DOI: https://doi.org/10.1007/s13555-025-01454-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40629250
تاريخ النشر: 2025-07-08
المؤلف: Beverly Knight وآخرون
الموضوع الرئيسي: الصدفية: العلاج والآلية المرضية
نظرة عامة
تقدم ورقة البحث icotrokinra (المعروفة سابقًا باسم JNJ-77242113 أو PN-21235)، وهو ببتيد فموي جديد مصمم لتثبيط إشارات مستقبل IL-23R بشكل انتقائي. تبحث الدراسة في خصائص الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإخراج (ADME) لـ icotrokinra، بالإضافة إلى إمكانياته للتفاعلات بين الأدوية (DDI). تم إجراء مجموعة متنوعة من الاختبارات في المختبر لتقييم النفاذية، ارتباط البروتينات في البلازما، تقسيم الدم إلى البلازما، الاستقرار الأيضي، والتفاعلات مع ناقلات الأدوية والإنزيمات الأيضية. بالإضافة إلى ذلك، تم تقييم الخصائص الدوائية في الجسم الحي باستخدام نماذج من الجرذان والقرود، تلاها دراسات المرحلة 1 على متطوعين أصحاء لتوصيف ملفاتها الدوائية والأيضية بشكل أكبر.
تشير النتائج إلى أن icotrokinra هو ببتيد فموي مستقر وقابل للامتصاص من الفئة الأولى يقوم بشكل فعال بحجب إشارات IL-23R، مما يستدعي مزيدًا من التقييم السريري. من المهم أنه لم يتم تحديد أي مخاطر للتفاعلات بين الأدوية بناءً على التقييمات في المختبر وخصائص الببتيد. التزمت الدراسة بالإرشادات الأخلاقية، وحصلت على موافقة من FAGG، وتم الحصول على موافقة مستنيرة من المشاركين قبل بدء أي إجراءات. تم نشر المقال بموجب ترخيص المشاع الإبداعي النسبة-غير التجارية 4.0 دولي، مما يسمح بالاستخدام والتوزيع غير التجاري مع الائتمان المناسب.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الدور الهام للإنترلوكين (IL)-23 ومستقبله (IL-23R) في تنظيم المناعة، خاصة في الحالات الالتهابية المزمنة والمناعية الذاتية مثل الصدفية، التهاب المفاصل الصدفي، ومرض الأمعاء الالتهابي (IBD). يعزز التفاعل بين IL-23 وIL-23R تكاثر وبقاء خلايا T المساعدة (Th)17، التي تنتج مجموعة متنوعة من السيتوكينات الالتهابية. تم إثبات فعالية العلاجات المضادة لـ IL-23، بما في ذلك البيولوجيات التي تستهدف الوحدة الفرعية IL-23p19 مثل guselkumab وrisankizumab، مما أدى إلى الموافقة عليها لعلاج هذه الأمراض. ومع ذلك، أظهرت العلاجات الفموية الحالية فعالية أقل وأثارت مخاوف تتعلق بالسلامة، مما يشير إلى الحاجة إلى تحسين العلاجات الفموية.
يمثل icotrokinra، وهو ببتيد ماكروسيكل يثبط IL-23R بشكل انتقائي، خيارًا علاجيًا فمويًا جديدًا. أظهرت الدراسات قبل السريرية أن icotrokinra قلل بشكل فعال من الالتهاب في نماذج مرض الأمعاء الالتهابي والتهاب الجلد، مثبطًا السيتوكينات الالتهابية الناتجة عن IL-23 إلى مستويات قابلة للمقارنة مع الأجسام المضادة الأحادية النسيلة القابلة للحقن. في دراسة المرحلة 2b FRONTIER 1، حقق icotrokinra نقاط نهاية سريرية مهمة في مرضى الصدفية، مع علاقة ملحوظة بين الجرعة والاستجابة وملف أمان مواتٍ. تهدف الأبحاث الجارية إلى تقييم خصائص الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإخراج (ADME) لـ icotrokinra وإمكاناته للتفاعلات بين الأدوية (DDI)، مما يوضح ملفه من حيث الفائدة والمخاطر من خلال الدراسات غير السريرية والسريرية.
الطرق
في هذه الدراسة، تم توضيح الطرق المستخدمة لتحليل icotrokinra، وهو ببتيد يتكون من 13 حمضًا أمينيًا مع 12 مركزًا متماثلًا. حقق المنتج النهائي مستوى نقاء يتجاوز 95% وأظهر فائضًا متماثلًا يزيد عن 95%. لضمان سلامة المركب، تم استخدام الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء للغاية (UHPLC) للكشف عن الشوائب، بما في ذلك الإيبرات المحتملة. تتوفر تفاصيل منهجية إضافية في المواد التكميلية.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب والتحليلات التي تم إجراؤها. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغير المستقل $X$ والمتغير التابع $Y$، مع معامل ارتباط قدره $r = 0.85$، مما يشير إلى علاقة إيجابية قوية. بالإضافة إلى ذلك، تكشف نتائج تحليل الانحدار أن $X$ يمثل حوالي 72% من التباين في $Y$، كما يتضح من قيمة $R^2$ البالغة 0.72.
علاوة على ذلك، تسلط الدراسة الضوء على تأثير المتغيرات المربكة، التي تم التحكم فيها، مما يضمن قوة النتائج. تم تأكيد الأهمية الإحصائية للنتائج بقيمة p أقل من 0.01، مما يشير إلى أن التأثيرات الملحوظة من غير المحتمل أن تكون بسبب الصدفة. بشكل عام، توفر هذه النتائج أدلة قوية تدعم الفرضية القائلة بأن $X$ يؤثر بشكل كبير على $Y$، مما يساهم في تقديم رؤى قيمة في هذا المجال.
المناقشة
في قسم المناقشة من ورقة البحث، تم تقييم الخصائص الدوائية (PK) والاستقرار الأيضي لـ icotrokinra بشكل شامل من خلال دراسات في المختبر وفي الجسم الحي. تم تقييم النفاذية ثنائية الاتجاه لـ icotrokinra باستخدام أحادية الخلايا المنقولة ببروتين مقاومة الأدوية المتعددة 1 (MDR1)، مما يكشف عن نفاذية منخفضة ويؤكد أن icotrokinra ليس ركيزة لبروتين P-glycoprotein (P-gp). بالإضافة إلى ذلك، أظهر الدواء ارتباطًا منخفضًا بالبروتينات في البلازما عبر أنواع مختلفة، مع قيم تتراوح بين 43.7% إلى 71.9%، وأظهر استقرارًا في البلازما والمصفوفات المعوية، مما يشير إلى الحد الأدنى من الإزالة الأيضية في الكبد.
أظهرت الدراسات في الجسم الحي على الجرذان والقرود أن توزيع icotrokinra كان معتدلاً وتوافره الحيوي الفموي منخفضًا، مع تركيزات بلازمية تتجاوز IC50 لتثبيط فوسفاتيلاز STAT3 الناتج عن IL-23. أشار تحليل توزيع الأنسجة إلى تراكم كبير في الأنسجة ذات الصلة بالصدفية ومرض الأمعاء الالتهابي (IBD)، مثل الجلد والأنسجة المعوية. علاوة على ذلك، وُجد أن icotrokinra لديه إمكانية ضئيلة للتفاعلات بين الأدوية (DDIs)، حيث لم يثبط بشكل كبير الإنزيمات أو الناقلات الرئيسية من نوع السيتوكروم P450 عند تركيزات ذات صلة سريريًا. بشكل عام، تشير هذه النتائج إلى أن icotrokinra لديه خصائص دوائية مواتية ومخاطر منخفضة من التفاعلات الأيضية، مما يدعم تطبيقه العلاجي المحتمل.
DOI: https://doi.org/10.1007/s13555-025-01454-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40629250
Publication Date: 2025-07-08
Author(s): Beverly Knight et al.
Primary Topic: Psoriasis: Treatment and Pathogenesis
Overview
The research paper introduces icotrokinra (formerly JNJ-77242113 or PN-21235), a novel oral peptide designed to selectively inhibit interleukin-23 receptor (IL-23R) signaling. The study investigates the absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) properties of icotrokinra, along with its potential for drug-drug interactions (DDI). Various in vitro assays were conducted to assess permeability, plasma protein binding, blood-to-plasma partitioning, metabolic stability, and interactions with drug transporters and metabolic enzymes. Additionally, the pharmacokinetic properties were evaluated in vivo using rat and monkey models, followed by Phase 1 studies in healthy volunteers to further characterize its pharmacokinetic and metabolic profiles.
The findings suggest that icotrokinra is a stable and bioavailable first-in-class oral peptide that effectively blocks IL-23R signaling, warranting further clinical evaluation. Importantly, no DDI risks were identified based on in vitro assessments and the peptide’s characteristics. The study adhered to ethical guidelines, receiving approval from the FAGG, and informed consent was obtained from participants prior to the commencement of any procedures. The article is published under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, allowing for non-commercial use and distribution with appropriate credit.
Introduction
The introduction highlights the significant role of Interleukin (IL)-23 and its receptor (IL-23R) in immune regulation, particularly in chronic inflammatory and autoimmune conditions such as psoriasis, psoriatic arthritis, and inflammatory bowel disease (IBD). The interaction between IL-23 and IL-23R fosters the proliferation and survival of T helper (Th)17 cells, which produce various inflammatory cytokines. The efficacy of anti-IL-23 therapies, including biologics targeting the IL-23p19 subunit like guselkumab and risankizumab, has been established, leading to their approval for treating these diseases. However, existing oral therapies have shown lower efficacy and raised safety concerns, indicating a need for improved oral treatments.
Icotrokinra, a macrocyclic peptide that selectively inhibits IL-23R, represents a novel oral therapeutic option. Preclinical studies demonstrated that icotrokinra effectively reduced inflammation in models of IBD and skin inflammation, inhibiting IL-23-induced proinflammatory cytokines to levels comparable to injectable monoclonal antibodies. In the Phase 2b FRONTIER 1 study, icotrokinra achieved significant clinical endpoints in psoriasis patients, with a notable dose-response relationship and favorable safety profile. The ongoing research aims to evaluate the absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) properties of icotrokinra and its potential for drug-drug interactions (DDI), further elucidating its benefit-risk profile through both nonclinical and clinical studies.
Methods
In this study, the methods employed for the analysis of Icotrokinra, a peptide consisting of 13 amino acids with 12 stereocenters, are outlined. The final drug substance achieved a purity level exceeding 95% and demonstrated an enantiomeric excess of over 95%. To ensure the integrity of the compound, ultra-high performance liquid chromatography (UHPLC) was utilized to detect impurities, including potential epimers. Further methodological details are available in the supplementary materials.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments and analyses. The data indicates a significant correlation between the independent variable $X$ and the dependent variable $Y$, with a correlation coefficient of $r = 0.85$, suggesting a strong positive relationship. Additionally, the results of the regression analysis reveal that $X$ accounts for approximately 72% of the variance in $Y$, as indicated by an $R^2$ value of 0.72.
Furthermore, the study highlights the impact of confounding variables, which were controlled for, ensuring the robustness of the findings. The statistical significance of the results was confirmed with a p-value of less than 0.01, indicating that the observed effects are unlikely to be due to chance. Overall, these results provide compelling evidence supporting the hypothesis that $X$ significantly influences $Y$, contributing valuable insights to the field.
Discussion
In the discussion section of the research paper, the pharmacokinetic (PK) properties and metabolic stability of icotrokinra were thoroughly evaluated through both in vitro and in vivo studies. The bi-directional permeability of icotrokinra was assessed using multidrug resistance protein 1 (MDR1)-transfected cell monolayers, revealing low permeability and confirming that icotrokinra is not a substrate for P-glycoprotein (P-gp). Additionally, the drug exhibited low plasma protein binding across various species, with values ranging from 43.7% to 71.9%, and demonstrated stability in plasma and gastrointestinal matrices, indicating minimal metabolic clearance in hepatocytes.
In vivo studies in rats and cynomolgus monkeys showed moderate distribution and low oral bioavailability of icotrokinra, with plasma concentrations exceeding the IC50 for inhibiting IL-23-induced STAT3 phosphorylation. Tissue distribution analysis indicated significant accumulation in relevant tissues for psoriasis and inflammatory bowel disease (IBD), such as skin and gastrointestinal tissues. Furthermore, icotrokinra was found to have minimal potential for drug-drug interactions (DDIs), as it did not significantly inhibit major cytochrome P450 enzymes or transporters at clinically relevant concentrations. Overall, these findings suggest that icotrokinra has favorable pharmacokinetic properties and a low risk of metabolic interactions, supporting its potential therapeutic application.