DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1736806
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41659853
تاريخ النشر: 2026-01-23
المؤلف: Luis Álvarez‐Vallina وآخرون
الموضوع الرئيسي: تكوين الأوعية الدموية وVEGF في السرطان
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة تطور العلاجات المضادة لتكوين الأوعية في علاج السرطان، مع التركيز بشكل خاص على الأجسام المضادة وحيدة النسيلة بيفاسيزوماب، التي تستهدف عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF). على الرغم من الوعد الأولي، غالبًا ما أسفرت التجارب السريرية عن فوائد محدودة بسبب مشكلات مثل آليات المقاومة، بما في ذلك تنشيط مسارات تكوين الأوعية البديلة وتنوع خلايا بطانة الورم. كما واجهت الاستراتيجيات المبكرة التي تهدف إلى تثبيط تكوين الأوعية من خلال مثبطات الإنتغرين أو الميتالوبروتيناز تحديات، مما أدى إلى نتائج سريرية متواضعة.
لقد كشفت الرؤى الحديثة أن VEGF لا يعزز تكوين الأوعية فحسب، بل يساهم أيضًا في قمع المناعة داخل بيئة الورم الدقيقة. لقد سهل هذا الفهم تطوير العلاجات المركبة التي تجمع بين عوامل مضادة لـ VEGF ومثبطات نقاط التفتيش المناعية، مما أدى إلى تحسين النتائج السريرية في حالات مثل سرطان الخلايا الكلوية وسرطان الكبد. يمثل ظهور الأجسام المضادة ثنائية النوع التي تستهدف كل من VEGF و PD-(L)1 اتجاهًا جديدًا واعدًا، مع استمرار التجارب السريرية من المرحلة 3 في جميع أنحاء العالم. تؤكد المراجعة على الحاجة إلى اختيار المرضى بناءً على العلامات البيولوجية لتعظيم فعالية هذه العلاجات وتقترح أن التحقق الناجح في البيئات الواقعية سيكون ضروريًا لتأسيس الأجسام المضادة ثنائية النوع VEGF x PD-(L)1 كعلاج قياسي في علاج السرطان المناعي.
مقدمة
في مقدمة هذه الورقة البحثية، يبرز المؤلفون العمل الأساسي لجودا فولكمان في عام 1971، الذي اقترح أن الأورام يمكن أن تُحرم من العناصر الغذائية من خلال تثبيط تكوين الأوعية، مما يضع استراتيجية علاجية محتملة ضد السرطان. تم استقبال هذا المفهوم، الذي قوبل في البداية بالتشكيك، منذ ذلك الحين باعتباره علامة بارزة في السرطان، مما أدى إلى الموافقة على أول علاج مضاد لتكوين الأوعية، بيفاسيزوماب، في عام 2004. يشير المؤلفون إلى أنه تم استكشاف استراتيجيات متنوعة لتثبيط تكوين الأوعية، بما في ذلك حجب العوامل المؤيدة لتكوين الأوعية وتعطيل تفاعلات خلايا بطانة الورم مع المصفوفة خارج الخلوية (ECM).
على الرغم من النتائج الواعدة في الدراسات قبل السريرية، فإن العديد من المرشحين المضادين لتكوين الأوعية قد أدوا أداءً ضعيفًا في التجارب السريرية، غالبًا بسبب الفعالية المحدودة وتطور مقاومة الأدوية. يهدف المؤلفون إلى تقديم نظرة شاملة على تطور العلاجات المضادة لتكوين الأوعية، والتحديات التي تم مواجهتها، والاستراتيجيات الناشئة التي قد تعزز فعالية العلاج، خاصة من خلال العلاجات المركبة مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) مثل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي تستهدف بروتين موت الخلايا المبرمج 1 (PD-1) أو ligand الخاص به. كما يذكرون التطور الأخير للأجسام المضادة ثنائية النوع التي تستهدف كل من VEGF و PD-(L)1، مع توضيح أن المناقشة لن تغطي العوامل المضادة لتكوين الأوعية للحالات العينية.
مناقشة
تسلط فقرة المناقشة في الورقة البحثية الضوء على الدور الحاسم للمصفوفة خارج الخلوية (ECM) في بيولوجيا الورم، وخاصة في تكوين الأوعية، وسلوك خلايا السرطان، وتجنب المناعة. على الرغم من الأبحاث الواسعة حول استهداف مكونات ECM، مثل الإنتغرينات والميتالوبروتيناز (MMPs)، كانت النتائج السريرية مخيبة للآمال. على سبيل المثال، أظهرت العلاجات المضادة للإنتغرين αvβ3 وعدًا في النماذج قبل السريرية لكنها فشلت في التجارب السريرية، على الأرجح بسبب آليات تعويضية وتداخل في تعبير الإنتغرين. وبالمثل، لم تُترجم مثبطات MMP، على الرغم من مشاركتها في تكوين الأوعية، إلى علاجات ناجحة للسرطان بسبب السمية ونقص التخصص.
تناقش الفقرة أيضًا إمكانية استهداف مكونات ECM المحددة، مثل اللامينين، وتطوير استراتيجيات علاجية جديدة، بما في ذلك الأجسام المضادة ثنائية النوع التي تستهدف في الوقت نفسه VEGF و PD-(L)1. لقد أظهرت هذه الأجسام المضادة ثنائية النوع وعدًا في تعزيز المناعة المضادة للورم وتحسين نتائج المرضى في أنواع مختلفة من السرطان، وخاصة سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC). تؤكد الورقة على الحاجة إلى تحديد العلامات البيولوجية للتنبؤ باستجابة المرضى لهذه العلاجات وتقترح أن التجارب السريرية الجارية ستكون حاسمة في تحديد فعالية وسلامة هذه العلاجات المبتكرة. بشكل عام، تشير النتائج إلى تحول في النموذج نحو العلاجات المركبة التي تدمج استراتيجيات مضادة لتكوين الأوعية مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية، مما قد يؤسس معيارًا جديدًا للرعاية في علم الأورام.
القيود
تناقش فقرة القيود التحديات المرتبطة باستهداف عوامل نمو تكوين الأوعية، وخاصة في سياق علاجات السرطان. تتفاعل عائلة VEGF البشرية، التي تشمل VEGF-A و VEGF-B و VEGF-C و VEGF-D وعامل النمو المشيمي (PlGF)، مع ثلاثة كينازات التيروزين المستقبلية (VEGFR-1 و VEGFR-2 و VEGFR-3)، حيث يعتبر محور VEGF-A/VEGFR-2 محوريًا في تكوين الأوعية. تشمل الاستراتيجيات العلاجية الحالية بشكل أساسي الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (mAbs) ضد VEGF-A أو VEGFR-2 ومثبطات كيناز التيروزين VEGFR (TKIs) الصغيرة الجزيئات. على الرغم من الموافقة على عدة عوامل، بما في ذلك بيفاسيزوماب وراموسيروماب، لا يزال ظهور مقاومة العلاج عقبة كبيرة، تُعزى إلى آليات مثل زيادة تنظيم عوامل تكوين الأوعية البديلة واستراتيجيات التوعية غير التكوينية مثل تقليد الأوعية والتعاون الوعائي.
علاوة على ذلك، فإن تنوع خلايا بطانة الورم (TECs) يعقد نتائج العلاج، كما يتضح من دراسات تسلسل RNA أحادي الخلية (scRNA-seq) التي تكشف أن أقل من 10% من TECs تظهر توقيعات تكوينية للأوعية، مما يجعلها عرضة للعلاجات المضادة لتكوين الأوعية التقليدية. قد تسهم هذه الفئة المستهدفة المحدودة في المقاومة الملحوظة للعلاجات المضادة لـ VEGF. تؤكد النتائج على الحاجة إلى فهم أعمق لتنوع TEC والآليات الكامنة وراء المقاومة لتحسين فعالية العلاجات المستهدفة لتكوين الأوعية في السرطان.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1736806
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41659853
Publication Date: 2026-01-23
Author(s): Luis Álvarez‐Vallina et al.
Primary Topic: Angiogenesis and VEGF in Cancer
Overview
The section discusses the evolution of anti-angiogenic therapies in cancer treatment, particularly focusing on the monoclonal antibody bevacizumab, which targets vascular endothelial growth factor (VEGF). Despite initial promise, clinical trials have often yielded limited benefits due to issues such as resistance mechanisms, including the activation of alternative proangiogenic pathways and the heterogeneity of tumor endothelial cells. Early strategies to inhibit angiogenesis through integrin or metalloproteinase inhibitors also faced challenges, resulting in modest clinical outcomes.
Recent insights have revealed that VEGF not only promotes angiogenesis but also contributes to immune suppression within the tumor microenvironment. This understanding has facilitated the development of combination therapies that pair anti-VEGF agents with immune checkpoint inhibitors, leading to improved clinical outcomes in conditions like renal cell and hepatocellular carcinomas. The emergence of bispecific antibodies targeting both VEGF and PD-(L)1 represents a promising new direction, with ongoing phase 3 trials worldwide. The review emphasizes the need for patient selection based on biomarkers to maximize the efficacy of these therapies and suggests that successful validation in real-world settings will be essential for establishing VEGF x PD-(L)1 bispecifics as a standard treatment in cancer immunotherapy.
Introduction
In the introduction of this research paper, the authors highlight the foundational work of Judah Folkman in 1971, which proposed that tumors could be deprived of nutrients through the inhibition of angiogenesis, thus establishing a potential therapeutic strategy against cancer. This concept, initially met with skepticism, has since been recognized as a hallmark of cancer, leading to the approval of the first anti-angiogenic therapy, bevacizumab, in 2004. The authors note that various strategies have been explored to inhibit angiogenesis, including the blockade of pro-angiogenic factors and the disruption of tumor endothelial cell interactions with the extracellular matrix (ECM).
Despite promising preclinical results, many anti-angiogenic candidates have underperformed in clinical trials, often due to limited efficacy and the development of drug resistance. The authors aim to provide a comprehensive overview of the evolution of anti-angiogenic therapies, the challenges encountered, and emerging strategies that may enhance treatment effectiveness, particularly through combination therapies with immune checkpoint inhibitors (ICIs) such as monoclonal antibodies targeting programmed cell death protein 1 (PD-1) or its ligand. They also mention the recent development of bispecific antibodies targeting both VEGF and PD-(L)1, while clarifying that the discussion will not cover anti-angiogenic agents for ophthalmic conditions.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical role of the extracellular matrix (ECM) in tumor biology, particularly in angiogenesis, cancer cell behavior, and immune evasion. Despite extensive research on targeting ECM components, such as integrins and matrix metalloproteinases (MMPs), clinical outcomes have been disappointing. For instance, anti-αvβ3 integrin therapies showed promise in preclinical models but failed in clinical trials, likely due to compensatory mechanisms and overlapping integrin expression. Similarly, MMP inhibitors, despite their involvement in angiogenesis, have not translated into successful cancer therapies due to toxicity and lack of specificity.
The section also discusses the potential of targeting specific ECM components, such as laminin, and the development of novel therapeutic strategies, including bispecific antibodies that simultaneously target VEGF and PD-(L)1. These bispecific antibodies have shown promise in enhancing antitumor immunity and improving patient outcomes in various cancers, particularly non-small cell lung cancer (NSCLC). The paper emphasizes the need for identifying biomarkers to predict patient responses to these therapies and suggests that ongoing clinical trials will be crucial in determining the efficacy and safety of these innovative treatments. Overall, the findings indicate a paradigm shift towards combination therapies that integrate antiangiogenic strategies with immune checkpoint inhibitors, potentially establishing a new standard of care in oncology.
Limitations
The section on limitations discusses the challenges associated with targeting angiogenic growth factors, particularly within the context of cancer therapies. The human VEGF family, which includes VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, and placental growth factor (PlGF), interacts with three receptor tyrosine kinases (VEGFR-1, VEGFR-2, and VEGFR-3), with the VEGF-A/VEGFR-2 axis being pivotal in angiogenesis. Current therapeutic strategies predominantly involve monoclonal antibodies (mAbs) against VEGF-A or VEGFR-2 and small-molecule VEGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Despite the approval of several agents, including bevacizumab and ramucirumab, the emergence of therapeutic resistance remains a significant hurdle, attributed to mechanisms such as the upregulation of alternative proangiogenic factors and non-angiogenic vascularization strategies like vasculogenic mimicry and vascular co-option.
Moreover, the heterogeneity of tumor endothelial cells (TECs) complicates treatment outcomes, as evidenced by single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) studies revealing that less than 10% of TECs exhibit angiogenic signatures, making them susceptible to conventional anti-angiogenic therapies. This limited targetable population may contribute to the observed resistance to anti-VEGF therapies. The findings underscore the need for a deeper understanding of TEC diversity and the mechanisms underlying resistance to improve the efficacy of angiogenesis-targeted treatments in cancer.