DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202509013
تاريخ النشر: 2026-01-01
المؤلف: Xinyu Liang وآخرون
الموضوع الرئيسي: تقنيات التخليق المعتمدة على الكبريت
نظرة عامة
تقدم البحث تفاعل تقاطع جديد محفز بواسطة البالاديوم يستخدم سلفينات الصوديوم الأريلية وأملاح السولفونيوم الأريلي من خلال تنشيط بومير. يتم تسليط الضوء على هذه الطريقة كخطوة مهمة في تشكيل روابط الكربون-كربون (C-C)، والتي تعتبر حاسمة في التخليق العضوي. تظهر عملية فحص شاملة لمجموعة متنوعة من سلفينات الصوديوم وأملاح السولفونيوم الأريلي متانة ومرونة المنهجية المطورة.
بالإضافة إلى ذلك، تعرض الدراسة حالتين محددتين من التعديل الوظيفي في مراحل متأخرة من المركبات الصيدلانية، مما يبرز التطبيق العملي لهذه الطريقة في تخليق الأدوية. تشير هذه النتائج إلى أن الطريقة يمكن أن تكون أداة قيمة للكيميائيين في صناعة الأدوية، مما يسهل التعديل الفعال للجزيئات المعقدة.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على أهمية التفاعلات المتقاطعة المحفزة بواسطة المعادن الانتقالية في بناء روابط الكربون-كربون (C-C)، وخاصة روابط C(sp²)-C(sp²)، والتي تعتبر ضرورية في تخليق المنتجات الطبيعية والأدوية والمواد العضوية البصرية. تواجه النيوكليوفيلات التقليدية مثل الأحماض البورونية ومركبات الأعضاء القصديرية تحديات بسبب عدم استقرارها وسميتها، مما يستدعي استكشاف نيوكليوفيلات جديدة وأكثر أمانًا. تحول الاهتمام مؤخرًا نحو الأحماض الكربوكسيلية والهيدرازيدات السولفونية؛ ومع ذلك، فإن تحملها المحدود لمجموعات الوظائف قد قيد من فائدتها.
استجابةً لهذه التحديات، ظهرت سلفينات الصوديوم كنيوكليوفيل متاح تجاريًا وغير سام، مما يسهل التفاعلات المتقاطعة لإزالة الكبريت مع هاليدات الأريل من خلال كسر روابط C-X. أظهرت مجموعة ليو طريقة باستخدام محفزات البالاديوم وأكسدة خفيفة لتحقيق ثنائي الأريل عبر الأريل المباشر، على الرغم من وجود مشاكل في الانتقائية ونطاق الركيزة. يقدم إدخال تنشيط بومير المتقطع نهجًا أكثر انتقائية لتحويل الأرينات إلى أملاح السولفونيوم الأريلي، مما يعزز كفاءة تشكيل روابط C(sp²)-C(sp²). تقدم هذه الدراسة طريقة جديدة للتفاعل المتقاطع المحفز بالبالاديوم بين سلفينات الصوديوم الأريلية وأملاح السولفونيوم الأريلي، مما يظهر متانتها وإمكاناتها لتطبيقات تعديل الأدوية في المراحل المتأخرة.
طرق
في القسم التجريبي، يوضح المؤلفون المنهجيات المستخدمة في بحثهم، مع التركيز بشكل أساسي على تقنيات التوصيف المستخدمة. تم إجراء مطيافية الرنين المغناطيسي النووي للبروتون (^1H) والكربون (^13C) باستخدام مطياف JNM-ECZ 500 MHz، مع الإشارات الكيميائية المشار إليها إلى التترا ميثيل سيليان (TMS) وإشارات المذيبات المتبقية. تم إجراء مطيافية الكتلة بتقنية التأين بالرش الكهربائي (ESI MS) على جهاز Q Exactive Focus LCMS، بينما استخدمت كروماتوغرافيا الغاز-مطيافية الكتلة (GC-MS) نظام SHIMADZU GCMS-QP2020 NX مع الهيليوم كغاز حامل والأنثراسين كمعيار.
تم الحصول على المواد الكيميائية والمذيبات المستخدمة في التجارب من موردين مختلفين، بما في ذلك Sigma-Aldrich وJK-Medical، وشملت مركبات مثل Pd(PPh₃)₄ وPd(OAc)₂ ومذيبات خالية من الماء مثل ثنائي ميثيل أسيتاميد (DMAc) وثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO). تم الحصول على مواد كيميائية إضافية من Bidepharmatech وEnergy-Chemical، وتم تصنيع بعض المركبات وفقًا لبروتوكولات الأدبيات المعمول بها. يؤكد المؤلفون أن جميع المواد المتفاعلة والمذيبات تم استخدامها كما تم استلامها ما لم يُذكر خلاف ذلك، مما يضمن سلامة الإجراءات التجريبية.
نتائج
في هذه الدراسة، قام المؤلفون بتحسين تفاعل التقاطع بين سلفين بنزين الصوديوم (2a) و5-(p-tوليل)-5H-ديبينزو[b,d]ثيوفين-5-يوم ثلاثي فلوروميثان سلفونات (1a) باستخدام نظام تحفيز Pd(PPh₃)₄ وAg₂CO₃ كإضافة في 1,4-دي أوكسان عند 160 درجة مئوية. أسفرت التجارب الأولية عن إنتاج 4-ميثيل-1,1′-ثنائي الفينيل (3a) بعائد 67%، والذي تحسن إلى 78% مع إضافة Ag₂CO₃. استكشفت الدراسة المزيد من الكواشف والنيوكليوفيلات، كاشفة أن الاستبدالات المانحة للإلكترون على حلقة الفينيل تقلل عمومًا من التفاعل. أنتجت مجموعة من أملاح السولفونيوم البنزيل المستبدلة بارا منتجات (3b–3f) بعوائد تتراوح بين 62% و75%، بينما حققت أملاح DBT الفينيلية المستبدلة نتائج متوسطة (3g–3h).
تم التحقيق في آلية التفاعل من خلال تجارب التقاط الجذور، والتي أشارت إلى أن العملية لا تتضمن وسائط جذرية. أظهرت الطريقة إمكانية التوسع، حيث تم إنتاج 1.4 جرام من المنتج 3i بعائد معزول قدره 73%. بالإضافة إلى ذلك، تم تطبيق البروتوكول بنجاح لتعديل الأدوية في المراحل المتأخرة مثل Clofibrate وFenofibrate، مما يبرز إمكاناتها للتطبيقات العملية في تخليق الأدوية. بشكل عام، تقدم هذه الأبحاث نهجًا قويًا وفعالًا لتفاعلات التقاطع لإزالة السلفين، مما يبرز نطاقها الواسع من الركائز وفائدتها في التعديل الوظيفي في المراحل المتأخرة.
مناقشة
في هذا القسم، يوضح المؤلفون تخليق مجموعة متنوعة من مشتقات ثنائي الفينيل من خلال تفاعل محفز بالبالاديوم يتضمن ثلاثي فلوروميثان سلفونات وسلفينات الصوديوم الأريلية تحت جو من النيتروجين. تم إجراء التفاعل في 1,4-دي أوكسان خالية من الماء عند 160 درجة مئوية لمدة 12 ساعة، مما أسفر عن إنتاج عدة منتجات بتعديلات هيكلية متنوعة. تم تنقية المنتجات عبر كروماتوغرافيا هلام السيليكا، وتم تأكيد هياكلها باستخدام مطيافية NMR للبروتونات والكربونات، مع عوائد تتراوح بين 31% و83%.
تشمل النتائج الرئيسية التخليق الناجح لمركبات مثل 4-ميثيل-1,1′-ثنائي الفينيل (3a) بعائد 76%، و4-ميثوكسي-[1,1′-ثنائي الفينيل]-3-كربوكسيليت (3i) بعائد 81%. توضح بيانات NMR المقدمة لكل مركب البيئات الكيميائية المتميزة للبروتونات والكربونات، مما يؤكد سلامة الهيكل للمشتقات ثنائية الفينيل التي تم تصنيعها. تظهر النتائج فعالية المنهجية المحفزة بالبالاديوم في إنتاج مجموعة متنوعة من مركبات ثنائي الفينيل الوظيفية، والتي قد يكون لها آثار على التطبيقات المستقبلية في التخليق العضوي وعلوم المواد.
DOI: https://doi.org/10.6023/cjoc202509013
Publication Date: 2026-01-01
Author(s): Xinyu Liang et al.
Primary Topic: Sulfur-Based Synthesis Techniques
Overview
The research presents a novel Pd-catalyzed cross-coupling reaction that utilizes aryl sodium sulfinates and aryl sulfonium salts through an interrupted Pummerer activation. This method is highlighted as a significant advancement in the formation of carbon-carbon (C-C) bonds, which is crucial for organic synthesis. A comprehensive screening of various sodium sulfinates and aryl sulfonium salts demonstrates the robustness and versatility of the developed methodology.
Additionally, the study showcases two specific instances of late-stage functionalization of pharmaceutical compounds, underscoring the practical applicability of this approach in drug synthesis. These findings suggest that the method could serve as a valuable tool for chemists in the pharmaceutical industry, facilitating the efficient modification of complex molecules.
Introduction
The introduction highlights the significance of transition-metal-catalyzed cross-couplings in constructing carbon-carbon (C-C) bonds, particularly C(sp²)-C(sp²) bonds, which are essential in the synthesis of natural products, pharmaceuticals, and organic optoelectronic materials. Traditional nucleophiles like boronic acids and organotin compounds pose challenges due to their instability and toxicity, necessitating the exploration of novel, safer nucleophiles. Recent interest has shifted towards carboxylic acids and sulfonyl hydrazides; however, their limited functional group tolerance has restricted their utility.
In response to these challenges, sodium sulfinate has emerged as a commercially available and non-toxic nucleophile, facilitating desulfurization cross-couplings with aryl halides through C-X bond cleavage. Liu’s group has demonstrated a method using palladium catalysts and mild oxidants to achieve biaryls via direct arylation, although issues with selectivity and substrate scope remain. The introduction of interrupted Pummerer activation offers a more selective approach for converting arenes to aryl sulfonium salts, enhancing the efficiency of C(sp²)-C(sp²) bond formation. This study presents a novel palladium-catalyzed cross-coupling method between aryl sodium sulfinates and aryl sulfonium salts, showcasing its robustness and potential for late-stage drug modification applications.
Methods
In the experimental section, the authors detail the methodologies employed for their research, primarily focusing on the characterization techniques used. Proton (^1H) and carbon (^13C) nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy were conducted using a JNM-ECZ 500 MHz spectrometer, with chemical shifts referenced to tetramethylsilane (TMS) and residual solvent signals. Electrospray ionization mass spectrometry (ESI MS) was performed on a Q Exactive Focus LCMS, while gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) utilized a SHIMADZU GCMS-QP2020 NX system with helium as the carrier gas and anthracene as the standard.
The reagents and solvents used in the experiments were sourced from various suppliers, including Sigma-Aldrich and JK-Medical, and included compounds such as Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)₂, and anhydrous solvents like dimethylacetamide (DMAc) and dimethyl sulfoxide (DMSO). Additional reagents were obtained from Bidepharmatech and Energy-Chemical, with some compounds synthesized according to established literature protocols. The authors emphasize that all reactants and solvents were used as received unless specified otherwise, ensuring the integrity of the experimental procedures.
Results
In this study, the authors optimized a cross-coupling reaction between sodium benzenesulfinate (2a) and 5-(p-tolyl)-5H-dibenzo[b,d]thiophen-5-ium trifluoromethanesulfonate (1a) using a Pd(PPh₃)₄ catalytic system and Ag₂CO₃ as an additive in 1,4-dioxane at 160 °C. Initial experiments yielded 4-methyl-1,1′-biphenyl (3a) in 67% yield, which improved to 78% with the addition of Ag₂CO₃. The study further explored various electrophiles and nucleophiles, revealing that electron-donating substituents on the phenyl ring generally reduced reactivity. A range of para-substituted benzyl sulfonium salts produced products (3b–3f) with yields between 62% and 75%, while disubstituted phenyl DBT salts yielded moderate results (3g–3h).
The reaction mechanism was investigated through radical trapping experiments, which indicated that the process does not involve radical intermediates. The method demonstrated scalability, producing 1.4 g of product 3i with a 73% isolated yield. Additionally, the protocol was successfully applied for the late-stage functionalization of drugs like Clofibrate and Fenofibrate, showcasing its potential for practical applications in drug synthesis. Overall, this research presents a robust and efficient approach for desulfinative cross-coupling reactions, highlighting its broad substrate scope and utility in late-stage functionalization.
Discussion
In this section, the authors detail the synthesis of various biphenyl derivatives through a palladium-catalyzed reaction involving trifluoromethanesulfonate and sodium arylsulfinate under nitrogen atmosphere. The reaction was conducted in anhydrous 1,4-dioxane at 160 °C for 12 hours, yielding several products with varying structural modifications. The products were purified via silica gel chromatography, and their structures were confirmed using 1H and 13C NMR spectroscopy, with yields ranging from 31% to 83%.
Key findings include the successful synthesis of compounds such as 4-methyl-1,1′-biphenyl (3a) with a yield of 76%, and 4-methoxy-[1,1′-biphenyl]-3-carboxylate (3i) with an 81% yield. The NMR data provided for each compound illustrates the distinct chemical environments of the protons and carbons, confirming the structural integrity of the synthesized biphenyl derivatives. The results demonstrate the effectiveness of the palladium-catalyzed methodology in producing a diverse array of functionalized biphenyl compounds, which may have implications for further applications in organic synthesis and materials science.