DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-026-11525-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41632336
تاريخ النشر: 2026-02-03
المؤلف: Enes Demir وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على دور العدلات في الورم الدبقي (GBM)، مع تسليط الضوء على وظائفها الثنائية داخل بيئة الورم الدقيقة (TME). تظهر العدلات، وخاصة العدلات المرتبطة بالورم (TANs)، مرونة وظيفية كبيرة، حيث تتبنى إما أنماط ظاهرة مؤيدة للورم أو مضادة للورم تتأثر بعوامل بيئية دقيقة متنوعة. في GBM، تساهم TANs في تقدم الورم وتجنب المناعة من خلال آليات مثل تعزيز تكوين الأوعية الدموية، ودعم خلايا الجليوما الشبيهة بالخلايا الجذعية، وتسهيل كبت المناعة عبر عوامل مثل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) ومصفوفة ميتالوبروتيناز-9 (MMP-9). على العكس، في ظل ظروف معينة، يمكن أن تمارس العدلات أيضًا تأثيرات سامة للخلايا وتعزز استجابات خلايا T.
تؤكد الخاتمة على أهمية العدلات كأعضاء نشطة في فسيولوجيا GBM، متحدية الفكرة القائلة بدورها السلبي في المناعة الفطرية. إن قدرتها على التأثير على نمو الورم وديناميات المناعة تجعلها أهدافًا واعدة للعلاج المناعي. تركز الاستراتيجيات الحالية بشكل أساسي على تدخلات خلايا T، ولكن التعرف على الإمكانات التعديلية للعدلات يشير إلى الحاجة إلى نهج علاجية أوسع. يجب أن تهدف الأبحاث المستقبلية إلى توضيح تنوع العدلات وتفاعلاتها المعقدة داخل TME، مما يوجه في النهاية تطوير تدخلات سريرية فعالة تستفيد من العدلات مع مراعاة الآثار السلبية المحتملة. قد يؤدي دمج بيولوجيا العدلات في علم المناعة الخاص بـ GBM إلى تعزيز فهم تفاعلات الورم-المناعة وقيادة استراتيجيات علاجية مبتكرة.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث الورم الدبقي (GBM)، وهو أكثر الأورام الدماغية الأولية انتشارًا وعدوانية لدى البالغين، ويصنف كغليوما من الدرجة الرابعة. على الرغم من نظام العلاج القياسي المتمثل في الاستئصال الجراحي الآمن إلى أقصى حد يليه العلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي القائم على التيموزولوميد، لا يزال متوسط البقاء العام لمرضى GBM منخفضًا بشكل مؤسف عند 14-17 شهرًا، مع معدل بقاء لمدة 5 سنوات أقل من 10%. تتميز بيئة الورم الدقيقة (TME) لـ GBM بكبت المناعة، كما يتضح من انخفاض وظيفة خلايا القاتل الطبيعي (NK) وخلايا T، إلى جانب ارتفاع مستويات السيتوكينات المثبطة للمناعة مثل TGF-β والبروستاجلاندينات.
تتكون TME من أنواع خلايا مختلفة، بما في ذلك البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs)، والعدلات المرتبطة بالورم (TANs)، وخلايا NK، وخلايا مثبطة مشتقة من النخاع (MDSCs). سلطت التحقيقات الأخيرة الضوء على الأدوار المعقدة للعدلات في GBM، كاشفة أنه بينما يرتبط تسللها غالبًا بتوقعات سيئة، قد تظهر بعض TANs خصائص مضادة للورم. تشير هذه الثنائية إلى أن الاستراتيجيات التي تهدف إلى تعديل نشاط العدلات – مثل تثبيط تسللها أو تغيير أنماطها الظاهرة – يمكن أن تعزز النتائج العلاجية لمرضى GBM. تهدف المراجعة إلى توحيد الرؤى الحالية حول بيولوجيا العدلات داخل TME لـ GBM، واستكشاف آثارها على تقدم الورم، ومقاومة العلاج، والأهداف العلاجية المحتملة، مع مناقشة وظائفها الطبيعية في توازن الجهاز العصبي المركزي وآليات عبور الحاجز الدموي الدماغي.
مناقشة
في سياق الورم الدبقي (GBM)، تظهر العدلات مرونة وظيفية كبيرة، حيث تتكيف أدوارها بناءً على بيئة الورم الدقيقة (TME). يمكن أن تستقطب هذه الخلايا المناعية الفطرية إلى حالتين رئيسيتين: N1-like، التي تظهر خصائص مضادة للورم، وN2-like، التي تعزز تقدم الورم. تتميز العدلات من نوع N1-like بارتفاع التعبير عن علامات مثل Fas وTNF-α، وتشارك في أنشطة سامة للخلايا، بما في ذلك إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) والسمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة (ADCC). على العكس، يمكن أن يؤدي التعرض المطول لعوامل مشتقة من الورم إلى تحويل العدلات نحو حالة N2-like، التي تتميز بزيادة التعبير عن VEGF وMMP-9، مما يسهل تكوين الأوعية الدموية وكبت المناعة. تؤكد هذه الثنائية على الإمكانات لاستراتيجيات علاجية تهدف إلى إعادة برمجة العدلات بدلاً من استنفادها، مما يعزز وظائفها المضادة للورم.
تتسلل العدلات إلى الجهاز العصبي المركزي بشكل أساسي من خلال مناطق من اضطراب الحاجز الدموي الدماغي (BBB)، مدفوعة بتدرجات الكيميائيات التي أنشأها GBM. تتجمع في مناطق محيط الأوعية، حيث تتفاعل مع خلايا دموية أخرى وخلايا T، مما يخلق شبكة معقدة تؤثر على تقدم الورم وتجنب المناعة. ترتبط علامات الالتهاب النظامية المرتفعة، مثل نسبة العدلات إلى اللمفاويات (NLR)، بنتائج أسوأ للمرضى، مما يبرز الأهمية التنبؤية لديناميات العدلات في GBM. علاوة على ذلك، يمكن أن تعزز العدلات مناطق شبيهة بالخلايا الجذعية في GBM وتدعم نمو الورم من خلال آليات مثل تشكيل الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NET)، مما يعطل سلامة BBB ويعزز غزو الورم. بشكل عام، يقدم التفاعل المعقد بين العدلات وTME تحديات وفرصًا للتدخل العلاجي في GBM.
DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-026-11525-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41632336
Publication Date: 2026-02-03
Author(s): Enes Demir et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The section provides an overview of the role of neutrophils in glioblastoma (GBM), highlighting their dualistic functions within the tumor microenvironment (TME). Neutrophils, particularly tumor-associated neutrophils (TANs), exhibit significant functional plasticity, adopting either pro-tumor or anti-tumor phenotypes influenced by various microenvironmental factors. In GBM, TANs contribute to tumor progression and immune evasion through mechanisms such as promoting angiogenesis, supporting glioma stem-like cells, and facilitating immune suppression via factors like vascular endothelial growth factor (VEGF) and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9). Conversely, under certain conditions, neutrophils can also exert cytotoxic effects and enhance T-cell responses.
The conclusion emphasizes the importance of neutrophils as active participants in GBM pathophysiology, challenging the notion of their passive role in innate immunity. Their ability to influence tumor growth and immune dynamics positions them as promising targets for immunotherapy. Current strategies primarily focus on T-cell interventions, but recognizing the modulatory potential of neutrophils suggests a need for broader therapeutic approaches. Future research should aim to elucidate neutrophil heterogeneity and their complex interactions within the TME, ultimately guiding the development of effective clinical interventions that leverage neutrophils while considering potential adverse effects. Integrating neutrophil biology into GBM immunology may enhance understanding of tumor-immune interactions and lead to innovative therapeutic strategies.
Introduction
The introduction of the research paper addresses glioblastoma (GBM), the most prevalent and aggressive primary brain tumor in adults, classified as a grade IV glioma. Despite the standard treatment regimen of maximal safe surgical resection followed by radiotherapy and temozolomide-based chemotherapy, the median overall survival for GBM patients remains dismally low at 14-17 months, with a 5-year survival rate below 10%. The tumor microenvironment (TME) of GBM is characterized by immunosuppression, evidenced by diminished natural killer (NK) cell and T cell function, alongside elevated levels of immunosuppressive cytokines such as TGF-β and prostaglandins.
The TME comprises various cell types, including tumor-associated macrophages (TAMs), tumor-associated neutrophils (TANs), NK cells, and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). Recent investigations have highlighted the complex roles of neutrophils in GBM, revealing that while their infiltration is often linked to poor prognosis, certain TANs may exhibit antitumor properties. This duality suggests that strategies aimed at modulating neutrophil activity—such as inhibiting their infiltration or altering their phenotypes—could enhance therapeutic outcomes for GBM patients. The review aims to consolidate current insights into neutrophil biology within the GBM TME, exploring their implications for tumor progression, treatment resistance, and potential therapeutic targets, while also discussing their normal functions in central nervous system homeostasis and mechanisms for crossing the blood-brain barrier.
Discussion
In the context of glioblastoma (GBM), neutrophils exhibit significant functional plasticity, adapting their roles based on the tumor microenvironment (TME). These innate immune cells can polarize into two primary states: N1-like, which exhibit anti-tumor properties, and N2-like, which promote tumor progression. The N1-like neutrophils are characterized by high expression of markers such as Fas and TNF-α, and they engage in cytotoxic activities, including reactive oxygen species (ROS) production and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). Conversely, prolonged exposure to tumor-derived factors can shift neutrophils toward the N2-like state, characterized by increased expression of VEGF and MMP-9, which facilitate angiogenesis and immunosuppression. This duality underscores the potential for therapeutic strategies that aim to reprogram rather than deplete neutrophils, enhancing their anti-tumor functions.
Neutrophils infiltrate the CNS primarily through regions of blood-brain barrier (BBB) disruption, driven by chemokine gradients established by GBM. They cluster in perivascular niches, where they interact with other myeloid cells and T cells, creating a complex network that influences tumor progression and immune evasion. Elevated systemic inflammation markers, such as the neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), correlate with poorer patient outcomes, highlighting the prognostic significance of neutrophil dynamics in GBM. Furthermore, neutrophils can foster GBM stem-like niches and promote tumor growth through mechanisms such as neutrophil extracellular trap (NET) formation, which disrupts BBB integrity and enhances tumor invasiveness. Overall, the intricate interplay between neutrophils and the TME presents both challenges and opportunities for therapeutic intervention in GBM.