DOI: https://doi.org/10.1186/s40164-024-00505-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38609997
تاريخ النشر: 2024-04-12
المؤلف: Junli Lu وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
يلعب الجهاز المناعي دورًا مزدوجًا في تطور الورم، حيث يمنع ويعزز تقدم الورم. بعد ثلاث مراحل من تحرير المناعة – الإزالة، التوازن، والهروب – يمكن لخلايا الورم أن تتجنب المراقبة المناعية، مما يؤدي إلى الأورام السريرية. تشمل آليات الهروب المناعي الشذوذات في خلايا المناعة المضادة للورم، والاختيار لخلايا الورم المقاومة للمناعة، وضعف نقل خلايا T، وتأسيس بيئة ميكروية مثبطة للمناعة (TME). تعتبر خلايا الكبت المشتقة من النخاع (MDSCs) مجموعة متميزة من خلايا النخاع غير الناضجة التي تتوسط بشكل أساسي الهروب المناعي من خلال تأثيراتها المثبطة للمناعة ومساهمتها في TME. أظهرت الدراسات السريرية وجود علاقة قوية بين مستويات MDSC في الدم المحيطي ومرحلة الورم، والنقائل، والتنبؤ، بينما تشير الدراسات الحيوانية إلى أن القضاء على MDSC يمكن أن يمنع نمو الورم والنقائل.
على الرغم من التقدم في العلاج المناعي للسرطان، يعاني العديد من المرضى من مقاومة للعلاج أو انتكاسة، وغالبًا ما يكون ذلك بسبب وجود خلايا مثبطة للمناعة مثل MDSCs في TME. تسلط هذه المراجعة الضوء على الآليات التي تسهل بها MDSCs الهروب المناعي للورم وتقترح أن استهداف هذه الخلايا يمكن أن يعزز فعالية العلاج. ومع ذلك، تبقى التحديات قائمة، بما في ذلك تباين MDSCs عبر أنواع السرطان المختلفة والفهم المحدود لـ MDSCs المتسللة إلى الورم. أظهرت الاستراتيجيات العلاجية الحالية التي تستهدف MDSCs فعالية جزئية فقط، مما يشير إلى أن نهجًا متعدد الأبعاد، يجمع بين العلاجات المستهدفة لـ MDSC مع علاجات مضادة للسرطان الأخرى، قد يكون ضروريًا. البحث الإضافي ضروري لتوضيح الآليات التي تحرك وظيفة MDSC ولتطوير علاجات مركبة فعالة تحسن نتائج المرضى في علاج السرطان.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث مجموعة متنوعة من خلايا النخاع، والتي تشمل البلعميات أحادية النواة (مثل البلعميات الكبيرة، والوحيدات، والخلايا الشجرية) والعدلات (بما في ذلك الخلايا البدينة، والعدلات، والحمضات، والقاعديات). تلعب هذه الخلايا أدوارًا حاسمة في الاستجابات المناعية تجاه مسببات الأمراض ولكن يمكن أن تصبح غير وظيفية تحت ظروف التهابية مزمنة، مما يؤدي إلى إنتاج مستمر لخلايا النخاع. تبرز الورقة ظهور خلايا الكبت المشتقة من النخاع المثبطة للمناعة (MDSCs)، والتي تتميز بعدم قدرتها على التمايز إلى خلايا نخاع ناضجة وتعبيرها عن علامات سطحية محددة (مثل Gr-1 و CD11b في الفئران). يتم الإشارة إلى MDSCs في الهروب المناعي من قبل الأورام، حيث تستهدف بشكل أساسي خلايا T وتستخدم آليات متنوعة لقمع الاستجابات المناعية، مثل إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية والأرجيناز I.
تتناول المراجعة بشكل أكبر الدور المزدوج للجهاز المناعي في السرطان، حيث يمكن أن يمنع ويعزز تطور الورم من خلال عملية تعرف باسم تحرير المناعة للسرطان. يتم التعرف على MDSCs كلاعبين رئيسيين في هذه العملية، مما يساهم في تأسيس بيئة ميكروية مثبطة للمناعة ويسهل تقدم الورم. كما تؤكد الورقة على الأهمية السريرية لـ MDSCs كعلامات حيوية تنبؤية وأهداف علاجية محتملة في أنواع مختلفة من السرطان. يهدف المؤلفون إلى استكشاف الأدوار البيولوجية لـ MDSCs في الهروب المناعي للورم ومناقشة استراتيجيات استهداف هذه الخلايا لتعزيز المناعة المضادة للورم.
نقاش
تناقش هذه القسم التمايز، والتراكم، والوظائف المثبطة للمناعة لخلايا الكبت المشتقة من النخاع (MDSCs) في البيئة الميكروية للورم (TME). تنشأ MDSCs من خلايا جذعية دموية وتخضع للتمايز من خلال سلفيات النخاع الشائعة (CMPs) وسلفيات العدلات-البلاعم (GMPs) استجابة للإشارات الناتجة عن الورم. في البداية، تظهر هذه الخلايا خصائص مشابهة لـ MDSC دون نشاط مثبط للمناعة، ولكن التحفيز المستمر يحولها إلى PMN-MDSCs وM-MDSCs المثبطة للمناعة. يتم دفع تراكم MDSCs بواسطة إشارتين متداخلتين: واحدة تعزز تكاثر خلايا النخاع غير الناضجة بينما تثبط تمايزها، والأخرى تسهل تنشيطها المرضي.
تلعب MDSCs دورًا حاسمًا في الهروب المناعي للورم من خلال تثبيط وظيفة خلايا T عبر آليات متنوعة، بما في ذلك تقليل تعبير مستقبلات توجيه خلايا T، وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، واستنفاد الأحماض الأمينية الأساسية مثل L-أرجينين والتريبتوفان. كما تعبر عن جزيئات نقاط التفتيش المناعية السلبية مثل PD-L1، مما يعزز قدرتها المثبطة للمناعة. بالإضافة إلى ذلك، تتفاعل MDSCs مع خلايا مناعية أخرى، بما في ذلك الخلايا الشجرية (DCs) وخلايا القاتل الطبيعي (NK)، مما يؤدي إلى ضعف الاستجابات المناعية. يبرز القسم التفاعل المعقد بين MDSCs وTME، مؤكدًا مساهمتها الكبيرة في تقدم الورم ومقاومة العلاج المناعي عبر أنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك الميلانوما، وسرطان الكبد، وسرطان الثدي.
DOI: https://doi.org/10.1186/s40164-024-00505-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38609997
Publication Date: 2024-04-12
Author(s): Junli Lu et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The immune system plays a dual role in tumor development, both inhibiting and promoting tumor progression. Following three stages of immune editing—elimination, homeostasis, and escape—tumor cells can evade immune surveillance, leading to clinical tumors. Mechanisms of immune escape include abnormalities in antitumor immune cells, selection for immune-resistant tumor cells, impaired T cell transport, and the establishment of an immunosuppressive tumor microenvironment (TME). Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) are a distinct population of immature myeloid cells that primarily mediate immune escape through their immunosuppressive effects and contribution to the TME. Clinical studies have shown a strong correlation between MDSC levels in peripheral blood and tumor stage, metastasis, and prognosis, while animal studies indicate that MDSC elimination can inhibit tumor growth and metastasis.
Despite advancements in cancer immunotherapy, many patients experience drug resistance or relapse, often due to the presence of immunosuppressive cells like MDSCs in the TME. This review highlights the mechanisms by which MDSCs facilitate tumor immune escape and suggests that targeting these cells could enhance treatment efficacy. However, challenges remain, including the heterogeneity of MDSCs across different cancers and the limited understanding of tumor-infiltrating MDSCs. Current therapeutic strategies targeting MDSCs have shown only partial effectiveness, indicating that a multifaceted approach, combining MDSC-targeted therapies with other anticancer treatments, may be necessary. Further research is essential to elucidate the mechanisms driving MDSC function and to develop effective combination therapies that improve patient outcomes in cancer treatment.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the diverse population of myeloid cells, which includes mononuclear phagocytes (such as macrophages, monocytes, and dendritic cells) and granulocytes (including mast cells, neutrophils, eosinophils, and basophils). These cells play critical roles in immune responses to pathogens but can become dysfunctional under chronic inflammatory conditions, leading to sustained myelopoiesis. The paper highlights the emergence of immunosuppressive myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), which are characterized by their inability to differentiate into mature myeloid cells and their expression of specific surface markers (e.g., Gr-1 and CD11b in mice). MDSCs are implicated in immune evasion by tumors, primarily targeting T cells and employing various mechanisms to suppress immune responses, such as the production of reactive oxygen species and arginase I.
The review further elaborates on the dual role of the immune system in cancer, where it can both inhibit and promote tumor development through a process known as cancer immunoediting. MDSCs are identified as key players in this process, contributing to the establishment of an immunosuppressive tumor microenvironment and facilitating tumor progression. The paper also emphasizes the clinical significance of MDSCs as prognostic biomarkers and potential therapeutic targets in various cancers. The authors aim to explore the biological roles of MDSCs in tumor immune escape and discuss strategies for targeting these cells to enhance anti-tumor immunity.
Discussion
The section discusses the differentiation, accumulation, and immunosuppressive functions of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in the tumor microenvironment (TME). MDSCs originate from hematopoietic stem cells and undergo differentiation through common myeloid progenitors (CMPs) and granulocyte-macrophage progenitors (GMPs) in response to tumor-induced signals. Initially, these cells exhibit MDSC-like characteristics without immunosuppressive activity, but continuous stimulation transforms them into immunosuppressive PMN-MDSCs and M-MDSCs. The accumulation of MDSCs is driven by two overlapping signals: one promoting the proliferation of immature myeloid cells while inhibiting their differentiation, and the other facilitating their pathological activation.
MDSCs play a crucial role in tumor immune evasion by inhibiting T-cell function through various mechanisms, including the downregulation of T-cell homing receptors, production of reactive oxygen species (ROS), and depletion of essential amino acids like L-arginine and tryptophan. They also express negative immune checkpoint molecules such as PD-L1, which further enhances their immunosuppressive capacity. Additionally, MDSCs interact with other immune cells, including dendritic cells (DCs) and natural killer (NK) cells, leading to impaired immune responses. The section highlights the complex interplay between MDSCs and the TME, emphasizing their significant contribution to tumor progression and resistance to immunotherapy across various cancer types, including melanoma, hepatocellular carcinoma, and breast cancer.