DOI: https://doi.org/10.54133/ajms.v8i1.1692
تاريخ النشر: 2025-02-22
المؤلف: Salam Shanta Taher وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في توصيل دواء دولوتغرافير الصوديوم (DTG) لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية باستخدام ناقل دهني نانوي (NLC) مدمج مع هلام في الموقع، يتم إدارته عن طريق الأنف. تهدف الدراسة إلى مقارنة حركية الدواء في الدماغ لـ DTG المقدم عبر هذه التركيبة الجديدة مقابل الإدارة الوريدية التقليدية (IV). باستخدام 80 من جرذان ويستار، تم تقييم حركية الدواء من خلال الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء (HPLC) بعد إعطاء جرعة قدرها 1.0 ملغ/كغ من DTG.
أظهرت النتائج أن الإدارة عن طريق الأنف للهلام المدمج مع NLC أدت إلى تركيزات أعلى بكثير من الدواء في الدماغ (Cmax = 35344.8 نانوغرام/مل) مقارنةً بالحل الوريدي (Cmax = 4536.85 نانوغرام/مل). كانت المساحة تحت المنحنى (AUC) للتركيبة الأنفية ضعف تلك الخاصة بالحل الوريدي، مما يدل على تحسين التوافر البيولوجي. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الطريقة الأنفية بداية أسرع للعمل (Tmax أقل) واحتفاظًا مطولًا في أنسجة الدماغ، مع كفاءة استهداف الدواء (DTE) بنسبة 232.5% وإمكانية استهداف الدواء (DTP) بنسبة 57%. تشير هذه النتائج إلى أن تركيبة الهلام المدمج مع NLC المحملة بـ DTG تحسن بشكل كبير من استهداف الدماغ وحركية الدواء، مما يقدم استراتيجية واعدة لإدارة مرض الإيدز العصبي.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التأثير الكبير لفيروس نقص المناعة البشرية على الجهاز العصبي المركزي (CNS)، مما يؤدي إلى مجموعة متنوعة من الاضطرابات العصبية المعرفية مثل ضعف الإدراك العصبي غير العرضي، واضطراب الإدراك العصبي الخفيف المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية (HAND)، والخرف المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية (HAD). على الرغم من التقدم في العلاج المضاد للفيروسات القهري (ART)، الذي حسن معدلات المرض والوفيات من خلال تقليل الأحمال الفيروسية في البلازما، إلا أن الاضطرابات العصبية المعرفية تستمر في ما يصل إلى 50% من الأفراد الذين يعانون من التهاب الدماغ الناتج عن فيروس نقص المناعة البشرية-1. تتفاقم هذه التحديات المستمرة بسبب حاجز الدماغ والدم (BBB)، الذي يحد من فعالية العلاجات المستهدفة للجهاز العصبي المركزي ويتطلب استراتيجيات مبتكرة لتوصيل الأدوية.
تُبرز الإدارة الأنفية (IN) للأدوية كنهج واعد غير جراحي يمكن أن يتجاوز حاجز الدماغ والدم ويعزز استهداف الدواء وتوافره البيولوجي. ومع ذلك، يجب معالجة التحديات مثل حجم الأنف المحدود للإدارة، والتنظيف المخاطي السريع، والتحلل الإنزيمي للأدوية. تؤكد الورقة على إمكانيات الناقلات الدهنية النانوية (NLCs) وتركيبات الهلام في الموقع لتحسين توصيل الأدوية إلى الدماغ. تهدف الدراسة بشكل خاص إلى تقييم حركية دواء دولوتغرافير الصوديوم المحمل بـ NLCs المدمجة في تركيبة هلام في الموقع تُعطى عن طريق الأنف، مقارنةً بالإدارة الوريدية لمحلول دولوتغرافير. تسعى هذه الطريقة إلى تعزيز الفعالية العلاجية لدولوتغرافير، خاصة في التغلب على الحواجز أمام اختراق الجهاز العصبي المركزي الفعال.
طرق البحث
في هذه الدراسة، تضمنت المواد المستخدمة دولوتغرافير الصوديوم، المأخوذ من شركة شيان هيلثفول للتكنولوجيا الحيوية المحدودة (الصين)، وميثيل أسيتون من الدرجة عالية الأداء (HPLC) والماء من شركة كيم-لاب (بلجيكا). بالإضافة إلى ذلك، تم الحصول على المواد المذيبة سولوبلس وكوليبيور® P 407 من شركة D-BASF المحدودة. تم توفير الباراسيتامول كمعيار داخلي من كلية الصيدلة بجامعة بغداد. تم اختيار هذه المواد لضمان موثوقية ودقة الإجراءات التجريبية التي تم تنفيذها في البحث.
النتائج
تتناول قسم النتائج التحقق من صحة وتطبيق طريقة الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء (HPLC) لتحديد كمية دولوتغرافير الصوديوم في البلازما وأنسجة الدماغ. التزمت الطريقة بإرشادات المؤتمر الدولي للتوافق (ICH)، مما أظهر استجابة خطية عبر تركيزات تتراوح من 50 إلى 2000 نانوغرام/مل، مع معامل ارتباط مرتفع (R² = 0.999). تم تحديد حدود الكشف (LOD) والتحديد الكمي (LOQ) عند 10 نانوغرام/مل و33.3 نانوغرام/مل، على التوالي. تم تأكيد دقة القياسات داخل اليوم وبين الأيام مع انحرافات معيارية نسبية (RSD) تتراوح من 0.63% إلى 1%. نجحت الطريقة في فصل دولوتغرافير والمعيار الداخلي، مع أوقات احتفاظ تبلغ 4.2 و6.0 دقائق، على التوالي، ولم تظهر أي تداخل من المواد الذاتية.
كشفت التحليلات الحركية عن ملفات تعريف مميزة للإدارة الأنفية (IN) والإدارة الوريدية (IV) لدولوتغرافير. بشكل ملحوظ، أدت الإدارة الأنفية إلى تركيزات أعلى بكثير في الدماغ (Cmax من 35344.8±3626 نانوغرام/مل عند Tmax من 60 دقيقة) مقارنةً بالإدارة الوريدية (Cmax من 4536.85±102 نانوغرام/مل عند Tmax من 9.33±1.1 ساعة)، مع زيادة ملحوظة في المساحة تحت المنحنى (AUC0-∞) للهلام المدمج مع ناقل دولوتغرافير (p< 0.001). كما تم تحسين نسب كفاءة استهداف الدواء (DTE% وDTP%)، حيث وصلت إلى قيم 232.5 و57، على التوالي، مما يشير إلى أن نظام الناقل النانوي قد حسن بشكل كبير من فعالية استهداف الدماغ لدولوتغرافير مقارنةً بشكله الحر.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على إعداد وتقييم حركية دولوتغرافير الصوديوم المحمل بالناقلات الدهنية النانوية (DTG NLCs) التي تم تشكيلها كجيل في الموقع للإدارة الأنفية. استخدمت الدراسة تقنية الاستحلاب بالذوبان-الموجات فوق الصوتية لإنشاء NLCs، والتي تم دمجها بعد ذلك مع بولوكزمر 407 لتشكيل الجيل. أظهرت التحليلات الحركية أن التوصيل الأنفي أدى إلى تركيزات أعلى بكثير من دولوتغرافير في الدماغ (حوالي 35,344.8 نانوغرام/مل) مقارنةً بالإدارة الوريدية (حوالي 4,536.85 نانوغرام/مل)، مع Tmax أقصر بشكل ملحوظ يبلغ ساعة واحدة للطريق الأنفي مقابل حوالي 10 ساعات للتوصيل الوريدي. يُعزى هذا الامتصاص السريع إلى النقل المباشر عبر الغشاء المخاطي الأنفي، وخاصة عبر المسارات الشمية، مما يتجاوز حاجز الدماغ والدم بشكل أكثر فعالية.
تشير النتائج إلى أن تركيبة الجيل في الموقع المحسنة تعزز التوافر البيولوجي لدولوتغرافير في الدماغ، محققة زيادة بمقدار الضعف في تركيز الدماغ مقارنةً بالتوصيل الوريدي، كما يتضح من تحليل المساحة تحت المنحنى (AUC). كما تفيد الدراسة بتقارير عالية لقيم كفاءة استهداف الدواء (%DTE) وإمكانية استهداف الدواء (%DTP)، مما يبرز فعالية NLCs في الوصول إلى الجهاز العصبي المركزي (CNS) والتفاعل مع خزانات فيروس نقص المناعة البشرية في أنسجة الدماغ. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن نظام توصيل NLC يمثل استراتيجية واعدة لتحسين توصيل الأدوية إلى الجهاز العصبي المركزي والنتائج العلاجية في سياق إدارة مرض الإيدز العصبي.
DOI: https://doi.org/10.54133/ajms.v8i1.1692
Publication Date: 2025-02-22
Author(s): Salam Shanta Taher et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
This research investigates the delivery of dolutegravir sodium (DTG) for HIV treatment using a nanostructured lipid carrier (NLC) combined with an in situ gel, administered intranasally. The study aims to compare the brain pharmacokinetics of DTG delivered via this novel formulation against conventional intravenous (IV) administration. Using 80 Wistar rats, the pharmacokinetics were assessed through high-performance liquid chromatography (HPLC) after administering a dose of 1.0 mg/kg of DTG.
The results demonstrated that intranasal administration of the NLC-loaded in situ gel resulted in significantly higher brain drug concentrations (Cmax = 35344.8 ng/ml) compared to the IV solution (Cmax = 4536.85 ng/ml). The area under the curve (AUC) for the intranasal formulation was twice that of the IV solution, indicating enhanced bioavailability. Additionally, the intranasal route showed a faster onset of action (lower Tmax) and prolonged retention in brain tissue, with a Drug Targeting Efficiency (DTE) of 232.5% and a Drug Targeting Potential (DTP) of 57%. These findings suggest that the DTG-loaded NLC in situ gel formulation significantly improves brain targeting and pharmacokinetics, presenting a promising strategy for managing neuro-AIDS.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the significant impact of HIV on the central nervous system (CNS), leading to various neurocognitive disorders such as asymptomatic neurocognitive impairment, HIV-associated mild neurocognitive disorder (HAND), and HIV-associated dementia (HAD). Despite advancements in antiretroviral therapy (ART), which has improved morbidity and mortality rates by reducing plasma viral loads, neurocognitive impairments persist in up to 50% of individuals with HIV-1 encephalopathy. This ongoing challenge is exacerbated by the blood-brain barrier (BBB), which limits the efficacy of CNS-targeted therapeutics and necessitates innovative drug delivery strategies.
Intranasal (IN) drug administration is highlighted as a promising noninvasive approach that can bypass the BBB and enhance drug targeting and bioavailability. However, challenges such as limited nasal volume for administration, rapid mucociliary clearance, and enzymatic degradation of drugs must be addressed. The paper emphasizes the potential of nanostructured lipid carriers (NLCs) and in situ gelling formulations to improve drug delivery to the brain. Specifically, the study aims to evaluate the pharmacokinetics of dolutegravir sodium-loaded NLCs incorporated into an in situ gel formulation administered nasally, comparing it to intravenous administration of dolutegravir solution. This approach seeks to enhance the therapeutic efficacy of dolutegravir, particularly in overcoming barriers to effective CNS penetration.
Methods
In this study, the materials utilized included Dolutegravir sodium, sourced from Xi’an Healthful Biotechnology Co., Ltd. (China), and high-performance liquid chromatography (HPLC)-grade acetonitrile and water from Chem-Lab (Belgium). Additionally, the solubilizers Soluplus and Kolliphor® P 407 were obtained from D-BASF Co., Ltd. For the internal standard, paracetamol was provided by the College of Pharmacy at the University of Baghdad. These materials were selected to ensure the reliability and accuracy of the experimental procedures conducted in the research.
Results
The results section details the validation and application of a High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) method for quantifying dolutegravir sodium in plasma and brain tissue. The method adhered to International Conference on Harmonization (ICH) guidelines, demonstrating a linear response across concentrations from 50 to 2000 ng/mL, with a high correlation coefficient (R² = 0.999). The limits of detection (LOD) and quantification (LOQ) were established at 10 ng/mL and 33.3 ng/mL, respectively. Intra-day and inter-day precision were confirmed with relative standard deviations (RSD) ranging from 0.63% to 1%. The method successfully separated dolutegravir and the internal standard, with retention times of 4.2 and 6.0 minutes, respectively, and showed no interference from endogenous substances.
Pharmacokinetic analysis revealed distinct profiles for intranasal (IN) and intravenous (IV) administration of dolutegravir. Notably, IN administration resulted in significantly higher brain concentrations (Cmax of 35344.8±3626 ng/mL at Tmax of 60 min) compared to IV administration (Cmax of 4536.85±102 ng/mL at Tmax of 9.33±1.1 hr), with a marked increase in the area under the curve (AUC0-∞) for the dolutegravir nanocarrier-loaded in situ gel (p< 0.001). The drug targeting efficiency percentages (DTE% and DTP%) were also enhanced, reaching values of 232.5 and 57, respectively, indicating that the nanocarrier system significantly improved the brain-targeting efficacy of dolutegravir compared to its free form.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the preparation and pharmacokinetic evaluation of dolutegravir sodium-loaded nanostructured lipid carriers (DTG NLCs) formulated as an in situ gel for intranasal administration. The study utilized a melt emulsification-ultrasonication technique to create the NLCs, which were then combined with poloxamer 407 to form the gel. The pharmacokinetic analysis demonstrated that intranasal delivery resulted in significantly higher brain concentrations of dolutegravir (approximately 35,344.8 ng/ml) compared to intravenous administration (about 4,536.85 ng/ml), with a notably shorter Tmax of 1 hour for the nasal route versus approximately 10 hours for intravenous delivery. This rapid absorption is attributed to direct transport through the nasal mucosa, particularly via the olfactory pathways, which bypasses the blood-brain barrier more effectively.
The findings indicate that the optimized in situ gel formulation enhances the bioavailability of dolutegravir in the brain, achieving a two-fold increase in brain concentration compared to intravenous delivery, as evidenced by the area under the curve (AUC) analysis. The study also reports high values for drug targeting efficiency (%DTE) and drug targeting potential (%DTP), underscoring the effectiveness of the NLCs in reaching the central nervous system (CNS) and engaging HIV reservoirs in brain tissue. Overall, the results suggest that the NLC-based delivery system represents a promising strategy for improving CNS drug delivery and therapeutic outcomes in the context of neuro-AIDS management.