DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1551062
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40529491
تاريخ النشر: 2025-06-02
المؤلف: Shaimaa M. Azzam وآخرون
الموضوع الرئيسي: التسمم الكبدي الناتج عن المخدرات والحماية
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة التأثيرات الوقائية لفيتامين C ضد السمية الكبدية والسمية الكلوية الناتجة عن اللينزوليد في نموذج الفئران، باستخدام التحليلات الكيميائية الحيوية، والأنسجة المرضية، والتحليلات المناعية. تم تخصيص أربعة وعشرون فأراً إلى أربع مجموعات: مجموعة التحكم، مجموعة اللينزوليد (100 ملغ/كغ/يوم)، مجموعة فيتامين C (100 ملغ/كغ/يوم)، ومجموعة العلاج المشترك لفيتامين C واللينزوليد على مدى 14 يوماً. أدى إعطاء اللينزوليد إلى تغييرات كيميائية حيوية ملحوظة، بما في ذلك الحماض اللبني وارتفاع مستويات المصل من AST وALT واليوريا والكرياتينين، إلى جانب الإجهاد التأكسدي كما يتضح من انخفاض نشاط الكاتالاز وانخفاض الجلوتاثيون (GSH). بالإضافة إلى ذلك، كانت علامات الالتهاب مثل IL-1β وTNF-α مرتفعة، وتم تعطيل البلعمة الذاتية، كما يتضح من انخفاض مستويات Beclin-1 وزيادة نشاط مسارات إشارة Wnt.
علاج فيتامين C خفف بشكل فعال من الآثار السلبية للينزوليد، مما أدى إلى انخفاض مستويات AST وALT واليوريا والكرياتينين وحمض اللبنيك وIL-1β وTNF-α وأكسيد النيتريك (NO) ومالونديالديهايد (MDA) وعلامات إشارة Wnt، بينما عزز مستويات الألبومين والكاتالاز وGSH وBeclin-1. أكدت التقييمات النسيجية والمناعية الحماية الكبيرة لأنسجة الكبد والكلى في الفئران التي تلقت كلاً من فيتامين C واللينزوليد. تؤكد النتائج على إمكانية استخدام فيتامين C كعامل علاجي لتخفيف الإجهاد التأكسدي والالتهاب والأضرار النسيجية المرتبطة بعلاج اللينزوليد، مما يشير إلى دمجه في استراتيجيات سريرية لتخفيف السمية الناتجة عن الأدوية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث المضاد الحيوي اللينزوليد (LZD)، وهو أكسازوليدينون فعال ضد البكتيريا إيجابية الجرام، والذي تم دمجه في بروتوكولات العلاج للالتهاب الرئوي المرتبط بـ COVID-19. على الرغم من أنه يتحمل بشكل عام جيداً، إلا أن اللينزوليد مرتبط بآثار سلبية، بما في ذلك الأضرار الدموية والخلل الوظيفي الميتوكوندري، مما يستلزم المراقبة الروتينية. تسلط دراسات الحالة الضوء على نتائج خطيرة مثل الفشل الكبدي الحاد والاعتلال الدماغي الكبدي بعد استخدام اللينزوليد لفترة قصيرة، مما يبرز إمكانية حدوث ضعف كبدي وحماض لبني.
كما تؤكد الورقة على دور الإجهاد التأكسدي والموت الخلوي المبرمج في الآثار السلبية للينزوليد، مع أدلة تشير إلى أن LZD يحفز الإجهاد التأكسدي من خلال تثبيط تخليق البروتينات الميتوكوندري. تفترض المقدمة أن فيتامين C، وهو مضاد أكسدة قوي، قد يخفف من هذه الآثار الضارة من خلال تقليل الإجهاد التأكسدي والالتهاب، وبالتالي حماية الأعضاء من السمية. تهدف الدراسة إلى التحقيق في التأثيرات الوقائية لفيتامين C ضد السمية الكبدية والسمية الكلوية الناتجة عن اللينزوليد في نموذج الفئران، باستخدام التحليلات الكيميائية الحيوية، والأنسجة المرضية، والتحليلات المناعية لاستكشاف الآليات الأساسية للإجهاد التأكسدي والالتهاب والموت الخلوي المبرمج.
الطرق
تحققت الدراسة التجريبية من التأثيرات الوقائية لفيتامين C ضد السمية الناتجة عن اللينزوليد في فئران ويستار البيضاء، التي تتراوح أعمارها بين 3-4 أشهر وتزن 170-200 غرام. تم الاحتفاظ بالفئران في ظروف بيئية خاضعة للرقابة وتم توفير الوصول الحر إلى الطعام والماء. وفقاً للإرشادات الأخلاقية المعتمدة من قبل المنظمة الوطنية لمراقبة الأدوية والبحوث (NODCAR)، تم تخصيص الحيوانات عشوائياً إلى أربع مجموعات: مجموعة التحكم التي تلقت محلول ملحي عادي، مجموعة اللينزوليد التي تلقت 100 ملغ/كغ/يوم من اللينزوليد لمدة 14 يوماً، مجموعة فيتامين C التي تلقت 100 ملغ/كغ/يوم من فيتامين C لنفس المدة، ومجموعة العلاج المشترك التي تلقت كلاً من فيتامين C واللينزوليد.
بعد فترة العلاج، تم تخدير الفئران باستخدام الكيتامين والزلازين لجمع العينات. تم أخذ عينات دم لفصل المصل، وتم جمع أنسجة الكبد والكلى وتخزينها عند -80 درجة مئوية للتحليل الكيميائي الحيوي. شملت اختبارات ELISA تجانس عينات الأنسجة في محلول تحلل، تلاها الطرد المركزي للحصول على الطافيات لمزيد من الفحص. بالإضافة إلى ذلك، تم حفظ عينات الأنسجة في محلول ملحي مخفف بالفورمالين للتحليل النسيجي والمناعي. كان تصميم الدراسة يهدف إلى توضيح الدور الوقائي المحتمل لفيتامين C ضد الآثار السلبية للينزوليد.
النتائج
كشفت نتائج الفحص النسيجي باستخدام صبغة H&E عن اختلافات ملحوظة في أنسجة الكبد والكلى بين مجموعات التحكم، واللينزوليد (LZD)، وفيتامين C (Vit. C)، ومجموعة LZD + Vit. C. في الكبد، أظهرت مجموعة التحكم بنية طبيعية مع خلايا كبدية مرتبة جيداً وسبيل دموي. على العكس من ذلك، أظهرت مجموعة LZD أضراراً شديدة تتميز بعدم تنظيم الفصوص، وتفكك النواة، والتنكس الدهني، إلى جانب احتقان وريدي وتكاثر لمفاوي. أظهرت مجموعة LZD + Vit. C تحسناً ملحوظاً، حيث بدت خلايا الكبد أكثر صحة مع علامات قليلة من الالتهاب أو التنكس الدهني.
في الأنسجة الكلوية، قدمت مجموعة التحكم هياكل سليمة، بينما أظهرت مجموعة LZD كبيبات متورمة ومفرغة، إلى جانب أضرار أنبوبية وتسلل التهابي خفيف. أظهرت مجموعة LZD + Vit. C انخفاضاً في شدة علم الأمراض الكلوية، مع كبيبات طبيعية إلى حد كبير وتغيرات تنكسية محدودة في خلايا الأنابيب. كما أبرزت الدراسة أن علاج LZD أدى إلى ارتفاع إنزيمات الكبد وضعف الكلى، مما يشير إلى الإجهاد التأكسدي والاضطرابات الأيضية. ومن الجدير بالذكر أن الجمع بين LZD وVit. C أدى إلى تقليل الاستجابة المناعية CD68، مما يشير إلى انخفاض في نشاط البلعميات والالتهاب، مما قد يوفر إمكانيات علاجية لتخفيف الأضرار الكلوية المرتبطة بعلاج LZD.
المناقشة
تحققت الدراسة من التأثيرات الوقائية لفيتامين C ضد التأثيرات السامة للكبد والكلية الناتجة عن اللينزوليد في فئران ويستار البيضاء الذكور. أدى علاج اللينزوليد إلى تغييرات كيميائية حيوية ملحوظة، بما في ذلك ارتفاع مستويات المصل من إنزيمات الكبد (AST وALT وALP) وعلامات ضعف الكلى (اليوريا والكرياتينين)، مما يشير إلى ضعف وظيفة الكبد والكلى. بالإضافة إلى ذلك، كان هناك دليل على الإجهاد التأكسدي من خلال زيادة مستويات أكسيد النيتريك (NO) ومالونديالديهايد (MDA)، إلى جانب انخفاض الجلوتاثيون (GSH) ونشاط الكاتالاز. خفف إعطاء فيتامين C من هذه التأثيرات، مما أعاد علامات وظيفة الكبد والكلى نحو مستويات التحكم وزاد من الدفاعات المضادة للأكسدة.
كما أبرزت النتائج الاستجابة الالتهابية الناتجة عن اللينزوليد، والتي تتميز بارتفاع مستويات المصل من الوسائط الالتهابية TNF-α وIL-1β، وانخفاض في تعبير Beclin-1، وهو أمر حاسم للبلعمة الذاتية. لم يقتصر علاج فيتامين C على تقليل هذه العلامات الالتهابية فحسب، بل أعاد أيضاً مستويات Beclin-1 إلى طبيعتها، مما يشير إلى دور وقائي في تنظيم البلعمة الذاتية. علاوة على ذلك، زاد اللينزوليد من تعبير جينات إشارة Wnt (Wnt7a وWnt10a)، والتي انخفضت بشكل كبير عند العلاج المشترك مع فيتامين C. بشكل عام، تؤكد الدراسة على إمكانية استخدام فيتامين C كعامل علاجي لمواجهة الآثار السلبية للينزوليد، وتعزيز سلامة الأنسجة وتعديل الإجهاد التأكسدي والالتهاب ومسارات البلعمة الذاتية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1551062
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40529491
Publication Date: 2025-06-02
Author(s): Shaimaa M. Azzam et al.
Primary Topic: Drug-Induced Hepatotoxicity and Protection
Overview
This study examined the protective effects of vitamin C against hepatotoxicity and nephrotoxicity induced by linezolid in a rat model, employing biochemical, histopathological, and immunohistochemical analyses. Twenty-four rats were allocated into four groups: control, linezolid (100 mg/kg/day), vitamin C (100 mg/kg/day), and a combination of vitamin C and linezolid over a 14-day period. Linezolid administration led to significant biochemical alterations, including lactic acidosis and elevated serum levels of AST, ALT, urea, and creatinine, alongside oxidative stress indicated by decreased catalase activity and reduced glutathione (GSH). Additionally, pro-inflammatory markers such as IL-1β and TNF-α were elevated, and autophagy was disrupted, as evidenced by reduced Beclin-1 levels and hyperactivation of Wnt signaling pathways.
Vitamin C treatment effectively mitigated the adverse effects of linezolid, resulting in decreased levels of AST, ALT, urea, creatinine, lactic acid, IL-1β, TNF-α, nitric oxide (NO), malondialdehyde (MDA), and Wnt signaling markers, while enhancing albumin, catalase, GSH, and Beclin-1 levels. Histopathological and immunohistochemical evaluations confirmed significant protection of liver and kidney tissues in rats receiving both vitamin C and linezolid. The findings underscore the potential of vitamin C as a therapeutic agent to alleviate oxidative stress, inflammation, and tissue damage associated with linezolid treatment, suggesting its incorporation into clinical strategies to mitigate drug-induced toxicity.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the antibiotic linezolid (LZD), an oxazolidinone effective against Gram-positive bacteria, which has been integrated into treatment protocols for pneumonia associated with COVID-19. While generally well tolerated, linezolid is linked to adverse effects, including hematologic damage and mitochondrial dysfunction, necessitating routine monitoring. Case studies highlight severe outcomes such as acute liver failure and hepatic encephalopathy following short-term linezolid use, underscoring the potential for hepatic impairment and lactic acidosis.
The paper also emphasizes the role of oxidative stress and apoptosis in the adverse effects of linezolid, with evidence suggesting that LZD induces oxidative stress through mitochondrial protein synthesis inhibition. The introduction posits that vitamin C, a potent antioxidant, may mitigate these harmful effects by reducing oxidative stress and inflammation, thereby protecting against organ toxicity. The study aims to investigate the protective effects of vitamin C against hepatotoxicity and nephrotoxicity induced by linezolid in a rat model, utilizing biochemical, histopathological, and immunohistochemical analyses to explore the underlying mechanisms of oxidative stress, inflammation, and apoptosis.
Methods
The experimental study investigated the protective effects of Vitamin C against linezolid-induced toxicity in Wistar albino rats, aged 3-4 months and weighing 170-200 g. The rats were housed under controlled environmental conditions and provided with ad libitum access to food and water. Following ethical guidelines approved by the National Organization for Drug Control and Research (NODCAR), the animals were randomly assigned to four groups: a control group receiving normal saline, a linezolid group receiving 100 mg/kg/day of linezolid for 14 days, a Vitamin C group receiving 100 mg/kg/day of Vitamin C for the same duration, and a combined treatment group receiving both Vitamin C and linezolid.
After the treatment period, the rats were anesthetized with ketamine and xylazine for sample collection. Blood samples were taken for serum separation, and liver and kidney tissues were harvested and stored at -80 °C for biochemical analysis. ELISA testing involved homogenizing tissue samples in a lysis solution, followed by centrifugation to obtain supernatants for further examination. Additionally, tissue samples were preserved in formalin-buffered saline for histological and immunohistochemical analysis. The study design aimed to elucidate the potential protective role of Vitamin C against the adverse effects of linezolid.
Results
The results of the histopathological examination using H&E staining revealed significant differences in liver and kidney tissues among the control, linezolid (LZD), vitamin C (Vit. C), and LZD + Vit. C groups. In the liver, the control group exhibited normal architecture with well-organized hepatocytes and sinusoids. Conversely, the LZD group displayed severe damage characterized by lobular disorganization, nuclear disintegration, and fatty degeneration, alongside venous congestion and lymphocytic proliferation. The LZD + Vit. C group showed marked improvement, with hepatocytes appearing healthier and minimal signs of inflammation or fatty degeneration.
In renal tissues, the control group presented intact structures, while the LZD group exhibited vacuolated and swollen glomeruli, along with tubular damage and mild inflammatory infiltration. The LZD + Vit. C group demonstrated a reduction in renal pathology severity, with mostly normal glomeruli and limited degenerative changes in tubular cells. The study also highlighted that LZD treatment led to elevated liver enzymes and renal impairment, indicating oxidative stress and metabolic disturbances. Notably, the combination of LZD and Vit. C resulted in reduced CD68 immunoreactivity, suggesting a decrease in macrophage activity and inflammation, which may offer therapeutic potential for mitigating renal damage associated with LZD treatment.
Discussion
The study investigated the protective effects of vitamin C against the hepatotoxic and nephrotoxic impacts of linezolid in male Wistar albino rats. Linezolid treatment resulted in significant biochemical alterations, including elevated serum levels of liver enzymes (AST, ALT, ALP) and markers of kidney dysfunction (urea, creatinine), indicating compromised liver and kidney function. Additionally, oxidative stress was evidenced by increased levels of nitric oxide (NO) and malondialdehyde (MDA), alongside reduced glutathione (GSH) and catalase activity. Co-administration of vitamin C mitigated these effects, restoring liver and kidney function markers toward control levels and enhancing antioxidant defenses.
The findings also highlighted the inflammatory response induced by linezolid, characterized by elevated serum levels of inflammatory mediators TNF-α and IL-1β, and a reduction in Beclin-1 expression, which is crucial for autophagy. Vitamin C treatment not only reduced these inflammatory markers but also normalized Beclin-1 levels, suggesting a protective role in autophagy regulation. Furthermore, linezolid increased the expression of Wnt signaling genes (Wnt7a and Wnt10a), which was significantly reduced upon vitamin C co-treatment. Overall, the study underscores the potential of vitamin C as a therapeutic agent to counteract the adverse effects of linezolid, promoting tissue integrity and modulating oxidative stress, inflammation, and autophagy pathways.