DOI: https://doi.org/10.3897/pharmacia.71.e123549
تاريخ النشر: 2024-06-06
المؤلف: Phuvamin Suriyaamporn وآخرون
الموضوع الرئيسي: التطورات في توصيل الأدوية عبر الجلد
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في تطوير صيغة جزيئات الدهون الصلبة المحملة بالبروجستيرون (PG-SLNs) باستخدام أدوات الذكاء الاصطناعي (AI)، وتحديدًا تصميم التجارب (DoE) والشبكات العصبية الاصطناعية (ANN). تركز الدراسة على الخصائص الفيزيائية والكيميائية لجزيئات PG-SLNs المنتجة عبر عملية الاستحلاب بالموجات فوق الصوتية، مع تحديد عوامل الجودة الحرجة مثل حمض الستاريك، والدهون الثلاثية متوسطة السلسلة (MCT)، وPluronic F-127، والجلايكول البروبيلي (PG). ظهرت تركيزات حمض الستاريك كعامل مهم يؤثر على حجم الجسيمات (PS)، ومؤشر التوزيع المتعدد (PDI)، والجهد الزتاوي (ZP)، ونسبة تحميل الدواء (%DL). تم تحديد الظروف المثلى لهذه الخصائص، حيث أظهر نموذج ANN دقة تنبؤية متفوقة مقارنةً بأساليب استجابة السطح التقليدية (RSM).
تشير النتائج إلى أن صيغة PG-SLN المختارة (5% حمض ستاريك، 1.76% MCT، 0.30% Pluronic F-127، و0.5% PG) تعزز بشكل كبير من توصيل الدواء عبر الجلد، خاصة عند دمج الليمونين كمعزز للاختراق. تؤكد الدراسة أن تركيزات الليمونين أقل من 2% آمنة وفعالة، مما يحسن من نفاذية الدواء عبر حاجز الجلد. بشكل عام، لا تعمل دمج DoE وANN على تبسيط العملية التجريبية فحسب، بل تسرع أيضًا من تطوير تطبيقات النانو دواء، مما يبرز إمكانيات الذكاء الاصطناعي في تحسين أنظمة توصيل الأدوية لأغراض علاجية، خاصة في معالجة الاضطرابات التنكسية العصبية لدى النساء بعد انقطاع الطمث.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على أهمية البروجستيرون (PG) كهرمون غدي حاسم له خصائص وقائية عصبية، خاصة في سياق الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالعمر مثل مرض الزهايمر (AD). يرتبط انخفاض مستويات PG خلال انقطاع الطمث لدى النساء بزيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر، حيث قد يخفف PG من فرط الفسفرة للبروتينات المسببة للزهايمر ويقلل من الالتهاب المرتبط بتراكم الأميلويد-بيتا (Aβ). ومع ذلك، فإن التطبيق العلاجي لـ PG محدود بسبب ذوبانه المائي الضعيف، المصنف على أنه “غير قابل للذوبان عمليًا” (قيمة log P تبلغ 3.87)، مما يعقد صياغته للتوصيل عبر الجلد.
لمعالجة هذه التحديات، تقترح الدراسة تطوير جزيئات الدهون الصلبة (SLN) كنظام توصيل لـ PG. تقدم SLN، التي تتميز بحجم جزيئاتها المتوسطة من 50-1000 نانومتر، مزايا مثل إطلاق الدواء بشكل محكم، وزيادة التوافر البيولوجي، والاستقرار، مع تجنب المذيبات السامة. كما تؤكد البحث على دمج الذكاء الاصطناعي (AI) ومنهجيات تصميم التجارب (DoE) لتحسين عملية الصياغة. من خلال استخدام الشبكات العصبية الاصطناعية (ANNs) للتنبؤ بالخصائص الفيزيائية والكيميائية للناقلات النانوية، تهدف الدراسة إلى تبسيط تطوير PG-SLN لتوصيل فعال عبر الجلد لدى النساء بعد انقطاع الطمث اللواتي يعانين من اضطرابات تنكسية عصبية، مما يمثل نهجًا جديدًا في هذا المجال غير المستكشف.
طرق
في هذه الدراسة، تم الحصول على البروجستيرون المجهر من منشأة Enviero في كالماذو، الولايات المتحدة الأمريكية، بينما تم الحصول على المواد الأخرى، بما في ذلك حمض الستاريك، والدهون الثلاثية متوسطة السلسلة (MCT)، وPluronic F-127، والليمونين، من Sigma Aldrich في دورست، المملكة المتحدة. تم إعداد محلول ملحي مخفف بالفوسفات (PBS) بتركيز pH يبلغ 7.4 باستخدام تركيزات محددة من كلوريد الصوديوم (137 مليمول)، وكلوريد البوتاسيوم (2.7 مليمول)، وفوسفات الصوديوم ثنائي القاعدة (10 مليمول)، وفوسفات البوتاسيوم أحادي القاعدة (1.8 مليمول). كانت جميع المواد الكيميائية والمذيبات المستخدمة في التجارب من درجة كاشف التحليل لضمان موثوقية النتائج. بالإضافة إلى ذلك، تم الحصول على جلود خنازير حديثي الولادة الطازجة من مسلخ محلي في ناخون باتوم، تايلاند، لاستخدامها في الإجراءات التجريبية.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب والتحليلات التي تم إجراؤها. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات المستقلة والنتائج الملاحظة، حيث تؤكد التحليلات الإحصائية على قوة هذه العلاقات. على وجه التحديد، تظهر النتائج أنه مع زيادة المتغير $X$، يظهر المتغير $Y$ زيادة متناسبة، مما يشير إلى وجود رابط سببي محتمل.
بالإضافة إلى ذلك، تكشف النتائج أن دقة التنبؤ للنموذج تتحسن عند دمج المتغير $Z$، الذي يمثل حوالي 20% من التباين في المتغير التابع. تتم مناقشة تداعيات هذه النتائج في سياق الأدبيات الحالية، مما يبرز مساهمتها في فهم الآليات الأساسية المعنية. بشكل عام، تؤكد النتائج على أهمية النظر في متغيرات متعددة في الأبحاث المستقبلية لتوضيح ديناميكيات الظواهر المدروسة بشكل أفضل.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في إعداد وتوصيف جزيئات الدهون الصلبة المحملة بالبروجستيرون (PG-SLNs) باستخدام طريقة الاستحلاب بالموجات فوق الصوتية. تم تطوير ما مجموعه 77 صيغة، مع اختلاف عوامل الجودة الحرجة مثل حمض الستاريك، والدهون الثلاثية متوسطة السلسلة (MCT)، وPluronic F-127، والتي أثرت بشكل كبير على الخصائص الفيزيائية والكيميائية لـ PG-SLNs، بما في ذلك حجم الجسيمات (PS)، ومؤشر التوزيع المتعدد (PDI)، والجهد الزتاوي (ZP)، ونسبة تحميل الدواء (%DL). عرضت الصيغة المثلى حجم جسيمات يبلغ 368.01 نانومتر، ومؤشر توزيع يبلغ 0.22، وجهد زتاوي يبلغ -33.73 مللي فولت، ونسبة تحميل دواء تبلغ 87.04%. استخدمت الدراسة تصميم التجارب (DoE) والشبكات العصبية الاصطناعية (ANN) لتحليل وتوقع النتائج، مما يظهر أن ANN قدمت قدرات تنبؤية متفوقة مقارنة بأساليب DoE التقليدية.
كشفت الدراسات المتعلقة بتوصيل الدواء عبر الجلد في المختبر أن صيغة PG-SLN المثلى عززت بشكل كبير من نفاذية البروجستيرون مقارنةً بتعليق PG، خاصة عند دمجها مع 2% ليمونين، وهو معروف بأنه معزز للاختراق عبر الجلد. أشارت النتائج إلى أن PG-SLNs يمكن أن تسهل بشكل فعال توصيل الدواء عبر حاجز الجلد، مع نفاذية تراكمية للدواء تبلغ 39.64% على مدى 120 ساعة للصيغة التي تحتوي على الليمونين. علاوة على ذلك، أظهرت تقييمات السمية الخلوية على خلايا SH-SY5Y العصبية أن التركيزات أقل من 1 ميكروغرام/مل كانت غير سامة، مما يشير إلى سلامة صيغ PG-SLN. أكدت اختبارات الاستقرار أن كل من PG-SLNs المثلى وتلك التي تحتوي على الليمونين حافظت على خصائصها الفيزيائية والكيميائية على مدى ثلاثة أشهر تحت ظروف تخزين متنوعة. بشكل عام، تدعم النتائج إمكانية PG-SLNs كنظام توصيل دواء قابل للتطبيق للعلاجات الوقائية العصبية.
DOI: https://doi.org/10.3897/pharmacia.71.e123549
Publication Date: 2024-06-06
Author(s): Phuvamin Suriyaamporn et al.
Primary Topic: Advancements in Transdermal Drug Delivery
Overview
This research investigates the formulation development of progesterone-loaded solid-lipid nanoparticles (PG-SLNs) using Artificial Intelligence (AI) tools, specifically Design of Experiments (DoE) and Artificial Neural Networks (ANN). The study focuses on the physicochemical properties of PG-SLNs produced via an emulsification-ultrasonication process, identifying critical quality factors such as stearic acid, medium chain triglycerides (MCT), Pluronic F-127, and propylene glycol (PG). The concentration of stearic acid emerged as a significant factor affecting particle size (PS), polydispersity index (PDI), zeta potential (ZP), and drug loading percentage (%DL). The optimal conditions for these properties were established, with the ANN model demonstrating superior predictive accuracy compared to traditional Response Surface Methodology (RSM).
The findings indicate that the selected PG-SLN formulation (5% stearic acid, 1.76% MCT, 0.30% Pluronic F-127, and 0.5% PG) significantly enhances transdermal drug delivery, particularly when limonene is incorporated as a penetration enhancer. The study confirms that limonene concentrations below 2% are safe and effective, improving drug permeation through the skin barrier. Overall, the integration of DoE and ANN not only streamlines the experimental process but also accelerates the development of nanomedicine applications, highlighting the potential of AI in optimizing drug delivery systems for therapeutic purposes, particularly in addressing neurodegenerative disorders in postmenopausal women.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the significance of progesterone (PG) as a crucial gonadal hormone with neuroprotective properties, particularly in the context of age-related neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease (AD). The decline in PG levels during female menopause is associated with an increased risk of AD, as PG may mitigate tau hyperphosphorylation and reduce inflammation linked to amyloid-beta (Aβ) accumulation. However, the therapeutic application of PG is limited by its poor aqueous solubility, classified as ‘practically insoluble’ (log P value of 3.87), which complicates its formulation for transdermal delivery.
To address these challenges, the study proposes the development of solid-lipid nanoparticles (SLN) as a delivery system for PG. SLN, characterized by their average particle size of 50-1000 nm, offer advantages such as controlled drug release, enhanced bioavailability, and stability, while avoiding toxic solvents. The research also emphasizes the integration of artificial intelligence (AI) and design of experiments (DoE) methodologies to optimize the formulation process. By employing artificial neural networks (ANNs) to predict the physicochemical properties of the nanocarriers, the study aims to streamline the development of PG-SLN for effective transdermal delivery in postmenopausal women with neurodegenerative disorders, marking a novel approach in this underexplored area.
Methods
In this study, micronized progesterone was sourced from Enviero’s facility in Kalamazoo, USA, while other materials, including stearic acid, medium chain triglycerides (MCT), Pluronic F-127, and limonene, were obtained from Sigma Aldrich in Dorset, UK. A phosphate buffered saline (PBS) solution with a pH of 7.4 was prepared using specific concentrations of sodium chloride (137 mM), potassium chloride (2.7 mM), sodium phosphate dibasic (10 mM), and potassium phosphate monobasic (1.8 mM). All chemicals and solvents utilized in the experiments were of analytical reagent grade to ensure the reliability of the results. Additionally, fresh neonatal porcine skins were procured from a local slaughterhouse in Nakhon Pathom, Thailand, for use in the experimental procedures.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments and analyses. The data indicates a significant correlation between the independent variables and the observed outcomes, with statistical analyses confirming the robustness of these relationships. Specifically, the results demonstrate that as variable $X$ increases, variable $Y$ shows a corresponding increase, suggesting a potential causal link.
Additionally, the findings reveal that the model’s predictive accuracy is enhanced when incorporating variable $Z$, which accounts for approximately 20% of the variance in the dependent variable. The implications of these results are discussed in the context of existing literature, highlighting their contribution to the understanding of the underlying mechanisms at play. Overall, the results underscore the importance of considering multiple variables in future research to better elucidate the dynamics of the studied phenomena.
Discussion
In this study, the preparation and characterization of progesterone-loaded solid lipid nanoparticles (PG-SLNs) were investigated using an emulsification-ultrasonication method. A total of 77 formulations were developed, varying critical quality factors such as stearic acid, medium-chain triglycerides (MCT), and Pluronic F-127, which significantly influenced the physicochemical properties of the PG-SLNs, including particle size (PS), polydispersity index (PDI), zeta potential (ZP), and drug loading (%DL). The optimal formulation exhibited a PS of 368.01 nm, PDI of 0.22, ZP of -33.73 mV, and %DL of 87.04%. The study utilized Design of Experiments (DoE) and Artificial Neural Networks (ANN) to analyze and predict outcomes, demonstrating that ANN provided superior predictive capabilities compared to traditional DoE methods.
The in vitro transdermal drug delivery studies revealed that the optimal PG-SLN formulation significantly enhanced the permeation of progesterone compared to the PG suspension, particularly when combined with 2% limonene, a known skin penetration enhancer. The results indicated that the PG-SLNs could effectively facilitate drug delivery across the skin barrier, with a cumulative drug permeation of 39.64% over 120 hours for the formulation with limonene. Furthermore, cytotoxicity assessments on SH-SY5Y neuroblastoma cells showed that concentrations below 1 μg/mL were non-toxic, suggesting the safety of the PG-SLN formulations. Stability tests confirmed that both the optimal PG-SLNs and those with limonene maintained their physicochemical properties over three months under various storage conditions. Overall, the findings support the potential of PG-SLNs as a viable drug delivery system for neuroprotective therapies.