات أخرى من نقاط التفتيش المناعية، بما في ذلك مثبط تنشيط خلايا T من نوع V-domain Ig (VISTA) و lectin-9 من الغالاكتوز (Gal-9) و CD155، في التثبيط المناعي الذي تسببه MDSCs. يرتبط ارتفاع تعبير VISTA على MDSCs في الدم المحيطي للمرضى الذين يعانون من سرطان الدم النقوي الحاد (AML) ارتباطًا قويًا بتعبير PD-1 على خلايا T. يتم تعزيز تعبير VISTA على MDSCs المتسللة إلى الورم ويرتبط بمناطق نقص الأكسجة الشديدة في بيئة الورم، وتخفف الأجسام المضادة التي تستهدف أو تلغي VISTA وراثيًا تحت نقص الأكسجة من تثبيط خلايا T الناتج عن MDSCs. يمكن أن يتفاعل Gal-9 على MDSCs مع تعبير Ig المناعي من نوع T و TIM-3 على خلايا T لتوسيع MDSCs وتثبيط ردود فعل خلايا T. علاوة على ذلك، زاد Gal-9 من خلايا سرطان البلعوم الأنفي من تعبير عدة سيتوكينات مؤيدة للالتهابات الضرورية لتمايز MDSCs، بما في ذلك IL-1. و IL-6. تعتمد العملية على تحلل بروتين جين الإنترفيرون المعزز (STING) الناتج عن التفاعل المباشر لنطاق التعرف على الكربوهيدرات Gal-9 مع الطرف C من STING، مما يؤدي إلى تعزيز ubiquitination المرتبطة بـ K48 لـ STING عبر الليغاز E3 ubiquitin الذي يحتوي على نمط ثلاثي (TRIM) 29 [51]. يعتبر بروتين المناعة T-cell immunoglobulin ونطاق ITIM (TIGIT) عاملاً تنظيمياً مثبطاً ثبت أن له تأثيراً مثبطاً على المناعة المضادة للأورام في مجموعة واسعة من الأورام الصلبة وسرطانات الدم (اللوكيميا) [52]. في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق (HNSCC)، عزز تعبير CD155 على الخلايا المناعية المثبطة (MDSCs) تثبيط T-cell الذي تسببه MDSCs، وفي المختبر، أدى حجب مسار TIGIT/CD155 باستخدام أجسام مضادة مضادة لـ TIGIT إلى تثبيط كبير في القدرة المثبطة للمناعة لـ MDSCs وزيادة الاستجابة المناعية المضادة للأورام [53].

على الرغم من أن خلايا MDSC تستهدف بشكل أساسي خلايا T الفعالة، إلا أن التقارير الأخيرة أثبتت أن خلايا MDSC يمكن أن تتوسط أيضًا في الهروب المناعي من خلال تثبيط خلايا المناعة الأخرى القاتلة للأورام، مثل خلايا DC وخلايا القاتل الطبيعي (NK).
الخلايا. تعتبر خلايا DC من الخلايا المايلويد الرئيسية الأخرى التي تتسلل إلى بيئة الورم. على الرغم من أن الإشارات من بيئة الورم تعزز تدفق خلايا DC غير الناضجة، إلا أن عوامل متعددة، بما في ذلك تراكم الأدينوزين، وتراكم اللاكتات، والظروف الهايبكسية، تؤدي إلى خلل في وظيفة خلايا DC. بالإضافة إلى ذلك، تم اقتراح أن التفاعل بين خلايا DC وMDSCs قد يكون أيضًا مسؤولًا جزئيًا عن انخفاض وظيفة خلايا DC. عندما يتم زراعة MDSCs المشتقة من نخاع العظام مع خلايا DC في المختبر، ينخفض عدد خلايا DC مع زيادة عدد MDSCs. أظهرت الدراسات على MDSCs في مرضى الميلانوما أن الترددات العالية من M-MDSCs تعيق نضوج خلايا DC عن طريق تقليل امتصاص المستضدات، ومنع هجرة خلايا DC غير الناضجة والناضجة، وتحويل إنتاج السيتوكينات في خلايا DC نحو نمط مضاد للالتهابات، وحجب قدرة خلايا DC على تحفيز IFN. -إنتاج خلايا T [57]. كما وُجد في نموذج الفأر أن زيادة إنتاج الإنترلوكين-10 (IL-10) بواسطة MDSCs في سرطان الكبد الخلوي تمنع إفراز الإنترلوكين-12 (IL-12) بواسطة DCs [58]. بالإضافة إلى ذلك، تنتج PMN-MDSCs lipids مختصرة أكسيدياً يمكن نقلها إلى DCs، مما يضعف قدرة DCs على تقديم المستضدات عبر العرض المتقاطع [59].

أحد الآليات الرئيسية لعدم كفاءة خلايا NK الناتجة عن MDSCs هو تقليل مجموعة القاتل الطبيعي 2D (NKG2D) والإنترفيرون- (IFN- ) التعبير في خلايا NK عبر TGF- ، مما يمنع بذلك القدرة السامة للخلايا تحت ظروف الورم [60]. عندما يتم نقل MDSCs إلى فئران تحمل الأورام، يمكن أن يتم تثبيط النشاط السام للخلايا القاتلة الطبيعية (NK) عن طريق تقليل مستويات البيرفورين في خلايا NK [61]. علاوة على ذلك، يمكن أن تثبط MDSCs أيضًا وظيفة خلايا NK من خلال مستقبل NKp30 أو عن طريق تقليل تعبير CD247 على خلايا NK [62، 63]. بالإضافة إلى ذلك، فإن IDO المعبر عنه من قبل MDSCs يقلل من نشاط خلايا NK عن طريق تقليل مستقبلات مثل NCR وNKG2D وDNAM-1 وتقليل IFN- إفراز من خلايا NK [64، 65]. يمكن تنظيم هذا التثبيط عن طريق حجب نقل الإشارة ومُنشط النسخ 3 (STAT3) الذي يُفعّل عامل النسخ النووي كابا (NF-кВ) [66].
بالإضافة إلى قدرتها على قمع خلايا T المناعية لتدمير الأورام، قد تكون الخلايا المناعية المثبطة المتعددة (MDSCs) أيضًا متورطة في هروب الورم من المناعة من خلال تحفيز خلايا مثبطة مناعية أخرى، مثل البلعميات وخلايا T التنظيمية (Treg). لا تعتبر MDSCs فقط مصدرًا للبلعميات المرتبطة بالورم، ولكنها قد تؤثر أيضًا على حالة تنشيط البلعميات ووظيفتها واستقطابها من خلال الارتباط. مدفوعة بـ IL-6، يتم تنشيط مسار IL-6R/JAK/STAT3 في PMN-MDSCs، مما يؤدي بدوره إلى تخليق وإفراز miR-93-5p الإكسوزومي، مما يدفع تمايز M-MDSCs إلى بلعميات M2. في بيئة الورم الدقيقة،

تتواصل MDSCs مع البلعميات بشكل رئيسي من خلال إنتاج IL-10، الذي يعزز استقطاب البلعميات نحو النمط الظاهري M2. كما أن IL-10 المنتج بواسطة MDSCs يميل أيضًا إلى تمايز مجموعة خلايا T المساعدة نحو النمط الظاهري Th2، مما يؤثر بدوره على تطوير الخلايا اللمفاوية التائية السامة. كما تنتج خلايا Th2 مستويات عالية من IL-4، مما يعزز بدوره تطوير TAM [70]. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يقلل إنتاج IL-10 بواسطة MDSCs من القدرة على تقديم المستضدات للبلعميات من خلال التأثير على تعبير MHC II [71]. في نموذج فأر لسرطان القولون، أدى زيادة إفراز IL10 و TGF- بواسطة MDSCs بعد تحفيز IFN- إلى تعزيز تطوير خلايا CD4+CD25+Treg [72]. في نموذج ليمفوما خلايا B A20، تم الإبلاغ عن أن MDSCs التي تعبر عن مستويات منخفضة من MHC II تعمل كخلايا تقديم مستضدات تحمل خصائص التحمل (APCs) قادرة على امتصاص المستضدات وتقديمها لخلايا Treg الخاصة بالورم بطريقة مستحثة بواسطة الأرجيناز [73]. عندما تم إجراء نقل تكييفي لـ MDSCs من فئران تعاني من نقص CD40، فشل ذلك في تحفيز التوسع والتحمل لخلايا Treg الخاصة بالورم. تشير هذه النتيجة، جزئيًا، إلى دور تفاعلات CD40/CD40L في التواصل بين MDSCs وخلايا Treg [74]. في نماذج الفئران للسرطان، يمكن أن تولد M-MDSCs داخل الأورام جزيئات CCR5 لجذب Tregs بمستويات عالية من CCR5 لاختراق أنسجة الورم [75]. بالإضافة إلى ذلك، في نموذج فأر للورم الميلانيني، عززت خلايا Treg وظيفة MDSCs من خلال زيادة مستويات أعضاء عائلة B7 من الجزيئات المناعية، مثل B7-H1 (المعروف أيضًا باسم PD-L1)، B7-H3، وB7-H4، بالإضافة إلى توليد IL-10 في MDSCs [76].

TME هو نظام معقد للغاية. بالإضافة إلى خلايا الورم وخلايا المناعة المتسللة، تعتبر الألياف المرتبطة بالسرطان (CAFs) أيضًا جزءًا مهمًا منه. تحت تأثير السيتوكينات والكيماوكينات المختلفة التي تطلقها CAFs، تتسلل MDSCs وتولد داخل الورم، مما يعيق النشاط المضاد للورم لخلايا T الفعالة. وقد تم الإبلاغ عن أن MDSCs قد تهاجر إلى مواقع الورم التي تحفزها إشارات STAT3-CCL2 المفعلة بواسطة CAFs [77]. على سبيل المثال، في سرطان الخلايا الحرشفية في الرئة، يتم تحفيز الكريات البيضاء CCR2 + للهجرة نحو موقع الورم بواسطة CCL2 الذي تفرزه CAFs، ثم يتم إعادة برمجتها إلى M-MDSCs [78]. وصفت دراسة أخرى دورًا مشابهًا لـ CCL2 الذي تفرزه CAFs في سرطان المثانة المتكرر [79]. بالإضافة إلى ذلك، تم تنشيط إشارات STAT3 في الكريات البيضاء المجندة في سرطان الكبد الخلوي الناتج عن IL-6 الذي تفرزه CAFs وعزز تمايز الكريات البيضاء إلى M-MDSCs [80]. يمكن أن تجند CAFs داخل سرطان الكبد الخلوي أيضًا M-MDSCs إلى أنسجة سرطان الكبد الخلوي من خلال تعزيز إفراز عامل تثبيط هجرة البلعميات (MIF) بطريقة تعتمد على CD36 [81]. تم تأكيد أهمية IL-6 الذي تفرزه CAFs في تمايز

MDSCs في دراسة لسرطانات الخلايا الحرشفية في المريء، حيث لوحظ أن الميكرو RNA-21 (miR-21) المحمل بالإكسوزومات المستمدة من CAFs يولد أيضًا M-MDSCs من خلال تنشيط إشارات STAT3 [82]. علاوة على ذلك، فإن IL-6 وIL-33، اللذان يتم التعبير عنهما بشكل رئيسي بواسطة CAFs، وسّعا من استقلاب 5-lipoxygenase المفرط النشاط في MDSCs، وعززوا تخليق لوكوتراين B4 (LTB4) في MDSCs لتعزيز خصائص الخلايا الجذعية في سرطان القنوات الصفراوية داخل الكبد [83].

الميلانوما الجلدية، أكثر أنواع سرطان الجلد شيوعًا، قد زادت في الحدوث في العقود الأخيرة. على الرغم من أنه يمكن علاج الميلانوما بالجراحة عند التشخيص المبكر، إلا أن معدل الوفيات من الميلانوما لا يزال مرتفعًا بسبب طبيعته العدوانية، وتطوره السريع في الانتشار ومقاومته للعلاج [84، 85]. مثل العديد من الأورام، تكتسب الميلانوما آليات مناعية مثبطة متنوعة تتوسطها خلايا مناعية، بما في ذلك MDSCs، التي تتعاون مع بعضها البعض لتعزيز الهروب المناعي (الشكل 3). يرتبط التعبير العالي عن تسلل MDSCs في مرضى الميلانوما بمرحلة الورم، والانتشار، والنتائج السيئة [86]. في المرضى الذين يعانون من ميلانوما غير القابلة للاستئصال، يرتبط التعبير العالي عن MDSCs سلبًا بالاستجابة السريرية للإيبيلوماب [17] وقد يتنبأ بفشل العلاج المناعي المضاد لـ PD-1 [87].

تم الإبلاغ عن أن خلايا نخاع العظام تتحول إلى MDSCs تحت تأثير الحويصلات خارج الخلوية (EVs) التي تفرزها الأورام [88]. في الميلانوما، يتم إنتاج M-MDSCs من الكريات البيضاء المحفزة بواسطة إشارات TLR4 الناتجة عن بروتين الصدمة الحرارية (HSP90 ) على EVs التي تحفز التعبير عن PD-L1 وIDO1 [89]. تم الإبلاغ عن تنشيط بروتين مستقبلات NOD-like 3 (NLRP3) وتكوين inflammasome NLRP3 في الميلانوما [90]. عند تنشيط NLRP3، يتم معالجة IL-1 غير النشط إلى ناضج بواسطة cystathionin-1 [91]. بعد تنشيط NLRP3 في خلايا الميلانوما، تتكاثر PMN-MDSCs استجابةً للالتهاب المرتبط بالميلانوما الناتج عن IL- -، مما يؤدي إلى تقليل نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية و وزيادة عدد خلايا Treg في الأورام الأولية. معًا، تؤدي هذه العوامل إلى تثبيط المناعة [90]. بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن مستوى الجينات المثبطة للمناعة في PMN-MDSCs يزداد استجابةً للتحفيز بواسطة مسار إشارات IL-6/STAT3، الذي يقوده إنتاج IL-1 المعتمد على NLRP3 [92]. علاوة على ذلك، يقوم IL-6 بزيادة تعبير CCR5 في PMN-MDSCs، مما يجند PMN-MDSCs إلى TME ويؤدي إلى زيادة القدرة المثبطة للمناعة لـ PMN-MDSCs المرتبطة بـ CCR5 [93]. لذلك، فإن استهداف NLRP3 في الأورام لتثبيط

قد يشكل الوظيفة المثبطة للمناعة لـ MDSCs استراتيجية بحثية لعلاج الميلانوما، خاصة في بيئة الأورام المقاومة للعلاج المناعي.
بعد تراكمها وتنشيطها في نخاع العظام، يتم جذب MDSCs إلى موقع الورم بواسطة مجموعة من الكيماوكينات. على الرغم من أن CCL2 وCCL3 وCCL4 مهمة لتجنيد M-MDSCs عبر CCR2 [94]، فإن الروابط CXCR2 وCXCL1 وCXCL2 وCXCL3 وCXCL5 وCXCL6 وCXCL7 تتوسط بشكل رئيسي هجرة PMN-MDSCs [95]. يعتبر تسلل PMN-MDSCs داخل أنسجة الميلانوما مساهمًا كبيرًا في نمو الميلانوما الأولية والانتشار. أظهرت الدراسات أن PMN-MDSCs تتسلل إلى الميلانوما الأولية والانتقالات عبر تفاعلات CXCL1/CXCR2 [96]. في الفئران المصابة بالميلانوما، تنتج PMN-MDSCs عامل نمو الكبد وTGF- ، مما يحفز الانتقال من الظهارة إلى الميزانشيم وانتشار الورم [97]. عامل شبكة الاتصال الخلوي 4 (CCN4) هو بروتين سرياني يتم إنتاجه بواسطة تنشيط مسار Wnt/ -catenin الذي يعزز الانتشار النقيلي لـ
الميلانوما من خلال المشاركة في الانتقال من الظهارة إلى الميزانشيم [98]. بالإضافة إلى ذلك، عندما تم زرع خلايا الميلانوما التي تم حذف CCN4 في فئران مناعية كاملة، تم تقليل تسلل PMN-MDSCs. وذلك لأن التعبير المحلي عن CNN4 منع إفراز IFN من خلايا T CD8 + وزاد من إفراز الورم للكيماوكينات الجاذبة لـ MDSCs مثل CCL2 وCXCL1 [99]. بالإضافة إلى ذلك، في نماذج الأورام قبل السريرية المتعددة وكذلك العينات السريرية، يؤدي تنشيط خلايا T CD8 استجابةً لحجب PD-1 إلى تحفيز سلسلة إشارات التهابية PD-L1/NLRP3 التي تؤدي في النهاية إلى تجنيد PMN-MDSCs إلى أنسجة الميلانوما، مما يؤدي إلى تثبيط المناعة وبالتالي الهروب المناعي [100]. يمكن تثبيط تسلل PMN-MDSCs في الأورام بواسطة حجب NLRP3، مما يحسن بشكل كبير من فعالية العلاج المناعي بالأجسام المضادة المضادة لـ PD-1 [100].

سرطان الكبد الخلوي (HCC) هو أحد الأسباب الرئيسية للوفاة بسبب السرطان في جميع أنحاء العالم. يرتبط الالتهاب ارتباطًا وثيقًا بسرطان الكبد الخلوي، خاصة التهاب الكبد و
تشمع الكبد [101]. أظهرت الدراسات السريرية على مدار العقد الماضي الأهمية السريرية لخلايا المناعة المثبطة المشتقة من النخاع (MDSCs) في المرضى الذين يعانون من سرطان الكبد الخلوي [102-104]. في المرضى الذين يعانون من سرطان الكبد الخلوي، كانت خلايا MDSCs CD14(+)HLA-DR(low/-) مرتفعة بشكل ملحوظ في الدم المحيطي أو نسيج الورم. لم تتمكن خلايا MDSCs من سرطان الكبد الخلوي من تحفيز استجابات خلايا T المتبرعة وكان لديها نشاط عالٍ من الأرجيناز [18]. تشير هذه النتيجة إلى أن سرطان الكبد الخلوي يدفع خلايا MDSCs للتسلل والتجنيد وكبح وظيفة خلايا T الفعالة داخل بيئة الورم (TME) من خلال آليات مختلفة (الشكل 4). أشارت تحليل تسلسل الخلايا المفردة في نماذج سرطان الكبد الخلوي في الفئران وأعضاء سرطان الكبد الخلوي البشرية إلى أن هذا الاختلاف قد يكون بسبب تراكم PMN-MDSCs الذي يتوسطه METTL1 بعد علاج غير كافٍ بترددات الراديو، مما يكبح المناعة المضادة للورم ويعزز تقدم سرطان الكبد الخلوي [105].
في البيئة المجهرية للورم، يؤدي LDL المؤكسد الناتج عن الأيض غير الطبيعي للدهون إلى تنشيط محور أكسدة الدهون/فوسفوريلation p38/CEBP داخل خلايا CAFs CD36، مما يعزز في النهاية إفراز MIF من البلعميات بطريقة تعتمد على CD36.
تحفزها MIF يتم تجنيدها إلى أنسجة HCC وتعزز الإضعاف المناعي في البيئة المجهرية للورم. الفيروبتوز هو نوع من موت الخلايا المعتمد على الحديد الذي يؤدي إلى تدمير غشاء الخلية من خلال تراكم بيروكسيدات الدهون. في HCC، لا يوفر الفيروبتوز قمعًا ذاتيًا للورم ولكنه يحفز تسلل الورم من قبل MDSCs عبر HMGB1، مما يؤدي إلى استجابة مناعية تكيفية. بالإضافة إلى ذلك، تلعب العوامل الالتهابية في البيئة المجهرية للورم أدوارًا أساسية في هروب المناعة الذي تسببه MDSCs في HCC. لقد أظهرت الدراسات أن IL- زيادة التعبير عن ناقل العوامل الذائبة من العائلة 7 العضو 11 (SLC7A11) تنظم بشكل إيجابي PD-L1 وعامل تحفيز المستعمرات 1 (CSF1) من خلال -كيتوجلوتارات/هيبكس 1 محور، يعزز تجنيد MDSCs واختراقها في بيئة ورم الكبد الخلوي [109]. أظهرت الفئران المعالجة بالإنترلوكين-33 (IL-33) زيادة في حدوث M-MDSCs وانخفاض في حدوث PMN-MDSCs [110]. وُجد أن ناقل العائلة 7 العضو 2 (SLC7A2)، الذي يُعتبر أيضًا مكونًا من عائلة ناقلات SLC، مفقود بشكل شائع في معظم المرضى الذين يعانون من سرطان الكبد الخلوي [111]. MDSCs

يتم تحفيز التوظيف بواسطة عيب في SLC7A2 داخل الأورام من خلال زيادة مستويات CXCL1 عبر محور كيناز الفوسفاتيديلينوزيتول 3 (PI3K)/كيناز البروتين B (AKT)/NF-кB [111]. من خلال الفسفرة وترويج P65 النقل النووي، نقص بروتين كيناز المتفاعل مع المستقبلات 3 (RIP3) في سرطان الكبد الخلوي يعزز كيمياء الخلايا المناعية المنشطة بواسطة CXCL1/CXCR2 [112]. قد تتراكم الخلايا المناعية المنشطة بشكل كبير في سرطان الكبد الخلوي تحت التأثير المشترك للآليات المذكورة أعلاه، مما يؤدي إلى تأثيرات مثبطة للمناعة لتعزيز الهروب المناعي.
نقص الأكسجين هو عامل بيئي مهم في سرطان الكبد الخلوي. في سرطان الكبد الخلوي، يؤدي نقص الأكسجين إلى تحفيز الإكتودومين، إنزيم ثنائي فوسفات ثلاثي النوكليوزيد 2 (ENTPD2)، بشكل رئيسي من خلال عامل نقص الأكسجين 1 (HIF-1)، مما يؤدي إلى زيادة تعبيره. يقوم ENTPD2 بتحويل الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP) الخارجي إلى 5′-أدينوزين أحادي الفوسفات. -AMP)، الذي يحافظ على حالة M-MDSCs ويمنع تمايز M-MDSCs [114].
لقد أظهرت الدراسات أن المستقلبات التي تنتجها خلايا السرطان يمكن أن تعزز تطور الورم من خلال تعديل النمط الوظيفي لمختلف خلايا المناعة. في سرطان الكبد الخلوي، يزيد RNA المشابه لـ Piwi (PIWIL1) من استقلاب الأحماض الدهنية عبر الأحماض الدهنية الميتوكوندرية. -الأكسدة (FAO) لتسريع إنتاج الطاقة لنمو الورم السريع [117]. يؤدي FAO المستحث بواسطة PIWIL1 إلى تنشيط المكمل C3 من خلال تحفيز الإجهاد التأكسدي. يسهل المكمل C3 التفاعل بين خلايا HCC و PMN-MDSCs من خلال إشارات p38 MAPK المنشطة في PMN-MDSCs، مما يؤدي بدوره إلى بدء التعبير عن السيتوكين المثبط للمناعة IL10 لقمع مناعة خلايا T [117]. تم الاستنتاج أن إشارات كيناز دورة الخلية المرتبطة بالاندروجين (AR) هي المسار الرئيسي الذي يؤدي إلى هيمنة الذكور في HCC البشري [118، 119]. تشكل الدوائر الذاتية التعزيز التي تشمل CCRK الدائرة الوبائية الشريرة في HCC [120]. وقد اقترح أن دائرة CCRK الذاتية التعزيز قد تحفز قمع المناعة لـ PMN-MDSCs من خلال إشارات معزز زست المتماثل 2 (EZH2)/NF-кВ/IL-6، مما يؤدي بدوره إلى قمع خلايا T الفعالة [103].

سرطان الثدي (BC) هو أكثر تشخيص شائع للسرطان وأحد الأسباب الرئيسية لوفيات السرطان لدى النساء [121]. على الرغم من أن العلاج المناعي لم يصبح بعد علاجًا شائعًا للمرضى المصابين بسرطان الثدي، أظهر تقرير مجمع عن 1954 ورمًا ثدييًا أن سرطان الثدي يمكن تصنيفه على أنه محمي من المناعة وحساس للمناعة وفقًا لدرجات مختلفة من الحساسية المناعية. هذه
لقد أظهرت التصنيفات تباينات ملحوظة من حيث البقاء على قيد الحياة خالية من النقائل البعيدة [122]. خلال تطور سرطان الثدي، تفرز خلايا السرطان عددًا كبيرًا من السيتوكينات التي تؤثر على تمايز خلايا نخاع العظام وتعزز تطوير MDSCs [19، 54]. في نموذج الفأر لسرطان الثدي، تضمنت ميزات MDSCs عدة جينات مرتبطة بتنظيم المناعة، مثل الأرجيناز 2 وCd84، وم receptors الكيميائية (مثل Ccr2 وCxcr2)، مما يشير إلى أن MDSCs يمكن توجيهها إلى نسيج الورم بواسطة السيتوكينات [123]. يكشف الجمع بين مستقبلات سطح الخلية CD84 وJAML على MDSCs مع صبغة CD11b/Gr1 عن وجود MDSCs في أنسجة الأورام لدى الفئران أو في البشر مع CD11b/CD14 أو CD15 [123].

تتطور PMN-MDSCs من سلالات الخلايا الحبيبية وحيدات النواة (GMPs) وسلالات الخلايا الحبيبية (GPs) في نخاع العظام (BM) من خلال ارتباط كيموكين C-C motif ligand 20 (CCL20)، الذي يتم التعبير عنه بمستويات عالية في خلايا سرطان الثدي، بمستقبل CCR6. تقوم PMN-MDSCs المنظمة بواسطة CCL20 بإفراز كميات كبيرة من CXCL1 من خلال الارتباط بـ CXCR2 وتنشيط مسار الإشارة NOTCH1/HEY2 في خلايا سرطان الثدي، مما يؤدي إلى زيادة في خلايا جذع سرطان الثدي (BCSCs). تحفز MDSCs في سرطان الثدي فسفرة STAT3 المعتمدة على IL-6 وتنشيط NOTCH عبر أكسيد النيتريك (NO)، مما يؤدي إلى تنشيط STAT3 لفترة طويلة، مما يعزز الخصائص الشبيهة بخلايا الجذع في خلايا جذع سرطان الثدي ويثبط تنشيط خلايا T لتعزيز تكوين الورم. بالإضافة إلى ذلك، تنشط MDSCs مسار PI3K/AKT/NF-кВ في خلايا B من خلال محور PD-1/PD-L1، مما يحفز توليد خلايا B سالبة PD-1 وإيجابية PD-L1 ذات وظائف مثبطة للمناعة لقمع استجابات خلايا T المناعية. قد تعزز MDSCs تشكيل بيئة ورمية مثبطة للمناعة من خلال قمع الوظيفة المناعية لخلايا T من خلال الآلية المذكورة أعلاه.

لتلبية احتياجاتها من الطاقة الحيوية والتخليق الحيوي، تعيد خلايا الورم برمجة المسارات الأيضية، مثل التحلل الجليكولي الهوائي المفضل، والذي يعتبر واحدًا من سمات الأورام [127]. في نماذج الفئران لسرطان الثدي الثلاثي السلبي، قد يثبط الأيض الجليكولي أشكالًا معينة من بروتين ربط CCAAT/enhancer-beta (CEBPB) وبروتين المنشط الغني بالكبد (LAP) عبر كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP (AMPK) وULK1 ومسارات الالتهام الذاتي لتحفيز تعبير G-CSF وGM-CSF في الورم بفعالية وللحفاظ على تطور MDSCs والهروب من المناعة [128]. تضخم MDSCs وتجمعها تحت تأثير GM-CSF الذاتي المنشأ المستحث بواسطة IL-33 في بيئة الورم لسرطان الثدي وتحافظ على بقاء MDSCs [129]. علاوة على ذلك، فإن تنشيط إشارات NF-кB وكيناز البروتين المنشط بواسطة المحفزات (MAPK) في MDSCs مع التعبير المستحث بواسطة IL-33 لـ ARG1.
يعزز القدرة المثبطة للمناعة لخلايا MDSCs [129]. كما أن GM-CSF المستمد من خلايا السرطان يحفز أيضًا نسخ الجينات التي تشفر لإنزيم كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP ألفا (AMPK ) و Prkaa1 في MDSCs الورمية، تنظم تمايز M-MDSCs إلى TAMs وتؤثر على التأثيرات المناعية المثبطة [130].
علاوة على ذلك، تم تحفيز تطوير خلايا مثبطة مشتقة من النخاع العظمي المبكرة (eMDSCs) في سرطان الثدي بواسطة الميكرو RNA المشتق من الإكسوزومات الورمية miR-9 وmiR-181a، والتي نشطت مسار إشارة Janus kinase (JAK)/STAT من خلال استهداف مثبط إشارة السيتوكين-3 (SOCS3) ومثبط البروتين لـ STAT-3 المنشط (PIAS3)، على التوالي. بالإضافة إلى ذلك، زادت أسيتيلation لعضو عائلة Smad 3 (SMAD3) عند K20 وK117 بواسطة أسيتيل ترانسفيراز الليسين 6A (KAT6A) من ارتباط SMAD3 بمعدل التعديل الكروماتيني المسرطن TRIM24 وأعاقت ارتباط SMAD3 بمثبط الورم TRIM33. بدوره، يؤدي ذلك إلى استقطاب مركب TRIM24-SMAD3 إلى الكروماتين من خلال أسيتيلation KAT6A لهيستون H3 عند الليسين 23، مما يزيد من تعبير السيتوكينات المرتبطة بالمناعة ويؤدي إلى استقطاب MDSCs وهروب المناعة في سرطان الثدي الثلاثي السلبي من خلال تثبيط المناعة. تعزز المستقلبات الأدينوسينرجيك الناتجة عن التعبير العالي عن إكوتونيوكليوتيد بيفوسفاتاز/فوسفوديستراز 1 (Enpp1) في سرطان الثدي تعبير الهبتوجلوبين، الذي يستقطب PMN-MDSCs. تسبب تسلل PMN-MDSCs في تثبيط المناعة، مما يسمح لخلايا الورم الدائرية ذات التعبير العالي عن Enpp1 بالترويج للانتكاس من خلال آلية إعادة البذر الذاتي التي تسبب الفشل المحلي الإقليمي.

سرطان البروستاتا (PCa) هو أكثر أنواع السرطان شيوعًا المرتبطة بالذكور وثاني أكبر سبب للوفيات المرتبطة بالسرطان لدى الرجال [121]. يمكن للمرضى الذين يعانون من مجموعة واسعة من أنواع السرطان تحقيق استجابات علاجية دائمة باستخدام حجب نقاط التفتيش المناعية (ICB). ومع ذلك، يظهر سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء (CRPC) تحملًا كبيرًا جديدًا تجاه ICB [134]. وُجد أن الخلايا المناعية المثبطة للورم (MDSCs)، التي تلعب دورًا أساسيًا في هروب الورم من المناعة، كانت أكثر شيوعًا وبشكل مطلق في مرضى PCa مقارنة بالأفراد الأصحاء [135]. والأهم من ذلك، فإن زيادة تكرار M-MDSCs مرتبطة بعوامل تنبؤية سلبية معروفة في مرضى PCa، مما يشير إلى أن المستويات العالية من M-MDSCs مرتبطة بمدة بقاء إجمالية أقصر [20]. عندما تم دمج ICB مع علاج مستهدف لـ MDSCs، أظهر CRPC استجابة تآزرية قوية [136]. ومع ذلك، لم يتم تحديد دور MDSCs في تطور PCa وظهور CRPC.
إنترلوكين-23 (IL-23)، الذي يتم إنتاجه بواسطة خلايا المناعة المثبطة للأورام، يعمل كمنظم للمناعة المؤيدة للورم وينظم البروستاتا
مقاومة سرطان البروستاتا للإخصاء من خلال الحفاظ على إشارات AR. IL-23 الذي تفرزه PMN-MDSCs هو لاعب رئيسي في مقاومة الأدوية الهرمونية في سرطان البروستاتا. لذلك، يمكن أن يؤدي التثبيط المباشر لـ PMN-MDSCs إلى عكس مقاومة ADT لدى المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا المتقدم. بالإضافة إلى ذلك، تعزز الإكسوزومات المستمدة من MDSCs في بيئة الورم تقدم الورم من خلال استقطاب البلعميات. في سرطان البروستاتا، تحفز الإكسوزومات التي تنقل S100A9 من MDSCs إلى خلايا سرطان البروستاتا تكاثر خلايا سرطان البروستاتا، والغزو، والهجرة من خلال زيادة التعبير عن circMID1 (hsa_circ_0007718)، مما يعزز في النهاية تقدم CRPC.

بالإضافة إلى ذلك، فإن PMN-MDSCs ذات مستويات عالية من نشاط STAT3 وتعبير ARG1 مرتبطة بشكل قوي بتقدم سرطان البروستاتا، ويؤدي حجب STAT3 إلى إضعاف التأثير المناعي المثبط لـ PMN-MDSCs على نشاط خلايا T الفعالة. في سرطان البروستاتا، يتم العثور على تعطيل جيني لمثبط الفوسفاتاز ونظير التنسين (PTEN) في من الحالات ويرتبط بتشخيص سيء وزيادة الانتقال [141]. في سرطان البروستاتا الناجم عن نقص PTEN، يعتبر بروتين ربط الحمض النووي الكرومودوم-هيليكاز 1 (CHD1) ضروريًا لتجنيد خلايا المناعة المثبطة المتعددة (MDSCs)، مما ينشط شبكة NF-кB وبالتالي يعزز زيادة إفراز IL-6 [142]. يمكن أن تؤثر الخلايا البدينة، كمتعاونين رئيسيين في سرطان البروستاتا، على توازن نوعي الأنسجة الغدية والعصبية الصماء [143، 144]. تسهم التفاعلات المباشرة بين PMN-MDSCs والخلايا البدينة من خلال ارتباط CD40L-CD40 في تعزيز النشاط المثبط لـ PMN-MDSCs، مما بدوره يعيق الاستجابة المناعية المضادة للأورام لخلايا T الفعالة لتعزيز سرطان البروستاتا [145].

سرطان الرئة (LC) هو النوع الثاني الأكثر شيوعًا من السرطان بعد سرطان الثدي (BC) ويشكل عبئًا عالميًا للسرطان، حيث يمثل من بين جميع الحالات والمساهم الرئيسي في وفيات السرطان [121]. على الرغم من أن حجب تنشيط “نقاط التفتيش المناعية” قد أظهر تأثيرات علاجية في معظم مرضى سرطان الرئة، إلا أن العديد من المرضى لا يزالون لا يستفيدون من هذا العلاج. على مدار السنوات القليلة الماضية، أفادت العديد من الدراسات بالآليات التي تؤثر بها خلايا MDSCs على بيئة الورم في سرطان الرئة (الشكل 5). وفقًا لتلوين المناعية الكمي المتعدد لخلايا سرطان الرئة غير الصغيرة (NSCLC)، وُجد أن نسبة خلايا CD11b + /HLA-DR – الشبيهة بخلايا MDSCs كانت أكثر وفرة بشكل ملحوظ في الورم مقارنةً بنسيج الرئة غير الورمي المتطابق، وكان الارتفاع في تعبير CD11b أو HLA-DR مرتبطًا باتجاه نحو قصر البقاء لمدة 5 سنوات [21].

في سرطان الرئة غير صغير الخلايا، قامت خلايا المناعة المثبطة المتعددة (MDSCs) بمزيد من قمع نشاط خلايا T من خلال زيادة تعبير الأرجيناز واستنفاد الأرجينين. على النقيض من ذلك، أدى تثبيط الأرجيناز إلى انكماش الورم من خلال تحسين مستويات الأرجينين واستعادة خلايا T.

تعمل في نماذج أورام الفئران [146]. علاوة على ذلك، تؤثر خلايا المناعة المثبطة المتعددة مباشرة على تمايز الخلايا البائية ووظيفتها من خلال TGF- نقص إنترلوكين-7 (IL-7) المعتمد على الوسائط وتقليل إشارة STAT-5 في الأسفل [147]. تنشيط STAT3 يمنع موت الخلايا المكونة للدم، ويعيق تمايز الخلايا ويدفع لتوسع MDSCs في السرطان [148]. في الفئران ثنائية الجينات CCSP-rtTA/(tetO)7-Stat3C، يؤدي الإفراط في التعبير عن Stat3C النشط باستمرار وتنشيط مسار إشارة Stat3 إلى تحفيز سرطان الغدد الهوائية العفوي [149]. يُعبر عن جين G-protein-coupled receptor family C member 5A (Gprc5a)، وهو جين قابل للتحفيز بواسطة حمض الريتينويك، بشكل رئيسي في أنسجة الرئة [150]. الفئران التي تم حذف جين Gprc5a (ko) عرضة لتطوير سرطان الرئة العفوي والمحفز بالمواد المسرطنة. ومع ذلك، فإن تطور أورام الرئة في الفئران Gprc5a-ko مرتبط بالالتهاب المزمن [151]. في الفئران Gprc5a-ko، أعاد الإفراط في التعبير عن IL-6 برمجة مسار STAT3 وحفز تجنيد PMN-MDSCs والماكروفاجات المستقطبة لتفادي مناعة المضيف، مما أدى إلى انتشار خلايا الورم داخل رئة الفأر [152]. علاوة على ذلك، في سرطان الغدد الهوائية الذي يتشكل بشكل عفوي في الفئران Gprc5a-ko، أدى الإفراط في التعبير عن إنزيم PGE المرتبط بالغشاء (PTGES) وبروستاجلاندين E2 (PGE2) إلى تحفيز التعبير عن السيتوكينات والكيموكينات، مثل G-CSF وGM-CSF وTNF- ، مما زاد من تحفيز تجنيد PMN-MDSCs إلى بيئة الورم المجاورة [153].
أظهرت الدراسات الحديثة أنه داخل الأورام الغدية الرئوية، يلعب الفطر Aspergillus sydowii، على الرغم من كتلته الحيوية المنخفضة، دورًا مهمًا في التحفيز
البيئة المجهرية المثبطة للمناعة، مما يعزز تقدم أورام الرئة ويرتبط بتوقعات سيئة للمرضى. ويرجع ذلك أساسًا إلى أن Aspergillus sydowii، الذي يتواجد بكثرة داخل الأورام الغدية الرئوية، يمكنه أيضًا إفراز IL-1. عبر -مسار الغلوكوز/ديكتين-1/مجال تجنيد الكاسبيز 9، الذي يساهم في تجنيد وتفعيل خلايا MDSCs، وخاصة PMNMDSCs، ويعزز تقدم سرطان الرئة [154]. تم العثور على طفرات غير نشطة في LKB1 في حوالي مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا وفي مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا الذين يحملون طفرات في جين KRAS [155]. وقد تم الإبلاغ عن أن غياب LKB1 في سرطان الرئة غير صغير الخلايا مرتبط بميزات تتعلق بالمناعة مثل انخفاض وفرة العدلات وتسلل خلايا T في البيئة الدقيقة للورم [156]. بالإضافة إلى ذلك، في نموذج الفأر الذي يفتقر إلى LKB1 لسرطان الرئة غير صغير الخلايا، زادت PMNMDSCs محليًا في البيئة الدقيقة للورم وكذلك بشكل نظامي في الدم المحيطي والطحال بسبب زيادة إفراز كيموكينات C-X-C motif (CXC) التي تحتوي على أنماط NH2-terminal Glu-Leu-Arg في الخلايا السابقة للسرطان وخلايا السرطان [157]. بالإضافة إلى ذلك، فإن التنظيم غير الطبيعي لمثبط الموت الخلوي 6 في خلايا الظهارة الهوائية من النوع الثاني في رئة الفئران عزز من توسع خلايا المايلويد CD11bLy6G في الرئة والدم، مما أدى إلى قمع وظيفة خلايا T وتعزيز تطور السرطان الغدي [158].

لقد تم الإبلاغ عن أن مستوى تعبير بولي ببتيد N-acetyl-galactosaminyltransferase 3 (GALNT3) أقل في أنسجة سرطان الرئة مقارنة بأنسجة الرئة الطبيعية ويرتبط بتوقعات سيئة لدى مرضى السرطان [159]. وذلك بسبب تجنيد PMN-MDSCs.
يمكن أن تعيقها GALNT3، التي تمنع تجديد خلايا LC الذاتية وتؤدي إلى تقليل مستوى CXCL1 عن طريق خفض المستوى من -كاتين، التوطين النووي لـ NF-кB والفوسفوريلación المستحثة بواسطة c-MET لـ AKT [160]. في المرضى البشر المصابين بسرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC)، كانت تعبير LAL منخفضًا بشكل ملحوظ في MDSCs، مع توسع كبير في هذه الفئات من MDSCs وزيادة تنظيم إنزيم البيروفات ديهيدروجيناز (PDH) في MDSCs [161]. على النقيض من ذلك، فإن حجب PDH في عملية التحلل السكري عكس التأثيرات المثبطة للمناعة والمحفزة لنمو الورم لـ MDSCs من نوع Lal وقلل من الإفراط في إنتاج ROS [161]. CAFs هي ألياف نشطة تم إثبات أنها تسرع نمو الورم وتساعد في مقاومة الورم للعلاج الكيميائي [162]. المستحثة بواسطة CAFs المشتقة من سرطان الخلايا الحرشفية في الرئة، يمكن إعادة برمجة M-MDSCs وظيفيًا من أحادية النواة، مما يمنع تكاثر خلايا T الفعالة وIFN- لذلك، قد تكون خلايا MDSCs، وهي خلايا مثبطة للمناعة تعيق البيئة المجهرية للورم لتخفيف الاستجابة المناعية، هدفًا جديدًا لعلاج الجهاز المناعي.

بالإضافة إلى أنواع السرطان المذكورة سابقًا مثل سرطان الثدي والرئة والكبد والبروستاتا والميلانوما، تم العثور على خلايا المناعة المثبطة (MDSCs) تتراكم وتشارك في الهروب المناعي في مجموعة متنوعة من أنواع الأورام الأخرى، مثل سرطان البنكرياس القنوي (PDAC) وسرطان القولون والمستقيم والورم الدبقي متعدد الأشكال (GBM) وسرطان الدم النخاعي الحاد (AML) والساركوما.

تم زيادة مستويات CD11bCD33CD15 MDSCs في الدم المحيطي، ونخاع العظام، وأنسجة الورم لدى المرضى الذين يعانون من سرطان البنكرياس الغدي. تتراكم MDSCs الشبيهة بالعدلات في أنسجة الورم لدى المرضى المصابين بـ PDAC، وتؤثر MDSCs الشبيهة بالعدلات CD13hi على التأثيرات المناعية المثبطة من خلال تعبير ARG1. تم العثور على تجمع كبير من MDSCs المستحثة بواسطة Gr-1CD11b في الطحال، ونخاع العظام، وأنسجة الورم في نموذج فأر لسرطان البنكرياس القنوي. تنتج خلايا PDAC السيتوكينات المشاركة في التحريض، والتجنيد، وتخزين MDSCs. يؤدي ذلك إلى تراكم MDSCs في الأورام. علاوة على ذلك، يتم رفع تعبير CD200R على MDSCs لدى المرضى المصابين بـ PDAC، ويتفاعل مع CD200 في البيئة المجهرية للورم لتعزيز توسع MDSCs. على النقيض من ذلك، يمكن تحفيز تراكم CD8 +T الخلوية الذاتية داخل الورم وموت خلايا الورم بعد استهداف مجموعة MDSCs الحبيبية المستنفدة في الجسم الحي. بالنسبة للأورام الخبيثة المميتة مثل PDAC، تلعب الإشعاع دورًا حاسمًا في عملية العلاج. ومع ذلك، يعزز الإشعاع تنشيط MDSCs من خلال زيادة إفراز حمض اللبنيك، مما يعيد برمجة الورم.
تساهم هذه البيئة الدقيقة في تطوير نمط أكثر كبتًا للمناعة، مما يسهم في تطور مقاومة الإشعاع في سرطان البنكرياس.

تشير الأبحاث في نماذج الفئران لسرطان القولون المرتبط بالتهاب القولون (CAC) إلى أن زيادة تراكم خلايا المناعة المثبطة (MDSCs) والمناعة المثبطة يمكن أن تدفع إلى تكوين الأورام وتقدمها خلال المسار الطويل للالتهاب المزمن. كجهاز استشعار للببتيدات الموراميلية المشتقة من البكتيريا، يقوم بروتين مستقبل Nod-like Nod1 بتحفيز التوسع ويؤثر على خلايا M-MDSCs المثبطة للمناعة في سرطان القولون من خلال التعبير عن مستويات ARG1 والحفاظ عليها. بالإضافة إلى ذلك، يعزز الإكسوسوم المشتق من PMN-MDSCs S100A9 الخصائص الجذعية في خلايا CAC في وجود HIF-1. – بطريقة تعتمد على [172]. في نماذج الفئران المختلفة لسرطان القولون والمستقيم، عزز الميثيل ترانسفيراز الشبيه 3 التعبير عن عضو عائلة الحلزونات الأساسية e41 بطريقة تعتمد على m6A، مما أدى بعد ذلك إلى تحفيز نسخ CXCL1، الذي عزز هجرة MDSCs في المختبر عبر CXCR2 [173]. يؤدي حذف الكروموسوم X في سرطان القولون والمستقيم إلى زيادة تخليق وإفراز التيروزين. يتم امتصاص التيروزين بواسطة MDSCs ويتم استقلابه إلى حمض الهوموجنتيسيك، الذي يعدل مثبط البروتين لـ STAT3 المنشط عبر الكربونيل Cys 176 ويخفف من الوظيفة المثبطة لمثبط البروتين لـ STAT3 المنشط على نشاط نسخ ناقل الإشارة ومفعل النسخ 5 [174]. يعزز هذا بقاء MDSCs وتراكمها، مما يسمح لخلايا سرطان القولون والمستقيم بأن تصبح غازية وانتقالية [174]. علاوة على ذلك، فإن Candida tropicalis في الأمعاء تعزز الوظيفة المناعية المثبطة لـ MDSCs من خلال تنشيط التحلل السكري المعتمد على PKM2، مما يعزز بدوره تطور سرطان القولون والمستقيم [175].

في الأورام الدموية، يمكن أن تعزز خلايا MDSC أيضًا تقدم الورم وكبت المناعة [176]. تكرار CD14 HLA-DR تم زيادة MDSCs بشكل كبير في المرضى الذين تم تأكيد إصابتهم بسرطان الدم النخاعي الحاد (AML)، وتم تثبيط وظيفة خلايا T الفعالة بطريقة تعتمد على IDO1 [177]. في سرطان الدم النخاعي الحاد، تكون المونوسيتات عرضة لامتصاص الحويصلات خارج الخلوية المشتقة من AML (EVs) ومن ثم التمايز، مكتسبة الظاهرة الجينية وزيادة التعبير عن الجين المناعي المنظم إندولامين-2،3-ديوكسيجيناز [178]. علاوة على ذلك، فإن بالميتويلات البروتينات على سطح EVs الخاصة بسرطان الدم النخاعي الحاد تنشط مستقبلات Toll-like 2 وبالتالي تحفز تحفيز M-MDSCs المعتمد على Akt/mTOR، مما يجعل بالميتويلات المستهدفة للبروتينات هدفًا علاجيًا محتملاً لتحسين الاستجابة المناعية في سرطان الدم النخاعي الحاد [178]. بالإضافة إلى ذلك، فإن كيناز 1 المرتبط بمستقبلات الإنترلوكين يحفز MDSCs من خلال تنظيم IFN- الإشارات لتعزيز الهروب المناعي في الأورام الدموية المدفوعة بمستقبل عامل نمو الألياف 1 (FGFR1) [179].

تنتج ربيطات CXCR2 في الساركوما الأطفال البشرية وتكون مرتفعة في المصل عندما تنتشر الساركوما [180]. أظهرت دراسة أن الساركوما العضلية المخططة في الفئران أدت إلى توسيع CXCR2CD11bLy6G. تؤثر خلايا المناعة المثبطة المتعددة (MDSCs) وتجنيدها بواسطة CXCR2 في الأورام على التأثيرات المثبطة للمناعة. في الدم المحيطي للمرضى الذين يعانون من الورم الدبقي (GBM)، تزداد مستويات خلايا MDSCs، وخاصة العدلات CD15CD14+، بشكل كبير، وتزداد كثافة خلايا MDSCs داخل الورم مع تقدم الورم الدبقي، وهو ما يرتبط ارتباطًا وثيقًا ببقاء المرضى. يعزز مستقبل الأجسام المضادة الشبيهة بالليوكوسيتات من العائلة الفرعية B العضو 4 وظيفة M-MDSCs المثبطة للمناعة من خلال تنظيم استقطاب M2 لخلايا MDSCs ومنع إفراز عائلات miRNAs من عائلة miR-1، مما يساعد الأورام على التهرب من المراقبة المناعية.

نظرًا لوفرتها وقدرتها العالية على تثبيط المناعة، تشير مجموعة كبيرة من الأدلة إلى أن الخلايا النخاعية المرتبطة بالورم لها تأثير عميق على مقاومة العلاج المناعي. في السنوات القليلة الماضية، تم إجراء عدد متزايد من الدراسات ما قبل السريرية والتجارب السريرية للتحقق من السلامة المحتملة وفوائد تثبيط خلايا النخاع المتعددة (MDSCs) بمفردها أو بالاشتراك مع الإشعاع والعلاج الكيميائي والعلاج المناعي لعلاج السرطان. تشمل الاستراتيجيات العلاجية الرئيسية المستخدمة في الدراسات الحالية للقضاء على خلايا النخاع المتعددة و/أو تثبيط نشاطها المثبط للمناعة داخل بيئة الورم (TME) ما يلي: (i) استنفاد تجمعات خلايا النخاع المتعددة؛ (ii) تثبيط تجنيد خلايا النخاع المتعددة إلى مواقع الورم؛ (iii) تقليل النشاط المثبط لخلايا النخاع المتعددة من خلال استهداف مسارات جزيئية محددة تشارك في عمليات الهروب المناعي التي تتوسطها خلايا النخاع المتعددة؛ و (iv) الترويج.

تمايز خلايا MDSCs، مثل التمايز إلى البلعميات M1 أو الخلايا الشجرية (الشكل 6).
لقد استكشفت الدراسات المكثفة طرقًا جديدة لاستهداف وتقليل خلايا المناعة المثبطة المشتقة من النخاع (MDSCs). في نماذج الفئران، يمكن أن يتم تحفيز موت الخلايا المبرمج في MDSCs من خلال استهداف الأجسام المضادة لعلامات السطح Gr-1 أو Ly6G، مما يؤدي إلى تحفيز Fas-FasL أو استهداف مستقبل TNF المرتبط بموت الخلايا المبرمج (TRAIL) [186-188]. وبالمثل، في نماذج الأورام الخبيثة لدى الإناث، يتسبب الإستروجين وإشارات مستقبل ألفا في تضخيم MDSCs وزيادة النشاط المناعي المثبط من خلال تغيير إشارات pSTAT3، مما يدعم فكرة أن الأدوية المضادة للإستروجين الأكثر تحديدًا يمكن أن تكمل العلاجات المناعية الناشئة [189]. بالإضافة إلى ذلك، فإن استخدام مثبط p38 MAPK GW856553 في نماذج HCC الفئران مع تليف الكبد قد منع بشكل فعال إعادة برمجة المحسن لتطوير M-MDSCs والإ immunosuppression الناتج عن خلايا الكبد النجمية المنشطة [190]. علاوة على ذلك، فإن تنشيط مستقبل الكبد-X العلاجي وهدفه النسخي بروتين الأبوليبوبروتين E من خلال تطبيق المحفز الانتقائي GW3965 قد منع مباشرة بقاء MDSCs في نماذج الفئران وفي المرضى الذين تم علاجهم في تجربة تصعيد الجرعة الأولى في البشر [191]. بعض العلاجات الكيميائية السامة، مثل الكاربوبلاتين والباكليتاكسيل، يمكن أن تقلل أيضًا من عدد MDSCs الدائرة في مرضى الأورام [192]، ويعتقد الآن أن بعضها يدعم التأثيرات المضادة للأورام لبعض الأنظمة. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت مجموعة من العلاج الكيميائي مع علاجات أخرى لاستهداف MDSCs تأثيرات مضادة للأورام في الدراسات ما قبل السريرية والسريرية (الجدول 1).
تقليل تجنيد خلايا المناعة المثبطة للأورام (MDSCs) إلى مواقع الأورام هو أحد الأساليب العلاجية الرئيسية لإعادة تأسيس البيئة الدقيقة المناعية وتحسين نجاح العلاج المناعي. يعتبر حجب الكيموكينات وتفاعلاتها مع الروابط هدفًا فعالًا لتقليل نقل خلايا MDSCs. مثبطات بروتين الفوسفاتاز 2 المحتوية على تماثل Src (SHP2) (مثل SHP099) لها تأثيرات مضادة للأورام على نماذج مع طفرات KRAS وEGFR في سرطان الرئة غير صغير الخلايا. ومع ذلك، فإن كل من مثبطات SHP2 ومثبطات مسار RAS/ERK الأخرى تسبب تجنيد خلايا MDSCs عن طريق تحفيز إنتاج الروابط CXCR2 المعتمدة على NF-kB. لذلك، يجب دمج مثبطات SHP2 مع مثبطات CXCR1/2 (مثل SX682) لتحسين البقاء في نماذج متعددة من سرطان الرئة غير صغير الخلايا. العلاج المساعد بالإبيجينيتك باستخدام جرعات منخفضة من ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي ومثبطات هيستون ديأسيتيلز مثل إنتينوسات و5-أزاسيتيدين (Aza) بعد استئصال الورم الأساسي في نماذج الفئران، تم تثبيط انتشار خلايا الورم عن طريق تقليل نقل خلايا MDSCs من خلال تقليل CCR2 وCXCR2 وتشجيع تمايز خلايا MDSCs. تم تثبيط نقل PMN-MDSCs بشكل كبير في نماذج الأورام الفئران بعد تطبيق

SX-682 (مثبط CXCR1 و CXCR2)، الذي عزز القدرة على الاستجابة لعلاج المناعة ضد محور الموت المبرمج ونقل خلايا T المهندسة [198]. يعتبر مسار CSF1/مستقبل CSF1 (CSF1R) هدفًا واضحًا آخر لتقليل تجنيد MDSCs. تم دراسة أدوية مستهدفة لـ CSF1/CSF1R في مجموعة متنوعة من أنواع الأورام [199-201]. بالاشتراك مع مثبطات PD-L1 في نموذج فأر لسرطان الكبد، مثبطات CSF1R (مثل PLX3397) منعت بشكل كبير تجنيد MDSCs، وتسلل TAM، واستقطاب M2، مما أدى إلى عكس حالة الإضعاف المناعي لبيئة سرطان الكبد [202]. بالإضافة إلى ذلك، أدى التطبيق المشترك لمثبطات CSF1R و CXCR2 في نماذج أورام الفئران المتعددة إلى تقليل كبير في تجنيد TAMs و PMN-MDSCs إلى موقع الورم وتقليل نمو الورم بشكل كبير [203]. علاوة على ذلك، أدى تثبيط CCR2 باستخدام PF-04136309 أو RS504393 إلى حجب تجنيد البلعميات و M-MDSCs في نموذج فأر لسرطان البنكرياس. ومع ذلك، أدى ذلك إلى زيادة في عدد العدلات و PMN-MDSCs داخل الورم. كان الجمع بين PF-04136309 ومثبط CXCR2 SB225002 أو الجسم المضاد المحايد CXCL8 قادرًا على زيادة فعالية العلاج الكيميائي بشكل أكبر [204]. وهذا يشير إلى إمكانية وجود تعويض وظيفي بين M-MDSCs و PMN-MDSCs. يمكن أن يؤدي حجب العامل الذي تفرزه MDSCs، بروكينيتين (Bv8)، أيضًا إلى تثبيط نقل MDSCs إلى الأورام من خلال تأثيرات مضادة للأوعية في نموذج فأر لسرطان البنكرياس [205]. لاستهداف تجنيد MDSCs، يتم حاليًا استخدام SX-682 بالتزامن مع بيمبروليزوماب في تجربة المرحلة الأولى لعلاج الميلانوما (NCT03161431).

تثبيط التأثير المناعي المثبط لخلايا النخاع العظمي المتمايزة (MDSCs) هو استراتيجية علاجية أخرى لاستهداف MDSCs. يمكن لمثبطات فوسفوديستراز-5 (PDE-5) أن تثبط وظيفة MDSCs عن طريق تقليل مستويات iNOS والأرجيناز. في نماذج الفئران، تقوم مثبطات PDE-5 (مثل السيلدينافيل والتادالافيل) بتنشيط المناعة المضادة للأورام وإطالة عمر الفئران الحاملة للأورام. في نموذج الفئران لسرطان الكبد الخلوي، قد تمنع المعالجة النظامية بمثبطات PDE-5 أيضًا تراكم MDSCs في البيئة المجهرية للورم (TME) الناتج عن العلاج المناعي المستند إلى خلايا القاتل المستحثة بواسطة السيتوكينات (CIK) في سرطان الكبد من خلال حجب ARG1 و iNOS، مما يزيد من وظيفة العلاج المناعي لخلايا CIK. حجب Bv8 يمنع الخصائص المناعية المثبطة لـ MDSCs عن طريق تحفيز زيادة التعبير عن IDO و ROS1 و iNOS في نموذج سرطان الثدي في الفئران. في نماذج الفئران الحاملة للأورام، يعتبر التوليد الخارجي لـ ROS أحد الآليات التي تمارس من خلالها MDSCs وظيفتها المناعية المثبطة. العلاج المركب مع جسم مضاد منبه مضاد لـ OX40 (aOX40) ومثبط لليكتين-3 (Gal-3) يؤدي إلى انخفاض في ARG1 وزيادة في iNOS.

MDSCs، خلايا مثبطة مشتقة من النخاع؛ MNPs، بلعميات أحادية النواة؛ DCs، خلايا دندريتية؛ ImCs، خلايا غير ناضجة؛ MSCs، خلايا مثبطة ناتجة عن النخاع؛ PMN-MDSCs، MDSCs متعددة الأشكال النواة؛ M-MDSCs، MDSCs أحادية النواة؛ ARG1، أرجيناز 1؛ MMP-9، ميتالوبروتيناز-9؛ PD-L1، ligand الموت المبرمج 1؛ HLA-I، مستضدات كريات الدم البيضاء البشرية من الفئة I؛ CMPs، سلفيات نقي العظام الشائعة؛ GMPs، سلفيات حبيبية-بلعومية؛ MB، ميوبلستات؛ MDP، أحادية النواة/بلعوميات وخلايا دندريتية؛ IL-17A، إنترلوكين-17A؛ GM-CSF، عامل تحفيز مستعمرات الحبيبات-البلعوميات؛ G-CSF، عامل تحفيز مستعمرات الحبيبات؛ TNF-a، عامل نخر الورم-alpha؛ CCR2، مستقبل كيموكين C-C 2؛ CCR5، مستقبل كيموكين C-C 5؛ TGF- عامل النمو المحول بيتا؛ CD62L، L-selectin2؛ ADAM17، ديسينتجرين وبروتيناز معدني نطاق 17؛ TACE، إنزيم تحويل TNF-a؛ HMGB1، مجموعة الصندوق عالية الحركة-1؛ ROS، أنواع الأكسجين التفاعلية؛ VEGF، عامل نمو بطانة الأوعية الدموية؛ TCR، مستقبل الخلايا التائية؛ MHC، معقد التوافق النسيجي الكبير؛ RNS، أنواع النيتروجين التفاعلية؛ NO، أكسيد النيتريك؛ Trp، تريبتوفان؛ TME، بيئة الورم الدقيقة؛ CAT-2B، بروتين ناقل الأحماض الأمينية الكاتيونية؛ IDO1، إندولامين-2،3-دي أوكسيجيناز 1؛ AhR، مستقبل الهيدروكربون العطري؛ PD-1، موت الخلايا المبرمج 1؛ VISTA، مثبط Ig من نوع V لتفعيل الخلايا التائية؛ Gal-9، لكتين الغالاكتوز-9؛ AML، اللوكيميا النقوية الحادة؛ TIM-3، مجال الهيكل المناعي والبروتين المخاطي للخلايا التائية 3؛ STING، منبه جينات الإنترفيرون؛ TIGIT، الغلوبولين المناعي للخلايا التائية ونطاق ITIM؛ HNSCC، سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق؛ NK، القاتل الطبيعي؛ NKG2D، مجموعة القاتل الطبيعي 2D؛ IFN- إنترفيرون- ; STAT3، ناقل الإشارة ومفعل النسخ 3؛ NF-Kb، عامل النواة-кB؛ IL-10، إنترلوكين-10؛ IL-12، إنترلوكين-12؛ Treg، الخلايا التائية التنظيمية؛ LTB4، لوكوترين B4؛ EV، الحويصلات خارج الخلوية؛ HSP90a، بروتين الصدمة الحرارية 90a؛ NLRP3، بروتين مستقبل شبيه NOD 3؛ CCN4، عامل شبكة التواصل الخلوي 4؛ HCC، سرطان الكبد الخلوي؛ CAFs، الألياف المرتبطة بالسرطان؛ MIF، عامل تثبيط الهجرة؛ SLC7A11، ناقل العوامل الذائبة من العائلة 7 العضو 11؛ CSF1، عامل تحفيز المستعمرات 1؛ SLC7A2، ناقل العوامل الذائبة من العائلة 7 العضو 2؛ PI3K، كيناز الفوسفاتيديلينوزيتول 3؛ AKT، كيناز البروتين B؛ RIP3، كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 3؛ ENTPD2، إكتونيوكليوزيد ثلاثي الفوسفات ثنائي الفوسفات هيدروجيناز 2؛ HIF-1، عامل الاستجابة لنقص الأكسجين-1؛ ATP، أدينوزين ثلاثي الفوسفات؛ 5′-AMP، 5′-أدينوزين أحادي الفوسفات؛ PIWIL1، مثيل Piwi لتخفيض الجينات المعتمد على RNA 1؛ FAO، حمض دهني “-الأكسدة؛ AR، الأندروجين؛ CCRK، كيناز مرتبط بدورة الخلية؛ EZH2، معزز من نظير زيسيت 2؛ BC، سرطان الثدي؛ GMPs، سلالات الخلايا الحبيبية-وحيدة النواة؛ GPs، سلالات الخلايا الحبيبية؛ BM، نخاع العظام؛ CCL20، كيموكين C-C motif ligand 20؛ BCSC، خلايا جذعية لسرطان الثدي؛ NO، أكسيد النيتريك؛ CEBPB، بروتين ربط CCAAT/المعزز بيتا؛ AMPK، كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP؛ MAPK، كيناز البروتين المنشط بواسطة المحفزات؛ AMPKa، كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP ألفا؛ eMDSCs، خلايا مثبطة مشتقة من النخاع المبكر؛ JAK، كيناز جانوس؛ SOCS3، مثبط إشارة السيتوكين-3؛ PIAS3، مثبط بروتين STAT-3 المنشط؛ SMAD3، عضو عائلة سماد 3؛ KAT6A، أسيتيل ترانسفيراز الليسين 6A؛ TRIM، يحتوي على نمط ثلاثي؛ Enpp1، إكتونيوكليوتيد بيروفوسفاتاز/فوسفوديستراز 1؛ NET، مصائد خارجية للخلايا الحبيبية؛ PCa، سرطان البروستاتا؛ ICB، حجب نقاط التفتيش المناعية؛ CRPC، سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء؛ IL-23، إنترلوكين-23؛ CHD1، بروتين ربط الكرومودوم-هيليكاز-DNA 1؛ PTEN، فوسفاتاز ونظير التنسين؛ LC، سرطان الرئة؛ NSCLC، سرطان الرئة غير صغير الخلايا؛ IL-7، إنترلوكين-7؛ Gprc5a، مستقبل مرتبط بالبروتين G، العائلة C، العضو 5A؛ PTGES، سينثاز PGE؛ PGE2، بروستاجلاندين E2؛ GALNT3، بولي ببتيد N-أسيتيل-غالاكتوزامينيل ترانسفيراز 3؛ PDH، ديهيدروجيناز البيروفات؛ CAFs، ألياف مرتبطة بالسرطان؛ PDAC، أدينوكارسينوما القناة البنكرياسية؛ AML، لوكيميا نخاع العظام الحادة؛ CAC، سرطان مرتبط بالتهاب القولون؛ FGFR1، مستقبل عامل نمو الألياف-1؛ TRA
ويقلل من قمع المناعة الذي تسببه M-MDSCs، مما يزيد من تجنيد خلايا CD8 + T. في نماذج الفئران، تم تثبيط قنوات البروتون المعتمدة على الجهد (Hv1) بواسطة 5-كلورو-2-غوانيدينوبنزيميدازول أو

يؤدي ZnCl 2 وانخفاض درجة الحموضة الناتج عنه إلى تثبيط إنتاج ROS الذي يتم بوساطة NADPH أوكسيداز 2، مما يقلل من التأثيرات المثبطة للمناعة لخلايا MDSCs [211]. يقلل إبرutinib من تأثيرات خلايا MDSCs التي تتوسطها وحيدات النوى والخلايا الحبيبية.

لا إنتاج، تعبير mRNA عن السيتوكينات المثبطة للمناعة وكبت خلايا T في نموذج فأر لورم العصبي الدبقي من خلال تثبيط كيناز التيروزين من نوع بروتون (BTK) [212]. من أجل تثبيط النشاط المثبط للمناعة لخلايا MDSCs، أفادت الدراسات السريرية بوجود عدد أقل من خلايا MDSCs الدائرة، وانخفاض تعبير الأرجيناز و iNOS في هذه الخلايا، وزيادة مستويات خلايا T الخاصة بالورم في المرضى الذين يعانون من سرطان الرأس والعنق والورم النقوي المتعدد الذين تم علاجهم بمثبط PDE-5 تادالافيل [213، 214]. بالإضافة إلى ذلك، تم اختبار تادالافيل (مثبط PDE-5) سريرياً في مرضى سرطان الرأس والعنق في تجربة المرحلة الثانية (NCT01697800). في المرضى الذين يعانون من HNSCC والميلانوما الذين تم علاجهم بالسيكلوفسفاميد، تم تقليل تعبير ARG1 وcyclo-oxygenase 2 (COX-2) بشكل كبير في M-MDSCs، وكانت قدرة M-MDSCs على حجب استجابات خلايا T النشطة بشكل منفصل قد انخفضت بشكل ملحوظ [215]. تشير هذه النتائج إلى أن العوامل الكيميائية المعتمدة على البلاتين قد تعزز فعالية العلاج المناعي من خلال التغلب على تثبيط المناعة الذي تسببه M-MDSCs.
استراتيجية علاجية نهائية لإعادة نشاط خلايا T ونجاح العلاج المناعي هي تحفيز خلايا MDSCs للتمايز إلى خلايا نقي غير مثبطة ناضجة. على الرغم من أن التنشيط المعتدل لإشارات استجابة البروتين غير المطوي (UPR) يساعد خلايا المناعة على التمايز والوظيفة بشكل فسيولوجي، فإن بدء UPR بشكل مستمر وغير تكيفي يسهل نقص المناعة. إن زيادة إشارات كيناز الشبكة الإندوبلازمية الشبيهة بـ PKR هي سمة مميزة لـ UPR في MDSCs لنموذج الفئران الحاملة للأورام، حيث يؤدي حذفها إلى تحويل MDSCs إلى خلايا تنشط مناعة خلايا T من النوع CD8 + في أسرة الأورام. وقد وُجد أن حمض الريتينويك الكلي (ATRA)، وهو مشتق من فيتامين A، نشط للغاية ضد MDSCs. إن إعطاء ATRA في الجسم الحي يحفز MDSCs من الفئران الحاملة للأورام للتمايز إلى خلايا نقي ناضجة. يتضمن تمايز MDSCs المستحث بواسطة ATRA زيادة تعبير إنزيم غلوتاثيون سينثاز والغلوتاثيون في MDSCs، مما يؤدي إلى تحييد ROS ودفع التمايز النقي. في نماذج سرطان الثدي قبل السريرية، وُجد أن ATRA يعزز فعالية العلاج المضاد لتكوين الأوعية الدموية لسرطان الثدي من خلال استنفاد MDSCs. بالإضافة إلى ذلك، من خلال تعزيز تعبير جينات التمايز في PMN-MDSCs البريتونية، يعزز مثبط كيناز التيروزين السونيتينيب تمايز MDSCs إلى MDSCs متعددة النوى الناضجة في نموذج الفئران لبطانة الرحم. أخيرًا، تم استخدام العلاج الجيني المساعد بجرعة منخفضة من Aza، وإنفينوستات، ومثبطات ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي ومزيلات الأسيتيل من الهيستون في نماذج الفئران لمنع انتشار خلايا الورم من خلال تعطيل البيئة الدقيقة السابقة للنقائل من خلال تعزيز تمايز MDSCs إلى
ظاهرة شبيهة بالبلاعم الميزنشيمية [197]. لتحفيز تمايز خلايا MDSCs، تركيزات عالية من البلازما ( ) من ATRA في المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكلوية النقيلي يعزز تمايز MDSCs إلى سلفيات APC، مما يقضي على تثبيط المناعة الذي تسببه MDSCs [224]. حاليًا، يتم استخدام تركيبات من ATRA و ICIs في عدة تجارب سريرية، بما في ذلك pembrolizumab و atezolizumab و ipilimumab (NCT03200847 و NCT04919369 و NCT02403778، على التوالي).

في السنوات الأخيرة، تم إحراز تقدم كبير في علاج السرطان المناعي، خاصة في علاج أنواع مختلفة من الأورام الصلبة (مثل الميلانوما وسرطان الثدي وسرطان الرئة غير صغير الخلايا). ومع ذلك، لا يزال هناك العديد من المرضى الذين لا يستفيدون بسبب مقاومة الأدوية أو الانتكاس، وهو ما يُعزى على الأرجح إلى وجود خلايا مثبطة للمناعة متعددة في TME. تلعب MDSCs دورًا أساسيًا كعلامات تنبؤية وتشخيصية في تطوير هروب الأورام من المناعة. قد يستفيد المرضى من استهداف MDSCs بسبب الأدوار المتنوعة لـ MDSCs في TME. تصف هذه المراجعة بعض الآليات التي تشارك بها MDSCs في هروب الأورام من المناعة من خلال تثبيط المناعة وتلخص المسارات المحددة التي شاركت بها MDSCs في أنواع مختلفة من هروب الأورام من المناعة في السنوات الأخيرة. على عكس خلايا Treg أو جزيئات نقاط التفتيش، لا يبدو أن MDSCs موجودة في حالة مستقرة. وهذا يوفر فرصة فريدة لاستهداف MDSCs مع عدم وجود آثار جانبية محتملة. ومع ذلك، فإن الاستراتيجيات العلاجية الحالية التي تستهدف MDSCs فعالة جزئيًا فقط [225]. أولاً، MDSCs متغايرة للغاية في أنواع السرطان المختلفة، وتحديد أنماط MDSCs البشرية يمثل تحديًا. ثانيًا، ركزت الغالبية العظمى من الدراسات على MDSCs الدائرة فقط، ولا يُعرف الكثير عن MDSCs المتسللة إلى الورم. ثم، الطبيعة المعقدة لـ TME والطبيعة متعددة الوظائف لـ MDSCs، حيث من غير المحتمل أن تعمل آليات تثبيط MDSCs في وقت واحد، تجعل من الصعب تحديد الأهداف الرئيسية ضد MDSCs. أخيرًا، يؤدي استهداف M-MDSCs إلى زيادة في PMN-MDSCs والعكس صحيح، بحيث قد لا يكون استهداف نوع واحد من MDSCs وحده فعالًا. لذلك، يبدو أنه من المستحيل السيطرة على MDSCs أو القضاء عليها من خلال نهج واحد وبالتالي تحفيز تأثير مضاد للورم كبير، ويجب أن تكون استراتيجية الجمع بين العلاج المستهدف لـ MDSCs مع علاجات السرطان الأخرى هي الاستراتيجية المفضلة. بالإضافة إلى ذلك، لا يزال هناك حاجة لمزيد من التحقيق في الآليات الرئيسية والإشارات العليا التي تكمن وراء ظهور وتضخيم ووظائف MDSCs المثبطة للمناعة في أنواع مختلفة من
الأورام. يجب أن تساعد التقدمات في هذا المجال في تبرير تصميم استراتيجيات جديدة ضد MDSCs لتعزيز الاستجابة السريرية للعلاجات المناعية الحالية وتحسين توقعات المرضى. يجب أن توضح الدراسات المستقبلية مدى فعالية وفائدة البقاء التي يمكن أن توفرها العلاجات المركبة لمرضى السرطان. هناك حاجة إلى تجربة سريرية واسعة النطاق ودراسة قبل سريرية متعمقة لتأكيد هذه الأسئلة.

غير قابل للتطبيق.

J.L. وضع تصورًا لهذه الدراسة. قام Y.L. و D.R. و T.W. و Z.L. بإجراء تحليلات البيانات وكتابة المخطوطة. قام X.C. و B.Z. و Y.L. و B.L. بمراجعة المخطوطة. حصل L.X. و W.H. على التمويل. قرأ جميع المؤلفين ووافقوا على المخطوطة النهائية.

تم دعم هذا البحث من خلال منح من المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين رقم 82273310 (L.X.)، رقم 82372917 (W.H.)، رقم 82173313 (W.H.)، المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في مقاطعة هوبى 2022CFA016 (L.X.)، وبرنامج دعم البحث الأساسي لجامعة هوازهونغ للعلوم والتكنولوجيا 2023BR038 (L.X.).

غير قابل للتطبيق.

غير قابل للتطبيق.

جميع المؤلفين يوافقون على نشر المقال.

يعلن المؤلفون عدم وجود أي تضارب محتمل في المصالح.

تاريخ الاستلام: 28 يناير 2024 تاريخ القبول: 31 مارس 2024
تم النشر عبر الإنترنت: 12 أبريل 2024

تظل Springer Nature محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتماءات المؤسسية.

Keywords Myeloid-derived suppressor cells, Immune escape, Targeting therapy, Tumor immunology

The Key Laboratory for Biomedical Photonics of MOE at Wuhan National Laboratory for Optoelectronics-Hubei Bioinformatics and Molecular Imaging Key Laboratory, Systems Biology Theme, Department of Biomedical Engineering, College of Life Science and Technology, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430074, China Department of Gastroenterology, Institute of Liver and Gastrointestinal Diseases, Hubei Key Laboratory of Hepato-Pancreato-Biliary Diseases, Tongji Hospital of Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, Hubei, China

The population of myeloid cells is highly diverse. Myeloid cells include mononuclear phagocytes (MNPs) (encompassing macrophages, monocytes, and dendritic cells [DCs]) and granulocytes (mast cells, neutrophils, eosinophils, and basophils), which play a variety of different and specific roles in protecting the body in response to pathogenic stimuli. However, sustained stimulation by inflammation, chronic infection, or cancer (which involves relatively low-intensity signals) causes sustained myelopoiesis. Although the exact nature of these myeloid cells depends on the pathogenic stimulus in the host, they share several similar features: lack or reduced expression of mature myeloid cell markers, inability to differentiate into mature myeloid cells in the presence of tumor-derived factors, expression of Gr-1 and CD11b molecules in mice, high levels of reactive oxygen species, and activation of arginase I and other molecules. This endows these myeloid cells potential to suppress immune effects both in vitro and in vivo [1]. Reports on immunosuppressive myeloid cells were initially published sporadically beginning in the 1970s and 1980s, based on the fact that co-culture of activated T cells with bone marrow cells suppressed T-cell function [2]. At the beginning of the twentieth century, these myeloid cells were renamed immature cells ( ImCs ) or myeloid suppressor cells (MSCs). In 2007, the name MDSCs was proposed to unify the descriptions of these cell types [1]. The name is based on the fact that the cells originate from the myeloid lineage and are characterized mainly by their immunosuppressive activity. MDSCs have since been used as a catch-all term in a variety of settings, particularly in the field of cancer biology.
There are two primary types of MDSCs called polymorphonuclear-MDSCs (PMN-MDSCs) and monocytic-MDSCs (M-MDSCs). These cells resemble neutrophils and monocytes phenotypically and morphologically and thus, phenotype and morphology alone are not enough to identify MDSCs. Besides the two main types of cells, MDSCs include a small population of cells (less than ) with myeloid colony-forming activity [3]. Murine MDSCs were initially defined as those that expressed the Gr1 and CD11b surface molecules. Therefore, in mice, PMN-MDSCs were defined as CD11b Ly6C Ly6G , and M-MDSCs were defined as [3]. In humans, PMN-MDSCs and M-MDSCs in human peripheral blood can be separated by density gradient centrifugation. Human PMNMDSCs are often described as CD cells, and M-MDSCs are described as cells [4].
MDSCs mediate immune escape mainly by exerting immunosuppressive functions. Although MDSCs are
involved in suppressing various immune cells, their primary target is T cells. In contrast depletion of MDSCs using specific antibodies enhances cell infiltration, survival and cytotoxic efficacy driven by bispecific antibody or chimeric antigen receptor [5]. MDSCs exert immunosuppressive effects mainly by generating active ingredients such as arginase 1 (ARG1) [6], reactive oxygen species [7], and nitric oxide [8]. In the tumor microenvironment, MDSCs can display effective immunosuppressive and immune escape effects through a variety of mechanisms: depletion of metabolites essential for T-cell function, production of nitrogen species and reactive oxygen, blockade of lymphocyte homing, expression of ectoenzymes regulating adenosine metabolism, induction of immunosuppressive cells, and expression of negative immune checkpoint molecules [9]. In addition to their effects on immune responses, MDSCs promote tumor development by secreting vascular endothelial growth factor (VEGF) [10] and matrix metalloproteinase-9 (MMP9) [11] to support tumor angiogenesis and expressing CXCR2 to promote the formation of pre-metastatic niche [12].

In the last two decades of research, the immune system has been shown to paradoxically inhibit and support tumor development. This process is known as cancer immunoediting and undergoes 3 main phases, namely, elimination, equilibrium and escape [13]. During the elimination phase, the innate immune system and the adaptive immune system team up to recognize and eliminate cells that have become transformed, evading tumor suppression mechanisms. The few surviving tumor subclones can enter the equilibrium phase, where tumor growth is limited and even stagnates over time. However, subclones of tumors with low immunogenicity can be selected by the adaptive immune system in combination with the genetic instability of tumor cells to evade immune surveillance [14]. This selection process may involve various types of immune modifications rather than the death of tumor subclones. These changes include the selection of tumor variants that are resistant to immune effectors (sometimes referred to as “immunoediting”) and the progressive establishment of an immunosuppressive environment within the tumor. These modified tumor cells can then enter the escape phase, and their growth will no longer be restricted by immune surveillance, leading to the development of clinically detectable tumors. The mechanisms of immune escape include abnormalities in antitumor-associated immune cells, the selection of immune resistance to tumor cells, impaired transport of T cells, and the formation of an immunosuppressive tumor microenvironment [15]. All of these processes are involved in different stages of cancer immunoediting.

The complexity of the composition and spatial structure of the tumor immune microenvironment has led to the involvement of MDSCs in cancer immunoediting by various forms [16].
In recent years, research has revealed the clinical significance of MDSCs. Various studies have documented the proliferation of MDSCs in several types of human tumors, such as cutaneous melanoma [17], hepatocellular carcinoma [18], breast cancer [19], prostate cancer [20] and lung cancer [21]. In addition, a number of studies have shown that MDSCs are important prognostic biomarkers for cancer development and potential targets for anticancer therapy [22]. MDSCs can suppress the immune response and protect tumor cells from attack by the host immune system, resulting in tumor immune evasion. Targeting MDSCs to activate tumor immunity and reverse immune escape may be a viable option in tumor patients.
In this review, we discuss the biological role of MDSCs in tumor immune escape. In addition, we also review the specific mechanisms by which MDSCs are involved
in tumor immune escape in various types of tumors and discuss in detail the approaches used to target MDSCs for cancer treatment.

MDSCs originate from hematopoietic stem cells, common myeloid progenitors (CMPs) and granulocytemacrophage progenitors (GMPs) [19]. GMPs then differentiate into myeloblasts (MBs), monocytes/macrophages and dendritic cells (MDPs) in reaction to multiple tumor-induced growth signals, cytokines, and other factors [23]. In the early stages of development, these cells with certain biochemical characteristics of MDSCs do not exhibit immunosuppressive activity and can be referred to as MDSCs-like cells. Under continuous stimulation by tumor-secreted factors, MDSCs-like cells expand and transform into immunosuppressive PMNMDSCs and M-MDSCs (Fig. 1).

In cancer patients, neutrophils, monocytes and pathologically activated MDSCs coexist at any stage. As the tumor progresses, MDSCs further accumulate

in the tumor immune microenvironment (Fig. 1). The accumulation of MDSCs is a complex phenomenon whose process can be described by a model that requires two different but partially overlapping signal types. The first one is responsible for the proliferation of immature myeloid cells in connection with the suppression of their terminal differentiation. The second one is responsible for the pathological activation of these cells and the transformation of immature myeloid cells into MDSCs [24]. The development of MDSCs in the tumor context can be divided into 4 main steps. First, factors such as Interleukin-17A (IL-17A), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) and tumor necrosis factor-alpha (TNF- ) from the tumor site enter the blood and then stimulate bone marrow production. Next, directed by several key chemokine receptors, such as chemokine receptor 2 (CCR2) and chemokine receptor 5 (CCR5), myeloid cells rapidly proliferate during myelopoiesis from the bone marrow and possibly secondary lymphoid organs into the blood. Then, under the action of chemokines, MDSCs home to the tumor site and accumulate. The final step is retention at the tumor site [25].

Immunosuppression is a major function and feature of MDSCs, which enables MDSCs to be differentiated from neutrophils and monocytes in the peripheral blood of human and mouse spleens. Over the past few years, extensive evidence has shown the remarkable characterization and biological role of MDSCs in obesity, pregnancy, infectious diseases and autoimmunity [26]. In cancer, MDSCs function primarily to inhibit antitumor immunity and promote tumor immune escape through multiple mechanisms. This effect is mainly achieved through the interaction of MDSCs with multiple immune cells within the tumor microenvironment (Fig. 2).

MDSCs can interfere with T-cell immunity by preventing naive T cells from homing to lymph nodes in which they could become activated. Through transforming growth factor beta (TGF- ) signaling, MDSCs disrupt HBV-specific T-cell trafficking by downregulating CCR5 on them [27]. In addition, MDSCs have been shown to mediate the downregulation of the cell adhesion molecule L -selectin2 (CD62L) on T cells through the expression of the surface metalloprotease a disintegrin and metalloproteinase domain 17 (ADAM17), also called TNF- -converting enzyme (TACE) [28]. It has been shown that tumor-expressed high mobility group box-1 (HMGB1) also enhances MDSCs-mediated
downregulation of -selectin on naive cells [29]. This results in decreased homing and antigen-driven activation of lymph node CD8 + T cells [30].

MDSCs can induce immunosuppression by generating reactive oxygen species (ROS), which results in an oxidative stress response, promoting MDSCs expansion and suppressing the immune response of T cells [31]. Increased ROS levels also stimulate elevated expression of VEGF receptors on MDSCs, which facilitates MDSCs recruitment into the tumor microenvironment [32]. Therefore the combination of anti-VEGF and PD-1 blockade may exert better anti-tumor immune efficacy [33, 34]. In addition, ROS can catalyze the nitration reaction of T-cell receptor (TCR)/CD8 molecules and prevent TCR/major histocompatibility complex (MHC)peptide interactions [35]. MDSCs also overexpress inducible nitric oxide synthase and produce large quantities of reactive nitrogen species (RNS), mainly nitric oxide (NO) [36]. Rapid binding of to NO to form RNS can lead to nitration or nitrosylation of TCR/CD8 proteins, ultimately resulting in impaired recognition of TCR/MHC-peptide [37]. NO also drives P53 pathway activation in T cells to cause DNA damage, resulting in severe impairment of T-cell proliferation and survival [38].

MDSCs can impair T-cell function by reducing metabolites and factors critical to the immune system, such as L-arginine, cysteine and tryptophan (Trp) [39]. A variety of tumor microenvironment (TME)-derived factors induce the upregulation of cationic amino acid transporter protein (CAT-2B) and ARG1 expression in MDSCs. CAT-2B was able to transfer extracellular L-arginine into MDSCs, followed by degradation of L-arginine to urea and L-ornithine catalyzed by ARG1 [40]. In tumor patients, MDSCs have been found to deliver ARG1 to the extracellular environment to promote extracellular L-arginine depletion [41]. Thus, a reduction in the extracellular space arginine concentration can result in the loss of the CD3 chain and significant inhibition of T-cell proliferation [42]. Furthermore, MDSCs can take up cystine and metabolize it to cysteine via the xc- transporter, but because of the absence of the neutral amino acid transporter, MDSCs are unable to transport cysteine back to the extracellular level, thus affecting T-cell activation [43]. Furthermore, MDSCs also reduce Trp levels through indoleamine-2,3-dioxygenase 1 (IDO1) expression in

external environment, thereby preventing T-cell development through the general control non-repressed 2 pathway [44, 45]. The production of kynurenine and
serotonin due to Trp depletion activates the aryl hydrocarbon receptor (AhR) to trigger IDO1 production and an anti-inflammatory reaction [45].

PD-L1 is a key negative regulator of the immune system that mediates immune escape in tumors [46], and PD-L1 expression on MDSCs is closely associated with immunosuppression. Consistent with the immunosuppressive activity of MDSCs, it has been proven that blocking MDSCs improves the antitumor effect of programmed cell death 1 (PD-1) inhibitors in mice, which can be in conjunction with enhanced CD8+T-cell infiltration in tumors and reduced expression of immunosuppressive proteins such as arginase 1, S100A8, S100A9, and iNOS by MDSCs [47]. In addition, several other immune checkpoint molecules, including V-domain Ig suppressor of T-cell activation (VISTA), galactose lectin-9 (Gal-9) and CD155, are involved in immune suppression mediated by MDSCs. High VISTA expression on MDSCs in the peripheral blood of patients with acute myeloid leukemia (AML) strongly correlates with PD-1 expression on T cells [48]. VISTA expression is enhanced on tumor-infiltrating MDSCs and linked to areas of severe hypoxia in the TME, and antibodies targeting or genetically ablating VISTA under hypoxia alleviate MDSCsinduced T-cell suppression [49]. Gal-9 on MDSCs can interact with T -cell immunoglobulin and mucin structural domain 3 (TIM-3) expression on T cells to expand MDSCs and suppress T-cell reactions [50]. Moreover, Gal-9 from nasopharyngeal carcinoma cells upregulated the expression of several pro-inflammatory cytokines essential to MDSCs differentiation, including IL-1 and IL-6. The process is based on enhanced interferon gene (STING) protein catabolism resulting from direct interaction of Gal-9 carbohydrate recognition domain 1 with the STING C-terminus and subsequent enhancement of K48-linked ubiquitination of STING via the E3 ubiquitin ligase tripartite motif-containing (TRIM) 29 [51]. T-cell immunoglobulin and the ITIM domain (TIGIT) is a suppressive regulatory factor that has been shown to have an immunosuppressive effect on antitumor immunity in a wide range of solid tumors and leukemias [52]. In head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), CD155 expression on MDSCs promoted MDSCs-mediated T-cell suppression, and in vitro blocking the TIGIT/CD155 pathway with anti-TIGIT antibodies substantially inhibited MDSCs immunosuppressive capacity and enhanced the antitumor immune response [53].

Although MDSCs primarily target effector T cells, recent reports have proven that MDSCs can also mediate immune escape through the inhibition of other tumorkilling immune cells, such as DCs and natural killer (NK)
cells. DCs are the other major myeloid cells infiltrating into the TME. Although signals from the TME promote the influx of immature DCs, multiple factors, including adenosine accumulation, lactate accumulation, and hypoxic conditions, induce DC dysfunction [54]. In addition, it has been suggested that crosstalk between DCs and MDSCs may also be partly responsible for the decreased DC function. When bone marrow-derived MDSCs are co-cultured with DCs in vitro, the DC population decreases as the number of MDSCs increases [55, 56]. Studies of MDSCs in melanoma patients have shown that high frequencies of M-MDSCs impair DC maturation by reducing antigen uptake, preventing migration of immature and mature DCs, skewing DC cytokine production toward an anti-inflammatory phenotype, and blocking the ability of DCs to induce IFN -producing T cells [57]. It was also found in a mouse model that increased interleukin-10 (IL-10) production by MDSCs in hepatocellular carcinoma inhibited the secretion of interleukin-12 (IL-12) by DCs [58]. In addition, PMN-MDSCs produce oxidatively truncated lipids that can be transferred to DCs, attenuating the ability of DCs to cross-present antigens [59].

One of the main mechanisms of MDSCs-induced NK cell incompetence is the reduction in natural killer group 2D (NKG2D) and interferon- (IFN- ) expression in NK cells via TGF- , which thereby inhibits cytotoxic potential under tumor conditions [60]. When MDSCs are adoptively transferred to tumor-bearing mice, the cytotoxic activity of NK cells can be inhibited by reducing the levels of perforin in NK cells [61]. Furthermore, MDSCs can also inhibit NK cell function through the NKp30 receptor or by downregulating the expression of CD247 on NK cells [62, 63]. In addition, MDSCs-expressed IDO reduces NK cell activity by downregulating receptors such as NCR, NKG2D and DNAM-1 and decreasing IFN- secretion from NK cells [64, 65]. This inhibition can be regulated by blocking signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)-mediated nuclear factor-кВ (NF-кВ) activation [66].
In addition to their ability to suppress immune T cells to destroy tumors, MDSCs may also be involved in tumor immune escape by stimulating other immune suppressor cells, such as macrophages and regulatory T (Treg) cells [67]. MDSCs not only are a source of tumor-associated macrophages but also may influence macrophage activation status, function, and polarization through association [68]. Driven by IL-6, the IL-6R/JAK/ STAT3 pathway is activated in PMN-MDSCs, which in turn causes the synthesis and secretion of exosomal miR-93-5p, driving differentiation of M-MDSCs into M2 macrophages [69]. In the tumor microenvironment,

MDSCs crosstalk with macrophages mainly through the production of IL-10, which promotes macrophage polarization toward the M2 phenotype. IL-10 produced by MDSCs also biases the differentiation of the helper T-cell population toward the Th2 phenotype, which in turn affects the development of cytotoxic T lymphocytes. Th2 cells also produce high levels of IL-4, which in turn promotes TAM development [70]. In addition, IL-10 production by MDSCs could also decrease the antigenpresenting potential of macrophages by affecting MHC II expression [71]. In a mouse model of colon cancer, increased secretion of IL10 and TGF- by MDSCs after IFN- stimulation promoted the development of CD4+CD25+Treg cells [72]. In an A20 B-cell lymphoma model, MDSCs overexpressing low levels of MHC II have been reported to act as tolerogenic antigenpresenting cells (APCs) capable of antigenic uptake and presentation to tumor-specific Treg cells in an arginaseinduced manner [73]. When adoptive transfer of MDSCs was performed from CD40-deficient mice, it failed to induce expansion and tolerance of tumor-specific Treg cells. This finding suggests, in part, a role for CD40/ CD40L interactions in the crosstalk between MDSCs and Treg cells [74]. In mouse models of cancer, M-MDSCs inside tumors can generate CCR5 ligands to attract Tregs with high levels of CCR5 to infiltrate tumor tissue [75]. Additionally, in a mouse model of melanoma, Treg cells promoted MDSCs function by enhancing the levels of B7 family members of immunomodulatory ligands, such as B7-H1 (also known as PD-L1), B7-H3, and B7-H4, as well as the generation of IL-10 in MDSCs [76].

TME is a highly complex system. In addition to tumor cells and infiltrating immune cells, cancer-associated fibroblasts (CAFs) are also an important part of it. Under the influence of various cytokines and chemokines released by CAFs, MDSCs infiltrate and generate inside the tumor, thus inhibiting the anti-tumor activity of effector T cells. It has been reported that MDSCs may migrate to tumor sites induced by CAFs-activated STAT3-CCL2 signaling [77]. For example, in lung squamous cell carcinoma, CCR2 + monocytes are induced to migrate toward the tumor site by CAFs-secreted CCL2 and are then reprogrammed to M-MDSCs [78]. Another study described a similar role for CAFs-secreted CCL2 in recurrent bladder cancer [79]. In addition, STAT3 signaling was activated in recruited monocytes in hepatocellular carcinoma induced by IL-6 secreted by CAFs and promoted monocyte differentiation into M-MDSCs [80]. CAFs within hepatocellular carcinoma can also recruit M-MDSCs to hepatocellular carcinoma tissues by promoting macrophage migration inhibitory factor (MIF) secretion in a CD36-dependent manner [81]. The importance of CAFs-secreted IL-6 in the differentiation of

MDSCs was reconfirmed in a study of esophageal squamous cell carcinomas, where it was observed that CAFsderived exosome-packed microRNA-21 (miR-21) also generates M-MDSCs by activating STAT3 signaling [82]. Furthermore, IL-6 and IL-33, which are mainly expressed by CAFs, mediated the metabolism of the over-activated 5-lipoxygenase in MDSCs, and promoted the synthesis of leukotriene B4 (LTB4) in MDSCs to enhance the stemness of intrahepatic cholangiocarcinoma [83].

Cutaneous melanoma, the most common skin cancer, has increased in incidence in recent decades. Although melanoma can be treated with surgery at early diagnosis, the mortality rate of melanoma remains high due to its aggressive nature, rapid metastatic development and treatment resistance [84, 85]. Like many tumors, melanoma acquires various immunosuppressive mechanisms mediated by immunomodulatory cells, including MDSCs, which synergize with each other to promote immune escape (Fig. 3). High expression of MDSCs infiltration in melanoma patients are associated with tumor stage, metastasis and poor outcome [86]. In patients with unresectable melanoma, high expression of MDSCs is negatively associated with clinical response to ipilimumab [17] and may predict the failure of anti-PD-1 s-line immunotherapy [87].

It has been reported that bone marrow cells are transformed into MDSCs under the influence of tumorsecreted extracellular vesicles (EVs) [88]. In melanoma, M-MDSCs are generated from monocytes stimulated by TLR4 signaling induced by heat shock protein (HSP90 ) on EVs that stimulate PD-L1 and IDO1 expression [89]. Activation of NOD-like receptor protein 3 (NLRP3) and formation of the NLRP3 inflammasome in melanoma have been reported [90]. Upon NLRP3 activation, inactive IL-1 precursors are processed to mature by cystathionin-1 [91]. Following the activation of NLRP3 in melanoma cells, PMN-MDSCs proliferate in response to IL- -induced melanoma-associated inflammation, which results in reduced natural killer and cell activity and enhanced Treg cell population in primary tumors. Together, these factors lead to immunosuppression [90]. In addition, it has been found that the level of immunosuppressive genes in PMN-MDSCs increases in response to stimulation by the IL-6/STAT3 signaling pathway, which is driven by NLRP3-dependent IL-1 production [92]. Moreover, IL-6 upregulates CCR5 expression in PMN-MDSCs, recruited PMNMDSCs into the TME and led to the increased immunosuppressive capacity of CCR5-related PMN-MDSCs [93]. Therefore, targeting NLRP3 in tumors to inhibit the

immunosuppressive function of MDSCs may constitute an investigational strategy for the treatment of melanoma, especially in the environment of immunotherapyresistant tumors.
After their accumulation and activation in the bone marrow, MDSCs are attracted to the tumor site by a group of chemokines. Although CCL2, CCL3, and CCL4 are important for the recruitment of M-MDSCs through CCR2 [94], the ligands CXCR2, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, and CXCL7 mainly mediate PMNMDSCs migration [95]. PMN-MDSCs infiltration within melanoma tissues is a significant contributor to primary melanoma growth and metastasis. PMN-MDSCs were shown to infiltrate primary melanoma and metastases via CXCL1/CXCR2 interactions [96]. In mice with melanoma, PMN-MDSCs produce hepatocyte growth factor and TGF- , stimulating epithelial-to-mesenchymal transition and tumor spread [97]. Cell Communication Network Factor 4 (CCN4) is a secretory stromal cell protein generated by activation of the Wnt/ -catenin pathway that promotes the metastatic spread of
melanoma by participating in the epithelial-mesenchymal transition [98]. In addition, when CCN4-knockout melanoma cells were implanted into immunocompetent mice, the infiltration of PMN-MDSCs was reduced. This was because local CNN4 expression inhibited the release of IFN from CD8 + T cells and increased tumor secretion of MDSCs-attracting chemokines such as CCL2 and CXCL1 [99]. In addition, in multiple preclinical tumor models as well as clinical specimens, activation of CD8 T cells in answer to PD-1 blockade triggers a PD-L1/ NLRP3 inflammatory signaling cascade that eventually causes PMN-MDSCs recruitment into melanoma tissue, resulting in immune suppression and thus immune escape [100]. PMN-MDSCs infiltration in tumors can be inhibited by NLRP3 blockade, significantly improving the efficacy of anti-PD-1 antibody immunotherapy [100].

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a leading cause of cancer death worldwide. Inflammation is strongly linked to hepatocellular carcinoma, especially hepatitis and
cirrhosis [101]. Clinical studies over the past decade have demonstrated the clinical significance of MDSCs in patients with hepatocellular carcinoma [102-104]. In patients with hepatocellular carcinoma, CD14(+)HLA-DR(low/-)MDSCs were markedly upregulated in the peripheral blood or tumor tissue. MDSCs from HCC were unable to stimulate allogeneic T-cell responses and had high arginase activity [18]. This finding suggested that hepatocellular carcinoma drives MDSCs to infiltrate, recruit and suppress effector T-cell function within the TME through various mechanisms (Fig. 4). Analysis of single-cell sequencing in mouse HCC models and human HCC organoids suggested that this difference may be due to METTL1-mediated accumulation of PMN-MDSCs following insufficient radio frequency treatment, which suppresses antitumor immunity and promotes HCC progression [105].
In the TME, oxidized LDL produced by dyslipidemic metabolism induces activation of the lipid peroxidation/p38 phosphorylation/CEBP axis within CD36 CAFs and ultimately promotes macrophage MIF secretion in a CD36-dependent manner [81]. M-MDSCs
stimulated by MIF are recruited to HCC tissues and enhance immunosuppression in the TME [81, 106]. Ferroptosis is an iron-dependent type of cell death that leads to cell membrane destruction through the accumulation of lipid peroxides [107]. In HCC, ferroptosis does not provide cell-autonomous tumor suppression but triggers tumor infiltration of MDSCs via HMGB1, thereby eliciting an adaptive immune response [108]. In addition, inflammatory factors in the TME play essential roles in MDSCs-mediated immune escape in HCC. It has been shown that IL- -induced solute carrier family 7 member 11 (SLC7A11) overexpression upregulates PD-L1 and colony-stimulating factor 1 (CSF1) through the -ketoglutarate/HIF1 axis, promoting MDSCs recruitment and infiltration in the hepatocellular carcinoma tumor niche [109]. Interleu-kin-33 (IL-33)-treated mice presented an increased incidence of M-MDSCs and a decreased incidence of PMN-MDSCs [110]. Solute carrier family 7 member 2 (SLC7A2), which is also a constituent of the SLC carrier family, was found to be commonly lacking in most patients with hepatocellular carcinoma [111]. MDSCs

recruitment is driven by a defect in SLC7A2 within tumors through the upregulation of CXCL1 levels via the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT)/NF-кB axis [111]. By phosphorylating and promoting P65 nuclear translocation, receptor-interacting protein kinase 3 (RIP3) deficiency in HCC promotes CXCL1/CXCR2-induced MDSCs chemotaxis [112]. MDSCs may accumulate substantially in hepatocellular carcinoma under the combined effect of the above mechanisms, thus exerting immunosuppressive effects to promote immune escape.
Hypoxia is an important environmental factor in hepatocellular carcinoma [113]. In HCC, hypoxia induces the ectodomain, ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 2 (ENTPD2), mainly through hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), leading to its overexpression [114]. ENTPD2 converts extracellular adenosine triphosphate (ATP) to 5′-Adenosine monophosphate ( -AMP), which maintains the state of M-MDSCs and prevents M-MDSCs differentiation [114].
It has been shown that metabolites produced by cancer cells can promote tumor development by modulating the functional phenotype of different immune cells [115, 116]. In hepatocellular carcinoma, Piwi Like RNA-Mediated Gene Silencing 1 (PIWIL1) increases fatty acid metabolism via mitochondrial fatty acid -oxidation (FAO) to accelerate energy production for rapid tumor growth [117]. PIWIL1-induced FAO activates complement C3 by inducing oxidative stress. Complement C 3 facilitates the engagement between HCC cells and PMN-MDSCs through p38 MAPK signaling activated in PMN-MDSCs, which in turn initiates the expression of the immunosuppressive cytokine IL10 to suppress T-cell immunity [117]. It was concluded that androgen (AR)-activated cell cyclerelated kinase (CCRK) signaling is the main pathway leading to male predominance in human HCC [118, 119]. Self-reinforcing circuits involving CCRK constitute the vicious epigenetic circuitry in HCC [120]. It has been suggested that the self-reinforcing CCRK circuit may induce immunosuppression of PMN-MDSCs through Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2)/NF-кВ/IL-6 signaling, which in turn suppresses effector T cells [103].

Breast cancer (BC) is the most common cancer diagnosis and the major cause of cancer death in women [121]. Although immunotherapy has not yet become a common therapy for patients with BC, a pooled report of 1954 breast tumors showed that BC can be classified as immune-privileged and immune-privileged according to different degrees of immunogenic sensitivity. These
classifications have exhibited noteworthy variations in terms of distant m0etastasis-free survival [122]. During the development of breast cancer, cancer cells secrete a large number of cytokines that affect the differentiation of bone marrow cells and promote MDSCs development [19, 54]. In a mouse model of breast cancer, MDSCs features included several genes related to immunomodulation, such as arginase 2 and Cd84, and chemokine receptors (e.g., Ccr2 and Cxcr2), suggesting that MDSCs can be directed into tumor tissue by chemokines [123]. The combination of CD84 and JAML cell surface receptors on MDSCs with CD11b/Gr1 staining detects the presence of MDSCs in mouse tumor tissues or in humans with CD11b/CD14 or CD15 [123].

PMN-MDSCs differentiate from granulocytemonocyte progenitors (GMPs) and granulocyte progenitors (GPs) in the bone marrow (BM) through the binding of C-C motif chemokine ligand 20 (CCL20), which is expressed at high levels in BC cells, to its receptor CCR6 [124]. CCL20-regulated PMN-MDSCs secrete large amounts of CXCL1 by binding to CXCR2 and activating the NOTCH1/HEY2 signaling pathway in BC cells, leading to an increase in breast cancer stem cells (BCSCs). MDSCs in breast cancer induce IL-6-dependent STAT3 phosphorylation and NOTCH activation via nitric oxide (NO), resulting in prolonged STAT3 activation, which enhances the stem cell-like properties of breast cancer stem cells and inhibits T-cell activation to promote tumor formation [125]. In addition, MDSCs activate the PI3K/AKT/NF-кВ pathway in B cells through the PD-1/PD-L1 axis, inducing the generation of PD-1-negative, PD-L1-positive B cells with immunosuppressive functions to suppress T-cell immune responses [126]. MDSCs may promote the formation of an immunosuppressive TME by suppressing the immune function of T cells through the above mechanism.

To meet their bioenergetic and biosynthetic needs, tumor cells reprogram metabolic pathways, such as preferential aerobic glycolysis, which is considered one of the hallmarks of tumors [127]. In triple-negative BC mouse models, glycolytic metabolism may repress specific CCAAT/enhancer-binding protein beta (CEBPB) isoforms and liver-enriched activator protein (LAP) via AMP-activated protein kinase (AMPK)ULK1 and autophagic pathways to effectively stimulate tumor G-CSF and GM-CSF expression and to maintain MDSCs development and escape immunity [128]. MDSCs amplify and aggregate under the influence of IL-33-induced autocrine GM-CSF in the breast cancer tumor microenvironment and maintain the survival of MDSCs [129]. Moreover, the activation of NF-кB and mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling in MDSCs combined with IL-33-induced ARG1 expression
enhances the immunosuppressive ability of MDSCs [129]. Cancer cell-derived GM-CSF also induces transcription of the genes encoding AMP-activated protein kinase alpha (AMPK ) and Prkaa1 in tumor-MDSCs, regulating the differentiation of M-MDSCs to TAMs and exerting immunosuppressive effects [130].
Furthermore, the development of early myeloidderived suppressor cells (eMDSCs) in BC was induced by tumor exosome-derived miR-9 and miR-181a, which activated the Janus kinase (JAK)/STAT signaling pathway by targeting suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS3) and protein inhibitor of activated STAT-3 (PIAS3), respectively [131]. Additionally, acetylation of Smad family member 3 (SMAD3) at K20 and K117 by lysine acetyltransferase 6A (KAT6A) enhanced SMAD3 binding to the oncogenic chromatin modifier TRIM24 and disrupted the binding of SMAD3 to the tumor suppressor TRIM33 [132]. In turn, this leads to the recruitment of the TRIM24-SMAD3 complex to chromatin through KAT6A acetylation of histone H3 lysine 23, which increases immune-associated cytokine expression and leads to MDSCs recruitment and immune escape in triple-negative breast cancer through immunosuppression [132]. Adenosinergic metabolites produced by high ectonucleotide pyrophosphatase/ phosphodiesterase 1 (Enpp1) expression in breast cancer enhance the expression of haptoglobin, which recruits PMN-MDSCs [133]. PMN-MDSCs infiltration causes immunosuppression, allowing Enpp1high circulating tumor cells to promote relapse through a self-seeding mechanism that causes locoregional failure [133].

Prostate cancer ( PCa ) is the most prevalent maleassociated cancer and the second major cause of cancer-related deaths in men [121]. Patients with a wide range of cancer types can achieve durable therapeutic responses with immune checkpoint blockade (ICB). However, castration-resistant prostate cancer (CRPC) shows overwhelming de novo tolerance to ICB [134]. MDSCs, which play an essential role in tumor immune escape, were found to be significantly more frequent and absolute in PCa patients than in healthy individuals [135]. More importantly, the increased frequency of M-MDSCs is linked to known negative prognostic markers in PCa patients, further suggesting that high levels of M-MDSCs are correlated with shorter median overall survival [20]. When ICB was combined with MDSCs-targeted therapy, CRPC exhibited a strong synergistic response [136]. However, the role of MDSCs in the development of PCa and the emergence of CRPC has not been determined.
Interleukin-23 (IL-23), generated by MDSCs, acts as a modulator of pro-tumor immunity and regulates prostate
cancer castration resistance by maintaining AR signaling [137]. IL-23 secreted by PMN-MDSCs is a major player in endocrine drug resistance in prostate cancer [137]. Therefore, direct inhibition of PMN-MDSCs can reverse ADT resistance in patients with advanced prostate cancer [137]. Additionally, MDSCs-derived exosomes in the tumor environment promote tumor progression by polarizing macrophages [138]. In PCa, exosomemediated S100A9 metastasis from MDSCs to PCa cells stimulates PCa cell proliferation, invasion and migration through upregulation of circMID1 (hsa_circ_0007718), which ultimately promotes CRPC progression [139].

In addition, PMN-MDSCs with high levels of STAT3 activity and ARG1 expression are strongly related to prostate cancer progression, and STAT3 blockade impairs the immunosuppressive effect of PMN-MDSCs on effector T-cell activity [140]. In PCa, genetic inactivation of phosphatase and tensin homolog (PTEN) is found in of cases and is associated with poor prognosis and increased metastasis [141]. In PTEN-deficient PCa, chromodomain-helicase-DNA-binding protein 1 (CHD1) is necessary for MDSCs recruitment, which activates the NF-кB network and thereby promotes increased IL-6 secretion [142]. Mast cells, as key stromal accomplices in prostate cancer, can influence the adenocarcinoma and neuroendocrine histotype balance [143, 144]. Direct interaction between PMN-MDSCs and mast cells through CD40L-CD40 binding contributes to enhanced PMN-MDSCs suppressive activity, which in turn inhibits the antitumor response of effector T cells to promote prostate cancer [145].

Lung cancer (LC) is the second most common type of cancer after BC and is a global cancer burden, representing of all cases and the main contributor of cancer deaths [121]. Although blocking the activation of “immune checkpoints” has shown therapeutic effects in most lung cancer patients, many of patients still do not benefit from this treatment. Over the past few years, many studies have reported the mechanisms by which MDSCs affect the LC tumor microenvironment (Fig. 5). According to multiplex quantitative immunofluorescence staining of non-small cell lung cancer (NSCLC) tissues, the proportion of CD11b + /HLA-DR – MDSCs-like cells was found to be dramatically more abundant in the tumor than in the matched non-tumor lung tissue, and increased expression of CD11b or HLA-DR was linked to a trend toward shorter 5-year survival [21].

In NSCLC, MDSCs further suppressed T-cell activity by increasing arginase expression and depleting arginine. In contrast, arginase inhibition caused tumor shrinkage by improving arginine levels and restoring T-cell

function in mouse tumor models [146]. Furthermore, MDSCs directly affect B-cell differentiation and function through TGF- -mediated Interleukin-7 (IL-7) deficiency and reduce downstream STAT-5 signaling [147]. Activation of STAT3 inhibits myeloid apoptosis, hinders cell differentiation and drives MDSCs expansion in cancer [148]. In CCSP-rtTA/(tetO)7-Stat3C bitransgenic mice, constitutively active Stat3C overexpression and sustained activation of the Stat3 signaling pathway induce spontaneous bronchoalveolar adenocarcinoma [149]. G-pro-tein-coupled receptor family C member 5A (Gprc5a), a retinoic acid-inducible gene, is predominantly expressed in lung tissues [150]. Gprc5a-knockout (ko) mice is susceptible to developing spontaneous and carcinogeninduced lung cancer. However, the development of lung tumors in Gprc5a-ko mice is related to chronic inflammation [151]. In Gprc5a-ko mice, overexpression of IL-6 reprogrammed the STAT3 pathway and induced recruitment of PMN-MDSCs and polarized macrophages to evade host immunity, leading to metastasis of tumor cells within the mouse lung [152]. Furthermore, in spontaneously forming lung adenocarcinomas in Gprc5a-ko mice, membrane-bound PGE synthase (PTGES) and prostaglandin E2 (PGE2) overexpression induced the expression of cytokines and chemokines, such as G-CSF, GM-CSF, and TNF- , which further induced the recruitment of PMN-MDSCs into the TME [153].
Recent studies have shown that within lung adenocarcinomas, the fungus Aspergillus sydowii, despite its low biomass, plays an important role in stimulating
the immunosuppressive TME, thereby promoting lung tumor progression and is associated with poor patient prognosis. This is mainly due to the fact that Aspergillus sydowii, which is enriched within lung adenocarcinomas, can also secrete IL-1 via the -glucan/Dectin-1/Cas-pase-recruitment domain 9 pathway, which mediates the recruitment and activation of MDSCs, especially PMNMDSCs, and promotes lung cancer progression [154]. LKB1 inactivating mutations were found in approximately of NSCLC patients and in of KRASmutant NSCLC patients [155]. It has been reported that the absence of LKB1 in NSCLC is linked to immunerelated features such as reduced neutrophil abundance and T-cell infiltration in the TME [156]. Additionally, in the LKB1-deficient mouse model of NSCLC, PMNMDSCs were increased locally in the tumor microenvironment as well as systemically in the peripheral blood and spleen because of the increased secretion of C-X-C motif (CXC) chemokines with NH2-terminal Glu-LeuArg motifs in premalignant and cancer cells [157]. In addition, abnormal upregulation of the apoptosis inhibitor 6 in lung alveolar type II epithelial cells of mice promoted CD11bLy6G myeloid cell expansion in the lung and blood, leading to suppression of T-cell function and promoting the development of adenocarcinoma [158].

It has been reported that the level of polypeptide N-acetyl-galactosaminyltransferase 3 (GALNT3) expression is lower in LC tissue than in normal lung tissue and is correlated with poor prognosis in cancer patients [159]. This is because the recruitment of PMN-MDSCs
can be impeded by GALNT3, which blocks the selfrenewal of LC cells and leads to the downregulation of CXCL1 by decreasing the level of -catenin, the nuclear localization of NF-кB and the с-MET-induced phosphorylation of AKT [160]. In human patients with NSCLC, the expression of LAL was markedly reduced in MDSCs, with significant expansion of these MDSCs subsets and upregulation of pyruvate dehydrogenase (PDH) in MDSCs [161]. In contrast, blockade of PDH in glycolysis reversed the immunosuppressive and tumor growthstimulating effects of Lal MDSCs and reduced ROS overproduction [161]. CAFs are activated fibroblasts that have been shown to accelerate tumor growth and mediate tumor resistance to chemotherapy [162]. Induced by lung squamous cell carcinoma-derived CAFs, M-MDSCs can be functionally reprogrammed from monocytes, thereby inhibiting effector T-cell proliferation and IFN- production [78]. Therefore, MDSCs, which are immunosuppressive cells that inhibit the TME to attenuate the immune response, may be a new target for immune system therapy.

In addition to the previously mentioned breast, lung, liver, prostate and melanoma cancers, MDSCs have been found to accumulate and participate in immune escape in a variety of other tumor types, such as pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), colorectal cancer, glioblastoma multiforme (GBM), acute myeloid leukemia (AML), and sarcomas.

The levels of CD11bCD33CD15 MDSCs were increased in the peripheral blood, bone marrow and tumor tissue of patients with pancreatic adenocarcinoma [163]. Neutrophil-like MDSCs accumulate in the tumor tissue of patients with PDAC, and CD13hi neutrophillike MDSCs exert immunosuppressive effects through ARG1 expression [164]. Significant Gr-1CD11b-induced MDSCs aggregation was found in the spleen, bone marrow and tumor tissue in a mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma [165]. PDAC cells produce cytokines involved in the induction, recruitment and stocking of MDSCs. This leads to the accumulation of MDSCs in tumors [166]. Moreover, CD200R expression is elevated on MDSCs in patients with PDAC, and interacted with CD200 in the TME to promote MDSCs expansion [167]. In contrast, intratumor accumulation of endogenous CD8 +T cells and apoptosis of tumor cells can be induced after targeting the depleted granulocytic MDSCs subpopulation in vivo [166]. For fatal malignancies such as PDAC, radiotherapy plays a crucial role in the treatment process [168]. However, radiation promotes the activation of MDSCs through increased lactate secretion, reprogramming the tumor
microenvironment to a more immunosuppressive phenotype [169]. This contributes to the development of radioresistance in PDAC.

Research in mouse models of colitis-associated cancer (CAC) indicates that enhanced MDSCs accumulation and immunosuppression can drive tumorigenesis and progression during the long-term course of chronic inflammation [170]. As a sensor of bacterial-derived muramyl peptides, the Nod-like receptor protein Nod1 stimulates expansion and exerts immunosuppressive effects on M-MDSCs in colorectal cancer by expressing and maintaining ARG1 levels [171]. In addition, the PMN-MDSCs-derived exosome S100A9 promotes stemness in CAC cells in a HIF-1 -dependent manner [172]. In different mouse models of colorectal cancer, methyltransferase-like 3 promoted the expression of the basic helix-loop-helix family member e41 in a m6A-dependent manner and subsequently induced the transcription of CXCL1, which enhanced MDSCs migration in vitro via CXCR2 [173]. Chromosome X deletion in colorectal cancer increases tyrosine synthesis and secretion. Tyrosine is taken up by MDSCs and metabolized to homogentisic acid, which modifies the protein inhibitor of activated STAT3 via carbonylation of Cys 176 and alleviates the inhibitory function of the protein inhibitor of activated STAT3 on signal transducer and activator of transcription 5 transcriptional activity [174]. This promotes MDSCs survival and accumulation, allowing colorectal cancer cells to become invasive and metastatic [174]. Furthermore, Candida tropicalis in the gut enhances the immunosuppressive function of MDSCs by activating PKM2-dependent glycolysis, which in turn promotes colorectal cancer development [175].

In hematologic malignancies, MDSCs can also promote tumor progression and immunosuppression [176]. The frequency of CD14 HLA-DR MDSCs was substantially increased in patients with confirmed AML, and effector T-cell function was inhibited in a manner dependent on IDO1 [177]. In AML, monocytes are prone to take up AML-derived extracellular vesicles (EVs) and subsequently differentiate, acquiring a phenotype and upregulating the expression of the immunoregulatory gene indoleamine-2,3-dioxygenase [178]. Furthermore, palmitoylation of proteins on the surface of AML-EVs activates Toll-like receptor 2 and thus triggers Akt/mTOR-dependent induction of M-MDSCs, making targeted protein palmitoylation a possible therapeutic target for improving the immune response in AML [178]. In addition, interleukin receptorassociated kinase 1 induces MDSCs through regulated IFN- signaling to promote immune escape in fibroblast growth factor receptor-1 (FGFR1)-driven hematologic malignancies [179].

CXCR2 ligands are produced in human pediatric sarcomas and are elevated in the serum when sarcomas metastasize [180]. A study showed that murine rhabdomyosarcoma induced the expansion of CXCR2CD11bLy6G MDSCs and that CXCR2mediated recruitment of MDSCs into tumors exerted immunosuppressive effects. In the peripheral blood of patients with GBM, the levels of MDSCs, mainly CD15CD14+neutrophils, substantially increase, and the density of MDSCs within the tumor increases with the progression of glioma, which is closely related to patient survival [181, 182]. Leukocyte immunoglobulinlike receptor subfamily B member 4 promotes the immunosuppressive function of M-MDSCs by regulating the M2 polarization of MDSCs and inhibiting the secretion of miR-1 family miRNAs, thus helping tumors evade immune surveillance [183].

Due to their abundance and high immunosuppressive capacity, a large body of evidence suggests that tumorassociated myeloid cells have a profound impact on immunotherapy resistance [184]. In the last few years, an increasing number of preclinical studies and clinical trials have been conducted to validate the potential safety and benefits of inhibiting MDSCs alone or in conjunction with radiation, chemotherapy and immunotherapy for the treatment of cancer [185]. The main therapeutic strategies used in current studies to eliminate MDSCs and/or inhibit their immunosuppressive activity within the TME include (i) depletion of MDSCs populations; (ii) inhibition of MDSCs recruitment to tumor sites; (iii) attenuation of the inhibitory activity of MDSCs by targeting specific molecular pathways involved in MDSCsmediated immune escape processes; and (iv) promotion

of MDSCs differentiation, such as differentiation into M1 macrophages or dendritic cells (Fig. 6).
Intensive studies have explored new ways to target and deplete MDSCs. In mouse models, apoptosis in MDSCs can be mediated by targeting antibodies to the surface markers Gr-1 or Ly6G, inducing Fas-FasL or targeting the TNF-related apoptosis-induced ligand (TRAIL) receptor [186-188]. Similarly, in models of female malignancy estrogen and its receptor alpha signaling cause MDSCs amplification and enhanced immunosuppressive activity through altered pSTAT3 signaling, which supports the idea that more specific anti-estrogen drugs could complement emerging immunotherapies [189]. In addition, the use of the p38 MAPK inhibitor GW856553 in murine HCC models with cirrhosis effectively inhibited the enhancer reprogramming of M-MDSCs development and immunosuppression induced by activated hepatic stellate cells [190]. Furthermore, activation of the therapeutic liver-X nuclear receptor and its transcriptional target apolipoprotein E signaling by the application of the selective agonist GW3965 directly inhibited the survival of MDSCs in murine models and in patients treated in a first-in-human dose escalation phase 1 trial [191]. Some cytotoxic chemotherapies, such as carboplatin and paclitaxel, can also reduce the number of circulating MDSCs in tumor patients [192], some of which are now thought to support the antitumor effects of certain regimens. In addition, the combination of chemotherapy with other therapies to target MDSCs has demonstrated preclinical and clinical antitumor effects (Table 1).
Reducing the recruitment of MDSCs to tumor sites is one of the main therapeutic approaches to re-establish the immune microenvironment and improve the success of immunotherapy. Blocking chemokines and their interactions with ligands is an effective target for reducing the transport of MDSCs [193]. Src homology-2-containing protein tyrosine phosphatase 2 (SHP2) inhibitors (e.g., SHP099) have antitumor effects on Models with KRAS-mutant and EGFR-mutant NSCLC [194, 195]. However, both SHP2 inhibitors and other RAS/ERK pathway inhibitors cause the recruitment of MDSCs by inducing NF-kB-dependent CXCR2 ligand production [196]. Therefore, SHP2 inhibitors need to be combined with CXCR1/2 (e.g., SX682) inhibitors and improve survival in multiple NSCLC models. Adjuvant epigenetic treatment with low-dose DNA methyltransferase and the histone deacetylase inhibitors entinostat and 5-azacytidine (Aza) after primary tumor resection within mouse models inhibited tumor cell dissemination by reducing the transport of MDSCs by downregulating CCR2 and CXCR2 and by encouraging MDSCs differentiation [197]. PMN-MDSCs transport was significantly inhibited in mouse tumor models following the application of

SX-682 (CXCR1 and CXCR2 inhibitor), which enhanced the ability to respond to programed death-axis ICB and adoptive transfer of engineered T cells [198]. The CSF1/ CSF1 receptor (CSF1R) pathway is another clear target for reducing MDSCs recruitment. CSF1/CSF1R-targeted drugs have been studied in a variety of tumor types [199-201]. In combination with anti-PD-L1 blockers in a mouse model of HCC, CSF1R inhibitors (e.g., PLX3397) significantly inhibited the recruitment of MDSCs, TAM infiltration and M2 polarization, leading to reversal of the immunosuppressed state of the HCC microenvironment [202]. In addition, the combined application of CSF1R and CXCR2 inhibitors in multiple mouse tumor models significantly reduced the recruitment of TAMs and PMN-MDSCs to the tumor site and significantly reduced tumor growth [203]. Furthermore, inhibition of CCR2 with PF-04136309 or RS504393 blocked the recruitment of macrophages and M-MDSCs in a mouse model of pancreatic cancer. However, this leads to an increase in the number of neutrophils and PMN-MDSCs within the tumor. Combining PF-04136309 with the CXCR2 inhibitor SB225002 or the CXCL8 neutralizing antibody was able to further increase chemotherapeutic efficacy [204]. This suggests the possibility of some functional compensation between M-MDSCs and PMN-MDSCs. Blockade of the MDSCs-secreted factor prokineticin (Bv8) can also inhibit the transport of MDSCs to tumors through antiangiogenic effects in a mouse model of pancreatic cancer [205]. To target MDSCs recruitment, SX-682 is currently being used in connection with pembrolizumab in a phase I trial for the treatment of melanoma (NCT03161431).

Inhibition of the immunosuppressive effect of MDSCs is another therapeutic strategy to target MDSCs. Phos-phodiesterase-5 (PDE-5) inhibitors can suppress the function of MDSCs by reducing the levels of iNOS and arginase. In mouse models, PDE-5 inhibitors (e.g., sildenafil and tadalafil) activate antitumor immunity and prolong the survival of tumor-bearing mice [206, 207]. In mouses model of hepatocellular carcinoma, systemic treatment with PDE-5 inhibitors may also prevent the accumulation of MDSCs in the TME induced by cytokine-induced killer (CIK) cell-derived immunotherapy in HCC through ARG1 and iNOS blockade, increasing the antitumor function of CIK cell therapy [208]. Blockade of Bv8 inhibits the immunosuppressive properties of MDSCs by inducing increased expression of IDO, ROS1 and iNOS in a mouse breast cancer model [209]. In the tumor-bearing mouse models, the extracellular generation of ROS is one of the mechanisms by which MDSCs exert their immunosuppressive function. Combination treatment with an agonist anti-OX40 antibody (aOX40) and a galactose lectin-3 (Gal-3) inhibitor induces a decrease in ARG1 and an increase in iNOS

MDSCs, myeloid-derived suppressor cells; MNPs, mononuclear phagocytes; DCs, dendritic cells; ImCs, immature cells; MSCs, myeloid suppressor cells; PMN-MDSCs, polymorphonuclear-MDSCs; M-MDSCs, monocytic MDSCs; ARG1, arginase 1; MMP-9, metalloproteinase-9; PD-L1, programmed death ligand 1; HLA-I, human leukocyte antigens class I; CMPs, common myeloid progenitors; GMPs, granulocyte-macrophage progenitors; MB, myeloblasts; MDP, monocyte/macrophages and dendritic cell; IL-17A, Interleukin-17A; GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor; TNF-a, tumor necrosis factor-alpha; CCR2, C-C chemokine receptor 2; CCR5, C-C chemokine receptor 5; TGF- , transforming growth factor beta; CD62L, L-selectin2; ADAM17, a disintegrin and metalloproteinase domain 17; TACE, TNF-a-converting enzyme; HMGB1, high mobility group box-1; ROS, reactive oxygen species; VEGF, vascular endothelial growth factor; TCR, T-cell receptor; MHC, major histocompatibility complex; RNS, reactive nitrogen species; NO, nitric oxide; Trp, tryptophan; TME, tumor microenvironment; CAT-2B, cationic amino acid transporter protein; IDO1, indoleamine-2,3-dioxygenase 1; AhR, aryl hydrocarbon receptor; PD-1, programmed cell death 1; VISTA, V-domain Ig suppressor of T-cell activation; Gal-9, galactose lectin-9; AML, acute myeloid leukemia; TIM-3, T-cell immunoglobulin and mucin structural domain 3; STING, stimulator of interferon genes; TIGIT, T-cell immunoglobulin and ITIM domain; HNSCC, head and neck squamous cell carcinoma; NK, Natural killer; NKG2D, natural killer group 2D; IFN- , interferon- ; STAT3, signal transducer and activator of transcription 3; NF-Kb, nuclear factor-кB; IL-10, interleukin-10; IL-12, interleukin-12; Treg, regulatory T; LTB4, leukotriene B4; EV, extracellular vesicles; HSP90a, heat shock protein 90a; NLRP3, NOD-like receptor protein 3; CCN4, Cell Communication Network Factor 4; HCC, Hepatocellular carcinoma; CAFs, cancer-associated fibroblasts; MIF, migration inhibitory factor; SLC7A11, solute carrier family 7 member 11; CSF1, colony-stimulating factor 1; SLC7A2, Solute carrier family 7 member 2; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase; AKT, protein kinase B; RIP3, receptor-interacting protein kinase 3; ENTPD2, ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 2; HIF-1, hypoxia-inducible factor-1; ATP, adenosine triphosphate; 5′-AMP, 5′-Adenosine monophosphate; PIWIL1, Piwi Like RNA-Mediated Gene Silencing 1; FAO, fatty acid -oxidation; AR, androgen; CCRK, cell cycle-related kinase; EZH2, Enhancer of zeste homolog 2; BC, breast cancer; GMPs, granulocyte-monocyte progenitors; GPs, granulocyte progenitors; BM, bone marrow; CCL20, C-C motif chemokine ligand 20 ; BCSC, breast cancer stem cells; NO, nitric oxide; CEBPB, CCAAT/enhancer-binding protein beta; AMPK, AMP-activated protein kinase; MAPK, mitogen-activated protein kinase; AMPKa, AMP-activated protein kinase alpha; eMDSCs, early myeloid-derived suppressor cells; JAK, Janus kinase; SOCS3, suppressor of cytokine signaling-3; PIAS3, protein inhibitor of activated STAT-3; SMAD3, Smad family member 3; KAT6A, lysine acetyltransferase 6A; TRIM, tripartite motif-containing; Enpp1, ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1; NET, neutrophil extracellular traps; PCa, Prostate cancer; ICB, immune checkpoint blockade; CRPC, castration resistant prostate cancer; IL-23, Interleukin-23; CHD1, chromodomain-helicase-DNA-binding protein 1; PTEN, Phosphatase and tensin homolog; LC, Lung cancer; NSCLC, non-small cell lung cancer; IL-7, Interleukin-7; Gprc5a, G-protein-coupled receptor, family C, member 5A; PTGES, PGE synthase; PGE2, prostaglandin E2; GALNT3, polypeptide N-acetyl-galactosaminyltransferase 3; PDH, pyruvate dehydrogenase; CAFs, Cancer-associated fibroblasts; PDAC, pancreatic ductal adenocarcinoma; AML, acute myeloid leukemia; CAC, colitis-associated cancer; FGFR1, fibroblast growth factor receptor-1; TRAIL, TNF-related apoptosis-induced ligand; SHP2, phosphatase 2; Aza, azacytidine; PDE-5, Phosphodiesterase-5; CIK, cytokine-induced killer; Gal-3, alactose lectin-3; Hv1, voltagegated proton channels; COX-2, cyclo-oxygenase 2; BTK, Bruton’s tyrosine kinase; UPR, unfolded protein response;ATRA, All-trans retinoic acid
and reduces M-MDSCs-mediated immune suppression, thereby increasing CD8 + T-cell recruitment [210]. In mouse models, inhibition of voltage-gated proton channels (Hv1) by 5-chloro-2-guanidinobenzimidazole or

ZnCl 2 and its consequent pH reduction inhibit NADPH oxidase 2 -mediated ROS production, thereby reducing the immunosuppressive effects of MDSCs [211]. Ibrutinib reduces monocyte and granulocyte MDSCs-mediated

NO production, mRNA expression of immunosuppressive cytokines and T-cell suppression in a mouse model of neuroblastoma through inhibition of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) [212]. In order to inhibit the immunosuppressive activity of MDSCs, the clinical studies have reported fewer circulating MDSCs, lower expression of arginase and iNOS in these cells, and higher levels of tumor-specific T cells in patients with head and neck cancer and multiple myeloma treated with the PDE-5 inhibitor tadalafil [213, 214]. In addition, tadalafil (PDE-5 inhibitor) has been clinically tested in patients with head and neck cancer in a phase II trial (NCT01697800). In patients with HNSCC and melanoma treated with cisplatin, the expression of ARG1 and cyclo-oxygenase 2 (COX-2) was significantly reduced in M-MDSCs, and the ability of M-MDSCs to block activated T-cell responses in isolation was markedly reduced [215]. These findings suggested that platinum-based chemotherapeutic agents may enhance the efficacy of immunotherapy by overcoming M-MDSCs-mediated immunosuppression.
A final therapeutic strategy to re-establish T-cell activity and immunotherapeutic success is the induction of MDSCs to differentiate into mature, non-suppressive myeloid cells. Although moderate activation of unfolded protein response (UPR)-related signaling helps immune cells differentiate and function physiologically, persistent and maladaptive initiation of UPR drivers facilitates immunodeficiency [216, 217]. Increased PKR-like endoplasmic reticulum kinase signaling is characteristic of the UPR in MDSCs of a tumor-bearing mouse model, whose deletion converts MDSCs into cells that activate CD8 + T-cell immunity in tumor beds [218]. All-trans retinoic acid (ATRA), a derivative of vitamin A, has been found to be highly active against MDSCs [219]. In vivo administration of ATRA stimulates MDSCs from tumorbearing mice to differentiate into mature myeloid cells [220]. ATRA-induced MDSCs differentiation involves ATRA specifically upregulating the expression of glutathione synthase and glutathione in MDSCs, thereby neutralizing ROS and driving myeloid differentiation [221]. In preclinical breast cancer models, ATRA was found to enhance the efficacy of antiangiogenic therapy for breast cancer by depleting MDSCs [222]. In addition, by promoting the expression of differentiation genes in peritoneal PMN-MDSCs, the receptor tyrosine kinase inhibitor sunitinib promotes the differentiation of MDSCs into mature polynuclear MDSCs in a mouse model of endometriosis [223]. Finally, adjuvant epigenetic therapy with low-dose Aza, entinostat, DNA methyltransferase and histone deacetylase inhibitors within mouse models was used to inhibit tumor cell dissemination by disrupting the premetastatic microenvironment through the promotion of MDSCs differentiation to a
more mesenchymal macrophage-like phenotype [197]. To induce differentiation of MDSCs, high plasma concentrations ( ) of ATRA in patients with metastatic renal cell carcinoma promote differentiation of MDSCs to APC precursors, thereby eliminating MDSCsmediated immunosuppression [224]. Currently, combinations of ATRA and ICIs is used in several clinical trials, including pembrolizumab, atezolizumab, and ipilimumab (NCT03200847, NCT04919369, and NCT02403778, respectively).

In recent years, significant progress has been made in cancer immunotherapy, especially in the treatment of various types of solid tumors (e.g., melanoma, breast cancer, and non-small cell lung cancer). Nevertheless, there are still many patients who do not benefit due to drug resistance or relapse, which is most likely attributable to multiple immunosuppressive cells in the TME. As prognostic and predictive biomarkers, MDSCs play an essential role in development of tumor immune escapes. Patients may benefit from targeting MDSCs due to the diverse roles of MDSCs in TME. This review describes some of the mechanisms by which MDSCs participate in tumor immune escape through immunosuppression and summarizes the specific pathways by which MDSCs have been involved in various types of tumor immune escape in recent years. Unlike Treg cells or checkpoint molecules, MDSCs do not seem to exist in a steady state. This provides a unique opportunity to target MDSCs with potentially no side effects. However, current therapeutic strategies targeting MDSCs are only partially effective [225]. First, MDSCs are highly heterogeneous in different cancers, and identification of human MDSCs phenotypes is a challenge. Second, majority of studies in humans have focused only on circulating MDSCs, and very little is known regarding tumor-infiltrating MDSCs. Then, the complex nature of the TME and the multifunctional nature of MDSCs, where inhibitory mechanisms of MDSCs are unlikely to function simultaneously, make it difficult to identify the primary targets against MDSCs. Finally, targeting M-MDSCs leads to an increase in PMN-MDSCs and vice versa, so that targeting one type of MDSCs alone may not be effective. Therefore, it seems impossible to control or eliminate MDSCs via a single approach and thus induce a significant antitumor effect, and the combination of MDSCs-targeted therapy with other anticancer therapies should be the preferred strategy. In addition, there is still a need to further investigate the major mechanisms and upstream signals underlying the emergence, amplification and immunosuppressive functions of MDSCs in various
tumors. Advances in this area should help rationalize the design of new strategies against MDSCs to enhance the clinical response to current immunotherapies and improve patient prognosis. Future studies should clarify how much efficacy and survival benefit combination therapies can provide to cancer patients. A large-scale clinical trial and in-depth preclinical study are needed to confirm these questions.

Not applicable.

J.L. conceptualized this study. Y.L., D.R., T.W. and Z.L. performed the data analyses and wrote the manuscript. X.C., B.Z. Y.L. and B.L. revised the manuscript. L.X. and W.H. obtained funding. All the authors have read and approved the final manuscript.

This research was supported by Grants from the National Natural Science Foundation of China No. 82273310 (L.X.), No. 82372917 (W.H.), No. 82173313 (W.H.), the Natural Science Foundation of Hubei Province 2022CFA016 (L.X.), and the Basic Research Support Program of Huazhong University of Science and Technology 2023BR038 (L.X.).

Not applicable.

Not applicable.

All authors agree to publish the article.

The authors declare no potential conflicts of interest.

Received: 28 January 2024 Accepted: 31 March 2024
Published online: 12 April 2024

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.