نقل الإشارة والعلاج الموجه (2024) 9:1 ؛https://doi.org/10.1038/s41392-023-01668-1

العلاج المركب، وهو نموذج إدارة يتضمن مركبين نشطين أو أكثر، يلعب دورًا متزايدًا في مكافحة الأمراض البشرية. الأمراض السائدة في المجال السريري، بما في ذلك السرطان، واضطرابات القلب والأوعية الدموية، وأمراض الأمعاء الالتهابية (IBD)، وأمراض الرئة، والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، والاضطرابات الأيضية، تتميز ببيئات دقيقة معقدة ومسارات مرضية مترابطة، لذا فإن العديد من العلاجات الأحادية التقليدية غالبًا ما تكون ذات فعالية معتدلة. وبالنظر إلى المزايا مثل استهداف مسارات إشارية متعددة، ورفع فعالية العلاج، وتقليل جرعة الدواء والآثار الجانبية، وتقليل مقاومة الدواء، العلاجات التوليفية هي استراتيجيات واعدة لمكافحة الأمراض الكبرى (الشكل 1). علاوة على ذلك، تمثل المعالجة المركبة نهجًا جديدًا لـ “إعادة توظيف الأدوية” فيما يتعلق باستخدام الأدوية المعتمدة لأغراض علاجية جديدة، مما يسمح بتقليل مخاطر الأعمال وتكاليف التطوير. ومع ذلك، قد تتسبب تركيبات الكوكتيل-الأدوية أيضًا في نتائج علاجية محتملة، مثل التنافر وزيادة سمية الدواء، بسبب القيود التي تشمل اختلافات الحرائك الدوائية للأدوية، وتوزيع الأنسجة غير المتزامن، وضعف اختراق الحواجز، والتوصيل داخل الخلايا. على سبيل المثال، يُظهر الاستخدام المشترك للأدوية الجزيئية الصغيرة والبروتينات النشطة فعالية فعالة في أداء الخلايا العادية في المختبر. ومع ذلك، غالبًا ما يظهر تحديد جرعات مزيجها فعالية علاجية دون المستوى الأمثل بسبب تحلل البروتينات في الكبد وضعف امتصاصها الداخلي من قبل الخلايا.

أنظمة توصيل الدواء القائمة على الجسيمات النانوية متعددة الوظائف تظهر كنهج قوي لتحسين العلاج المركب حيث يمكنها تحميل العوامل الفعالة في ناقل واحد، تحسين ذوبان الدواء، حماية الدواء من التحلل، تغيير التوزيع الحيوي، زيادة اختراق الأنسجة، تجنب الإزالة السريعة، إطالة نصف العمر، وتقليل التأثيرات غير المستهدفة. والأهم من ذلك، أن هذه الأنظمة تتيح التوصيل المتزامن أو المكاني لدواءين أو أكثر، مما يسمح بأداء حركي دوائي متسق للأدوية المختلفة وتعظيم التأثيرات التآزرية. على سبيل المثال، أنظمة توصيل الدواء ذات الإطلاق المستجيب، مثل الجسيمات النانوية التي يتم تحفيزها بواسطة الإنزيمات ودرجة الحموضة، يمكنها إطلاق حمولتها بالتتابع وتسمح بالتوصيل الدقيق إلى مواقع الآفات المختلفة أو العضيات. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي الإفراز غير المتزامن للدوائين من أنظمة توصيل الدواء بعد الالتقام الخلوي إلى تضخيم التآزر نظرًا لوجود عدم اتساق مكاني وزمني في الهدف داخل الخلية. على سبيل المثال، تحتاج الأدوية البيولوجية باستمرار إلى وقت أطول لإظهار نشاطها بعد الامتصاص مقارنة بالمركبات النشطة. نظام التوصيل المشترك المكون من بلورات الدواء والميكرو RNA مكّن من إطلاق مستمر للدواء على مدى الزمن، في حين تم إطلاق الأدوية البيولوجية بسرعة، مما يحسن التآزر لقتل خلايا السرطان أو تخفيف الالتهاب. يمكن أيضًا إعطاء هذه التحضيرات النانوية عبر عدة طرق، بما في ذلك الفم، والحقن، والجلد، والاستنشاق، مما يزيد من إمكانية استخدامها سريريًا. حتى الآن، تركيبة ليبوزومية (فيكسيوس) ) التحميل المشترك مع داونوروبيسين (DNR) وسيتارابين (ara-C) تم الموافقة عليه في عام 2017

لعلاج اللوكيميا النخاعية الحادة (t-AML) واللوكيميا النخاعية الحادة المرتبطة بخلل التنسج النقوي، يُظهر هذا الاختراق في العلاج التراكبي المعتمد على الجسيمات النانوية متعددة الوظائف. تستعرض هذه المراجعة الآليات المرضية المعقدة لبعض الأمراض الحرجة سريريًا والأهداف العلاجية، وتناقش استراتيجيات العلاج التراكبي المستخدمة في العيادة. بشكل أساسي، نسلط الضوء على علاج التوصيل المشترك للجسيمات النانوية واتجاهاته وتحدياته (الشكل 2).

لقد شهد استخدام الجسيمات النانوية متعددة الوظائف في توصيل الأدوية نموًا هائلًا في العقود الأخيرة (الشكل 3) بسبب مزاياها، مثل تحسين ذوبان الدواء واختراقه وتقليل جرعة الدواء والآثار الجانبية. في أوائل السبعينيات، أدرك العلماء أن الحقن الوريدي لتعليق الأدوية بحجم جسيمات يبلغ عشرات الميكرونات كان خطيرًا بسبب الانصمام. في عام 1976، أبلغ بيتر، رائد مفهوم الجسيمات النانوية، عن الجسيمات النانوية لأول مرة. ألهم هذا المفهوم الباحثين، مما سمح للعلاج الدوائي بقفزة نوعية من المقياس الميكروي إلى النانوي. على وجه الخصوص، هذا التقدم ليس فقط
تغيير في حجم الجسيمات. مقارنة بالجسيمات ذات الحجم الميكروني، تمتلك الجسيمات النانوية مساحة سطحية نوعية أكبر، ويمكن تعديل خصائص المواد المستخدمة في تكوين الجسيمات وفقًا لحجم وشكل الجسيمات النانوية على المستوى النانوي. تقليديًا، تُعرّف الجسيمات النانوية على أنها هياكل صلبة فوق جزيئية فائقة التشتت بحجم جسيمات عادةً أقل من 500 نانومتر؛ وإذا كانت كبيرة جدًا، يتم إزالتها بسرعة بواسطة نظام الشبكة البطانية (RES). ومع ذلك، من الجدير بالذكر أن الجسيمات الصغيرة جدًا (عادة أقل من 10 نانومتر) تُطرح بسرعة عن طريق الكلى.

في المرحلة المبكرة، كانت الجسيمات النانوية المعتمدة تُستخدم بشكل رئيسي لعلاج أمراض الكبد أو الأمراض المعدية لأنها تتراكم بشكل أساسي في الكبد أو يتم امتصاصها بواسطة نظام الشبكة البطانية. السابقة الرائدة في تركيب النانو هي قرص فموي نانوي قائم على الجسيمات النانوية البلورية، Gris-PEG. “، تم تسويقه في عام 1982 لعلاج التهابات سعفة الرأس. زادت التركيز الأقصى في البلازما للجريزوفولفين بمقدار الضعف بسبب تعزيز الإطلاق. في عام 1990، تم تطوير أول الليبوسومات (أمبيسوم) ) سُمح لهم بعلاج الالتهابات الفطرية. ليبوزومات أخرى اثنتان، إيبكسال وأبيلسيت ، تم إطلاقها لعلاج التهاب الكبد A والالتهابات الفطرية الشديدة الغازية، على التوالي، بعد خمس سنوات. في عام 1995، تم تطوير تركيبة جديدة من الليبوزومات، وهي ليبوزومات دوكسوروبيسين الميثلة بالبوليثيلين جليكول (دوكسيل) تم إطلاقه). يسمح التعديل بالتحوير بالبولي إيثيلين جليكول (PEGylated) بتقليل الالتصاق بالمصل وامتصاص نظام الشبكة البطانية الوحيدة (RES) وإطالة وقت دوران الدم ويعزز الاستهداف السلبي وتأثير النفاذية والاحتباس المعزز (EPR) لعلاج السرطان. وبالمثل، أونكاسبار ، جزيئات نانوية من إنزيم اللاسباراجيناز الميثيل، تمت الموافقة عليها لمكافحة اللوكيميا اللمفاوية الحادة. بعد ذلك، بدأ الباحثون في تصميم جزيئات نانوية متعددة الوظائف، مثل ربط الليجاندات للاستهداف النشط ودمج/تغليف السطح ببوليمرات حساسة للحرارة أو الحموضة أو الضوء في الجزيئات النانوية للإفراز الاستجابي. تم الإبلاغ عن العديد من الجسيمات النانوية خلال الخمسة وعشرين عامًا الماضية، ومع ذلك تم ترجمة عدد قليل منها فقط. ومع ذلك، شهد تطبيق الجسيمات النانوية طفرة مؤخرًا، كما يتضح من الموافقة على الليبوسوم المحمل المشترك Vyxeos في عام 2017، وجسيمات LNP (Onpattro). ) في ولقاح كوفيد-19 من LNP (mRNA1273 وComirnaty ) في عام 2021. إطلاق أونباترو هو معلم حاسم لتوصيل الأحماض النووية باستخدام الجسيمات النانوية. حتى الآن، تم الموافقة على أكثر من 90 دواء نانوي للاستخدام السريري، مما يشير إلى الإمكانات الواعدة لتطبيق الجسيمات النانوية. نظرًا للتقدم في توصيل الأدوية، تُظهر الجسيمات النانوية اهتمامًا متزايدًا في العلاج المركب وتُعتبر أداة فعالة لتحسين العلاج المشترك.

قد يؤدي الجمع بين عدة أدوية إلى تأثيرات تراكمية أو تآزرية أو مضادة، تمثل استجابات مماثلة أو أكبر أو أقل مقارنة بالأدوية الفردية. اثنان أو أكثر

تعمل الأدوية معًا على شبكة بيولوجية معقدة بدلاً من هدف واحد لتحقيق علاج تآزري. في الغالب، يتحقق التأثير التآزري من خلال التفاعلات الديناميكية الدوائية (PD) أو الحركية الدوائية (PK). تشير التآزر الدوائي الديناميكي إلى النتيجة العلاجية لتركيبة الأدوية من خلال استهداف مسارات مختلفة، مثل الإنزيمات، الركائز، المستقلبات، قنوات الأيونات، سلاسل الإشارات، وغيرها. أبلغ أسبيورن وآخرون عن نموذج تفاعل دوائي حركي عام (GPDI) لتقييم التآزر في تركيبة دوكسيتاكسيل-SCO-101. خلصوا إلى أن GPDI يمكنه قياس التفاعل من خلال التأثيرات القصوى والفعالية. أظهر GPDI أن التركيبة مكنت من زيادة الفعالية بنسبة 60% ضد خلايا MDAMB-231 TNBC المقاومة للأدوية مقارنة بالدوسيتاكسيل. كما وجد غابرييل وآخرون أن السيتارابين تآزر مع مثبط WEE1 (أدافوكستين) من خلال تفاعل PD. عمل الدواءان على مسارات الأيض المتعلقة بخلايا اللوكيميا، مثل تكوين الجلوكوز، الأحماض الأمينية، النيوكليوتيدات، الجلوتاثيون، ونقل الإلكترون. تشير التآزر الحركي الدوائي إلى التأثير على امتصاص الأدوية أو توافرها البيولوجي أو توزيعها أو استقلابها من خلال التفاعل. على سبيل المثال، يمكن للإعطاء الفموي للتاكسين المعزول من تاكسوس تشينينسيس (مزيج من مكونات دوائية مختلفة يحتوي على 17.2% من باكليتاكسيل (PTX)) أن يزيد بشكل كبير من تركيز وتعرض PTX النظامي في دم الجرذان ويطيل احتفاظ الدواء. قد تنجم آليات التآزر الأساسية عن “توافق الأعشاب” الذي قد يؤثر على نشاط P-gp وCYP3A4. دائمًا، تسمح المركبات الطبيعية بتأثيرات تآزرية من خلال عدة عوامل، مثل تحسين الذوبانية، وثبات الحرائك الدوائية، وتراكم الدواء في موقع المرض. على سبيل المثال، سايتارابين وداونوروبيسين في تركيبة ليبوزومية فيكسيوس أظهرت فروقًا متواضعة في أداء PK مع إظهار فروق كبيرة في التوليف الحر.

عادةً، يتم تقييم التأثير التراكمي من خلال قياس مؤشر التوليف (Cl) الذي يشير إلى تأثير تآزري ( )، معادٍ ، أو إضافي تركيبة. قد يعاني المرضى من سمية كبيرة إذا لم يتم فحص تركيبة متعددة المكونات بعناية ودقة. هناك مجموعات من النماذج المرجعية المستندة إلى مبادئ رياضية مختلفة تم تطويرها لتأكيد فوائد تركيبات الأدوية مقارنة بالعلاجات الأحادية. يمكن تقسيم تلك الأساليب إلى نماذج قائمة على التأثير ونماذج قائمة على التركيز (الشكل 4).

طرق التأثير المباشر، مثل نموذج العامل الفردي الأعلى (HSA)، ونموذج جمع الاستجابة، ونموذج استقلالية بليس، تقارن مباشرة الاستجابة EAB الناتجة عن دمج دوائين، المسماة على التوالي و ، تُعطى بجرعات من أ و إلى تأثيراتهم الفردية و نموذج HSA يحسب Cl بالصيغة التالية: ، وأهمية التوليفة الإيجابية تُعطى بواسطة قيمة الاختبار الإحصائي مقارنة بـ HSA. يفترض نموذج جمع الاستجابة أن تركيبة الدواء تكون إيجابية عندما يكون EAB أكبر من مجموع التأثيرات الفردية EA و EB. يمكن حساب Cl كـ Cl . ومع ذلك، تفترض هذه الاستراتيجية أن الأدوية لديها
منحنيات التأثير ذات الجرعة الخطية والتي ليست الحالة العامة. النموذج الأكثر شيوعًا المبني على التأثير هو نموذج الاستقلالية لبليس. يقيم نموذج بليس تركيبات الأدوية بناءً على الافتراض بأن الأدوية تعمل بشكل مستقل على مواقع عمل مختلفة ولكنها تؤدي إلى نتيجة نموذجية. يتم حساب مؤشر التداخل (Cl) كالتالي . ومع ذلك، فإنه يفترض أن الأدوية لها منحنيات تأثير جرعة أسية، مما قد يؤدي إلى تفسيرات مضللة. كما أنه لا يأخذ في الاعتبار تفاعلات الأدوية.

على النقيض من ذلك، تتنبأ الطرق المعتمدة على التركيز بتأثيرات تركيبات الأدوية بناءً على منحنيات الاستجابة للجرعة غير الخطية وتفترض أن تأثيرات الأدوية المركبة تراكمية ولكنها ليست بالضرورة مستقلة. نموذج التراكمية لوي هو الاستراتيجية الأكثر استخدامًا المعتمدة على الجرعة (الشكل 4). يتم حساب مؤشر التداخل (Cl) كالتالي يوفر هذا النموذج المرن تمثيل الإيزوبول بالإضافة إلى التحليل الجبري. ومع ذلك، تتطلب النماذج المعتمدة على الجرعة كميات كبيرة من البيانات التي قد تكون مكلفة أو صعبة الحصول عليها. تم اقتراح نموذج القدرة على عدم التفاعل مؤخرًا كنهج هجين بين نماذج بليس ولووي للإضافة لتقييم تركيبات الأدوية.

بشكل عام، لكل نموذج مزايا وقيود، ويعتمد اختيار النموذج على خصائص الدواء والمرض المستهدف. يتطلب التحقيق في تركيبات الأدوية اتباع مناهج مختلفة نظرًا لعدم وجود نموذج مرجعي مناسب لجميع التطبيقات الطبية الحيوية حتى الآن. تم تطوير العديد من البرامج المستندة إلى نماذج مختلفة، مثل CompuSyn وCalcuSyn وSynergyfinder وCOMBIA وCombenefit.

السرطان هو اضطراب متغاير يتميز بالنمو غير المميز وتكاثر الخلايا غير الطبيعية، مما يسبب وفاة المريض. تتكون الأورام الصلبة من خلايا النسيج الضام (بما في ذلك الأرومات الليفية والخلايا الالتهابية)، وخلايا السرطان، والخلايا المناعية المتسللة التي تتأثر في مصفوفة خارج الخلية وتتغذى من خلال شبكة وعائية. النهج العلاجي الأول لمعظم أنواع السرطان هو العلاج الكيميائي. على الرغم من أن العلاجات الكيميائية التقليدية يمكن أن تزيد من معدلات بقاء المرضى على قيد الحياة، إلا أنها تمتلك أيضًا قيودًا مختلفة، مثل تطور مقاومة الأدوية، السمية غير المتناسبة، قلة الاستهداف، والآثار الجانبية غير المرغوب فيها. منذ الموافقة على أول علاج تركيبي مكون من أربعة أدوية في عام 1964، أكدت العديد من الدراسات أن الجمع بين الأدوية يمكن أن يحسن نتائج العلاج، مثل كبح الأورام وإطالة بقاء المرضى على قيد الحياة. بالإضافة إلى ذلك، في ظل بعض استراتيجيات العلاج الجديدة، تلعب تقنية النانو دورًا متزايدًا في شمولية العلاج والتشخيص، وتحديد العلامات البيولوجية، وفهم تطور السرطان.

نظرًا لأن العلاج الأحادي غالبًا ما يُستخدم لعلاج السرطانات، فإن العلاجات التوليفية التي تستهدف خلايا معينة تدعم

المسارات المسببة للسرطان هي الركائز الأساسية والأكثر كفاءة. عادةً ما تتلف العلاجات الأحادية التقليدية المعتمدة على العلاج الكيميائي الخلايا السرطانية والخلايا السليمة على حد سواء، حيث يستهدف العلاج الكيميائي جميع الخلايا المتكاثرة. كما أن التقنيات الأحادية التقليدية يمكن أن تكون شديدة السمية وتضعف بشكل كبير جهاز المناعة لدى المرضى، مما يزيد من تعرضهم للأمراض. مع ذلك، يمكن للعلاج المركب أن يستهدف الأورام وبيئتها الدقيقة بشكل فعال من خلال تعطيل بروتينات الإشارة المختلفة التي تسهم في بدء السرطان واستمراره (الجدول 1). هذه المسارات ضرورية في السرطان، ومتشابكة مع الخصائص المقاومة التي تؤدي إلى نمو مفرط للأورام، وانخفاض موت خلايا الورم المبرمج، ومقاومة الأدوية، والانتشار، وتكوين الأورام (الشكل 5).

مسارات فرط التكاثر. عوامل النمو الذاتية التأثير هي مواد فعالة توجد عادة في السرطانات. تعزز هذه العوامل النمو الخصائص الخبيثة من خلال أنشطة تعزيز التكاثر عبر مساعدة حلقات النمو الذاتية. من بين عوامل النمو العديدة، الأكثر شيوعًا والأهم في السرطانات تشمل عامل نمو البشرة، عامل النمو الشبيه بالأنسولين-2، عوامل نمو الأورام، 5-هيدروكسي تريبتامين، وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، وغيرها. قد ينشأ السرطان بسبب التكاثر المفرط إذا لم تستطع هذه العوامل الاستجابة للمؤشرات الضارة التي تتحكم فيه.

تحفز عوامل النمو خلايا الورم لبدء أحداث إشارة تعتمد على الكيناز لزيادة امتصاص المغذيات، بما في ذلك الجلوكوز والأحماض الأمينية والدهون. بسبب التدفق الكبير للجلوكوز إلى الخلايا المتكاثرة، يتم أكسدة جزء صغير فقط من الجلوكوز بالكامل في دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل الطبيعية. يتم تحويل الجلوكوز المتبقي إلى لاكتات عبر التحلل السكري ويتم إفرازه، مما يؤدي إلى بيئة ميكروية حمضية ونقص أكسجين في الورم. تقدم هذه الخاصية أساسًا لتصميم أنظمة توصيل الدواء الحساسة لدرجة الحموضة وأنظمة توصيل الدواء الحساسة لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). لقد تكيفت الخلايا مع مسار منهجي للتعامل مع الأكسدة العالية
الإجهاد الداخلي والخارجي عبر استجابة مضادة للأكسدة تُعرف بإشارة Nrf2-بروتين Kelch المشابه لـ ECH-1 (Keap1). كياب1 هو مستشعر للأكسدة والكهرباء، يعمل تدريجياً على تعزيز تحلل Nrf2 في الظروف الخاملة. يتمركز Nrf2 بقوة في النواة لتحفيز استجابة مضادة للأكسدة تحت ضغط أكسدي شديد بسبب أنواع الأكسجين التفاعلية أو تراكم المواد المسرطنة. يتم تنظيم التسرطن من خلال وسيلتين لاستجابة Nrf2 المضادة للأكسدة، إما عبر آليات تعتمد على Keap1 وآليات مستقلة عن Keap1 أو عبر تحفيز نمو وبقاء خلايا السرطان، والتي تم تحريضها بالفعل حيث أن Nrf2 والاستجابة المضادة للأكسدة تساعد الأورام في التعامل مع الإجهاد التأكسدي. لذا، يمكن أن يكون Nrf2 واستجابته المضادة للأكسدة هدفًا مناسبًا للعلاج التراكمي. في الوقت نفسه، الميتوكوندريا هي العضو المركزي في استقلاب الخلية. يمكن أن تكون أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) أو الإنزيمات الأيضية، مثل α-كيتوجلوتارات ديهيدروجيناز، بيروفات ديهيدروجيناز وجليسرول-3-فوسفات ديهيدروجيناز، أهدافًا للتنظيم.

مسارات مضادة للموت المبرمج. يُعرف الموت المبرمج بأنه موت الخلايا المبرمج في جسم الإنسان. تحدث مساران رئيسيان للموت المبرمج في الإنسان، وهما المسار الداخلي والمسار الخارجي. بروتين لمفوما الخلايا ب (Bcl-2)، وهو عضو في عائلة Bcl، يتيح تكاثر الخلايا عن طريق تقييد الموصلات اللازمة لتحفيز الاستماتة وتفكيك الكاسباز، مما يؤدي إلى تجزئة النواة والخلية التي تعد من خصائص الاستماتة. أشارت دراسة إلى أن Bcl-2، المستخدم كمؤشر للتنبؤ في سرطان الرئة غير صغير الخلايا، ارتبط بالتاريخ المرضي غير المواتي في الورم العصبي الوليدي وزيادة التعبير في سرطان البروستاتا. لذا، ادعى الباحثون أن استراتيجيات العلاج التي تستهدف هذه البروتينات المضادة للموت المبرمج أو المعززة للبقاء قد تزيد من فعالية مكافحة السرطان. الطريق الخارجي يحتوي على بروتينات إشارية مختلفة، مثل مستقبلات الموت والليجاندات، APO-1/Fas (CD95)، عامل نخر الورم-ألفا (TNF-a)/TNFR1، Apo3L/DR3، Apo2L/DR4، و

PSA تقدم مستضد البروستاتا النوعي، CR استجابة كاملة، PR استجابة جزئية، ADT علاج الحرمان من الأندروجين، PFS البقاء دون تقدم المرض، OS البقاء الكلي، HRQOL جودة الحياة المتعلقة بالصحة، DCR معدل السيطرة على المرض، CPX-351 ليبوسومات محملة مع داونوروبيسين وسيتارابين بنسبة مولارية 1:5؛ 7+3، نظام علاج يتضمن 7 أيام من السيتارابين و3 أيام من الداونوروبيسين، ORR معدل الاستجابة الموضوعية

Apo2L/DR5 التي هي أجزاء من عائلة جينات TNF الفائقة. تقوم هذه المستقبلات المميتة بتنشيط الإشارات داخل الخلايا، وتفكيك وتحفيز الكاسبازات 3 و8، مما يسبب الاستماتة.

مسارات ضخ الأدوية. يمكن للخلايا أيضًا ضخ الأدوية بعد امتصاصها. يتم التحكم في الضخ بشكل رئيسي بواسطة عائلة ناقلات كاسيت ربط ATP (ABC). يمكن أن يساهم القضاء على استخدام الطاقة المدفوعة بـ ATP بواسطة العوامل السامة للخلايا والأدوية المضادة للسرطان المستهدفة في مكافحة إخراج الأدوية من خلايا السرطان. تم تحديد أكثر من عشرة ناقلات من عائلة ABC الفائقة البشرية، والتي تم تقسيم ما يقرب من 50 عضوًا منها. بروتين P-غليكوبروتين (P-GP/ABCB1)، العضو الأول في هذه العائلة الذي تم التعرف عليه في منتصف السبعينيات، هو الجليكوبروتين المسؤول عن تنظيم نفاذية الدواء. بالإضافة إلى ذلك، أصبحت هياكل ووظائف سلسلة من بروتينات الطرد التي تمثلها بروتين المقاومة متعددة الأدوية 2 (MRP2/ABCC2) وبروتين مقاومة سرطان الثدي (BCRP/ABCG2) أكثر وضوحًا. وفقًا لهياكل ناقلات عائلة ABC الفائقة المختلفة، فإن إيجاد مثبطاتها الطبيعية أو تصميم هياكل كيميائية جديدة للمنع التنافسي هو الخيار الأول لتقليل تدفق الدواء. يمكن لمسارات الدورة الأعمق في الخلايا تنظيمها بشكل مشترك، ولكن يجب التأكد من أن هذه المنظمات يمكنها محاربة الخلايا السرطانية بدقة وتقليل التهديد على الخلايا السليمة.

النقاط المناعية والسيتوكينات. على عكس وظيفة الجهاز المناعي التقليدية، يظهر الجهاز المناعي طابعًا تحفيزيًا في مراحل بدء وتحول سرطنة الخلايا. بالنسبة لخلل وظيفة الجهاز المناعي، فإن الهدف من الجيل الأول الذي حقق تطبيقًا سريريًا هو نقاط التفتيش المناعية. تلعب الخلايا التائية الدور الأكثر أهمية بين مختلف الخلايا المناعية التي تغزو مواقع الأورام. الخلايا التائية الساذجة تفحص الخلايا البيئة الدقيقة وتُفعّل عند التعرف على مستضدات الورم. بعد التكاثر والتمايز، يمكنها مهاجمة وتدمير الخلايا التي تعبر عن المستضدات ذات الصلة. ومع ذلك، فإن مسار المعالجة هذا معقد للغاية ويتضمن
العديد من الجزيئات المثبطة العكسية، بما في ذلك نقاط التفتيش المناعية. نقطتا تفتيش مناعيتان تم تطبيقهما سريريًا هما CTLA-4 و PD-1، حيث تتداخلان مع التحفيز المشترك وإشارات مستقبلات مستضدات الخلايا التائية على التوالي. مثبطات نقاط التفتيش المناعية، بمفردها أو بالاشتراك، يمكن أن تحسن التأثير القمعي لبيئة الورم على إنتاج الخلايا، استعادة كبت المناعة وتحقيق علاج فعال.

على عكس نقاط التفتيش المناعية، تتحكم السيتوكينات مباشرة في نمو الخلايا السرطانية من خلال تأثيرات مضادة للتكاثر أو محفزة للموت المبرمج، وتؤثر على الخلايا السرطانية بشكل غير مباشر عن طريق تحفيز الخلايا المناعية. تشمل السيتوكينات أربعة فئات فرعية من الكيموكينات، والإنترفيرون (IFN)، والإنترلوكين (IL)، وعامل نخر الورم (TNF). IL-2 وIFN-α وTNF هي أمثلة نموذجية مستخدمة بالفعل في العيادات. ومع ذلك، فإن الحفاظ على استقرارها يصعب ضمانه لأنها بروتينات جزيئية صغيرة ذات وزن جزيئي يتراوح بين 8 إلى علاوة على ذلك، هناك حاجة إلى ناقلات وظيفية لتعزيز توصيلها لتحقيق الاستهداف وتجنب التنشيط الخاطئ للخلايا الطبيعية.

استراتيجيات للعلاج التراكبي للسرطان
تنقسم الأورام إلى أورام حميدة وأورام خبيثة وفقًا لقدرتها على الغزو والانتشار. الاستئصال الجراحي لإزالة الورم بالكامل هو الاستراتيجية الرئيسية للأورام الحميدة. بالمقابل، يعتمد اختيار العلاج للأورام الخبيثة على مرحلة تطور المرض. غالبًا ما يُستخدم العلاج الجراحي الذي يمكنه استئصال الآفات المحلية بشكل جذري في المرحلة المبكرة. يُستخدم العلاج الكيميائي الدوائي أو العلاج الإشعاعي كعلاج مساعد، اعتمادًا على مرحلة المرض النسيجية، ونتائج الكيمياء المناعية النسيجية، وانتشار السرطان إلى العقد اللمفاوية. بالإضافة إلى ذلك، يمكن دمج العلاجات الدقيقة، مثل العلاج المناعي البيولوجي، والعلاج الجيني، والعلاج الموجه، للتحكم في تطور السرطان دون التسبب في ضرر للأنسجة الطبيعية.

تثبيط التكاثر وتعزيز الاستماتة. يُعد نظام توصيل الدواء المحمّل بالليبوسومات الحامل متعدد الوظائف الأكثر استخدامًا لتخفيف فرط تكاثر خلايا الورم ومقاومة الاستماتة.

تمتلك الليبوسومات ميزة حجم الجسيمات التي تشترك فيها الناقلات النانوية ويمكنها استهداف مواقع الأورام بشكل سلبي من خلال تأثير النفاذية المعززة والاحتباس (EPR) عبر بطانة الأوعية الدموية الورمية المفرطة التكاثر. الليبوسومات تتمتع بتوافق حيوي وكفاءة أعلى ومناعة أقل مقارنة بالجسيمات النانوية غير العضوية. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن أنظمة توصيل الدواء الذكية القائمة على الليبوسومات، مثل الليبوسومات الحساسة للرقم الهيدروجيني ودرجة الحرارة، تعزز الإطلاق المتحكم والمستمر للأدوية إلى المواقع المستهدفة وتحسن الملفات الدوائية الحركية والديناميكية للحمولة العلاجية مع سمية قليلة. تم تسويق منتجات ليبوزومية مختلفة، مثل Myocet وDoxil وLipo-dox وDaunoXome وMarqibo، في البداية لعلاج السرطان. تقوم هذه التحضيرات الليبوزومية بتغليف DNR، دوكسوروبيسين (DOX) وفينكريستين سلفات بشكل فردي. من الجدير بالذكر، تركيبة ليبوسومية مشتركة تحتوي على DNR و ara-C (Vyxeos) ) مع تمت الموافقة على نسبة المولات للاستخدام السريري (الجدول 1). تُظهر التركيبة نتيجة فعالة ضد اللوكيميا مع سمية مقبولة لدى مرضى من مختلف الأعمار يعانون من اللوكيميا النخاعية الحادة، مما يشير إلى منطقية العلاج المركب. على وجه التحديد، فيكسيوس أظهر تأثيرًا علاجيًا استمر لمدة 6 أسابيع، أي ضعف مدة التركيبة العادية للكوكتييل. تم عزو التأثيرات العلاجية المعززة بشكل رئيسي إلى طول عمر النصف الممتد والامتصاص المحدد. يزداد امتصاص الأدوية بواسطة خلايا اللوكيميا من خلال… مرة مقارنة بخلايا نخاع العظم الطبيعية.

غالبًا ما تحسن الجسيمات النانوية المشتركة التوصيل السمية الخلوية للأدوية تجاه خلايا الورم مقارنةً بالتركيبة المختلطة. في حين أن الأدوية “الحارسة” عند دمجها مع دواء سام خلوي آخر يمكن أن تعدل الجرعة لتحقيق تأثيرات علاجية مختلفة باستخدام الفروق الصغيرة بين الخلايا الطبيعية والخلايا السرطانية. . على سبيل المثال، DOX، وهو محفز لبروتين p53، يمتلك سمية خلوية كبيرة عند جرعة عالية، في حين أن جرعة منخفضة من DOX تحفز توقيف الخلايا في المرحلة G1-G2 في الخلايا الطبيعية. بعد أن يقوم دوكسوروبيسين “بحجب” الخلايا السليمة، يمكن لعقار سام للخلايا آخر أن يقتل خلايا السرطان بدقة، ويقلل هذا الحجب في مرحلتي G1/G2 من الآثار الجانبية للعلاج المركب على الخلايا السليمة.

بالإضافة إلى التوصيل المشترك لعدة أدوية كيميائية، يمكن للليبوسومات أيضًا التوصيل المشترك للجينات والأدوية الجزيئية الصغيرة. قام لي وآخرون بتصميم ليبوسومات لتوصيل مشترك لـ VEGF siRNA والإيتوبوسيد (ETO). يعمل هذا النظام على تثبيط تكاثر خلايا الورم من خلال كبت تعبير جين VEGF ويقتل خلايا الورم بشكل تآزري عبر التأثير المحفز للموت المبرمج لـ ETO. على وجه الخصوص، قام نظام التوصيل المشترك بتغليف سطح الليبوزومات الموجبة الشحنة بطبقة بوليمرية من الكيتوزان المزروع بالهيستيدين والمبلمر بالـ PEG وحمض الليبويك، مما سمح بشحن سلبي وتحسين الاستقرار في الدورة الدموية. في حين أن هذا الطلاء تم تفعيله بواسطة البيئة الحمضية لموقع الورم، مما مكن الليبوزومات من الحصول على شحنة موجبة وتحسين الاختراق والهروب من الليسوسومات. سمح نظام التوصيل المشترك بحماية الدواء واستهداف خلايا الورم وكبح نمو الورم وتكوين الأوعية الدموية بشكل ملحوظ مقارنة بالضوابط الأخرى. قد يوفر هذا التعديل اتجاهًا لأنظمة التوصيل المشتركة التقليدية المرتبطة بالجينات التي تعاني عادة من آثار جانبية بسبب الشحنة الكهربائية الموجبة.

الجذور الحرة للأكسجين في البيئة الدقيقة للورم، وهي فئة من الجزيئات النشطة حيوياً التي تعمل كرسل ثانية في إشارات الخلايا وتنظم عوامل النمو، تلعب دورًا حيويًا في مختلف العمليات الحيوية لتكوين الأورام. تشير الأدلة المتراكمة إلى أن أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) تمتلك أدوارًا مزدوجة في الخلايا كعوامل ممرضة ومضادة للتكاثر في مرحلة تقدم السرطان. في المرحلة المبكرة، يبدأ الإجهاد التأكسدي (OS) التحول المرضي لشبكة الإشارات الفسيولوجية لتحفيز الطفرات الورمية في الخلايا؛ في المرحلة المتأخرة، يدفعان تكاثر الخلايا من خلال تعزيز سلسلة إشارات الانقسام الخلوي؛ وعندما يتقدم الورم إلى المرحلة المتقدمة، تتجاوز أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) القيمة الحرجة، مما يعزز تكسر الحمض النووي مزدوج الشريط وتكوين 8-أوكسو-2′-ديوكسيغوانوزين (8-oxodG) ويؤدي إلى الاستماتة. على الرغم من التناقض، لا يزال مسار ROS يوفر استراتيجية لتطوير علاجات مضادة للسرطان آمنة وفعالة. نتيجة لذلك، استهداف أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في خلايا الورم باستخدام أنظمة توصيل الدواء المستجيبة هو
النهج المبلغ عنه بشكل شائع. مستوى ROS في خلايا الورم أعلى بحوالي 10 أضعاف من الخلايا الطبيعية. ذكر تانغ وزملاؤه وجود ليبوسومات معدلة بحساسية للانفصال تحتوي على PEG وأوكتا-أرجينين (R8) (CL-R8-LP) لتوصيل مشترك لكل من دوكسوروبيسين (DOX) ومثبط P-gp فيراباميل (VER). ساعدت طبقة PEG في الحفاظ على استقرار الجسيمات النانوية وإطالة فترة دورانها في الدم. بعد دخولها إلى خلايا الورم، قامت أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) بكسر الرابطة الثنائية الكبريتيدية، مما كشف عن الشحنة الموجبة لـ R8 وسهل التكتل، والهروب من الليسوسوم، وإطلاق الدواء داخل الخلية؛ وأخيرًا، قام VER داخل الخلية بتثبيط نقل الدواء بواسطة P-gp النووي، مما حسن توصيل DOX إلى النواة، وقتل الخلايا عن طريق تحفيز الاستماتة والنخر. أظهرت CL-R8-LP كفاءة أعلى في امتصاص DOX الخلوي وتأثيرًا مضادًا للورم بتآزر مع تقليل السمية في خلايا الورم MCF-7/ADR و MCF-7/ADR. مؤخرًا، وجد وانغ وآخرون أن التحميل المشترك لبرو دواء باكليتاكسيل (PTX) المنشط بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ومثبط PD-1/PD-L1 منخفض الوزن الجزيئي (BMS-202) داخل نوى الليبوسومات مكّن من استهداف الأورام بشكل متفوق، وإطلاق PTX المحفز بواسطة ROS، وإطلاق مطول لـ BMS-202 بعد دخول الخلية. أظهرت التركيبة الليبوزومية علاجًا كيميائيًا مناعيًا واعدًا بسبب التوقيت المختلف لعلاج الدوائين. العلاج المؤكسد المعتمد على أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) هو استراتيجية محتملة أخرى ضد السرطان، حيث يرفع مستويات ROS داخل الخلايا إلى عتبة سامة ويُفعّل مسارات موت الخلايا الناتجة عن ROS. على سبيل المثال، أبلغ يوان وآخرون عن بوليمر بولي(ثيوأسيتال) قائم على السينمالدهيد (CA) المستجيب لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). احتوى البوليمر على ثيوأسيتال (TA) المستجيب لـ ROS وCA المنتج لـ ROS، وكان قادرًا على تعزيز تحلل البوليمر من خلال تحطيم السلسلة بشكل ذاتي. عملت أنواع الأكسجين التفاعلية الذاتية كمحفز لتسريع انقسام سلسلة TA وإطلاق CA، مما أدى إلى توليد المزيد من ROS عن طريق تعطيل وظيفة الميتوكوندريا وتحفيز تحلل البوليمر بسرعة. يمكن أن يؤدي تعديل البوليمر باستخدام دوكسوروبيسين (DOX) إلى تعزيز العلاج الكيميائي المناعي من خلال تضخيم الإجهاد التأكسدي لخلايا الورم والموت الخلوي المناعي (ICD) بشكل تعاوني.

من الملحوظ أن تثبيت دواء سابق، مثل حمض الهيالورونيك (HA) PTX، HA-أوريدونين والكوليسترول-ميتوزانترون، على الليبوسومات المحملة بالأدوية قد يمثل نهجًا محتملاً لتحسين استهداف الورم للعلاج المركب. على سبيل المثال، من خلال تثبيت البرو دواء HA-PTX على الليبوسومات الحساسة للحرارة المحملة بمثبط MMP القابل للذوبان في الماء ماريمستات داخل النوى المائية، تم تطوير جزيئات نانوية حساسة للحرارة ذات استهداف مزدوج لاستهداف خلايا الورم وبيئة الورم الدقيقة. أشارت النتائج إلى أن التثبيت السطحي حسّن قدرة الليبوزوم على تحميل الدواء ورفع قدرة الليبوزوم المستهدفة لخلايا الورم وإنزيم MMP-2 من خلال العلاج الحراري الموضعي. وبالمثل، تم تثبيت البرو دواء HA-oridonin على الليبوزومات الحساسة للحرارة المحملة بحاجز نقاط التفتيش (مضاد CTLA) للعلاج التراكبي للسرطان عبر استهداف خلايا السرطان والخلايا التائية العادية. أظهرت البيانات أن التوصيل المشترك عزز العلاج المناعي المضاد للورم من خلال تقليل كبت المناعة في خلايا السرطان وتنشيط اللمفاويات. علاوة على ذلك، كشفت دراسة الآلية أن الدواءين عملا بتآزر من خلال تقليل إفراز THBS1 من خلايا السرطان وكسر تفاعل THBS1-CD47. بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ بشكل واسع عن الليبوسومات التي تجمع بين المركبات الضوئية الحرارية أو التصويرية مع الأدوية لتشخيص وعلاج السرطان (الشكل 6).

المقترنات الدوائية بالأجسام المضادة (ADCs) المكونة من الأجسام المضادة والروابط والمواد الفعالة، هي نهج واعد آخر للعلاج التراكبي للسرطان. تعمل المركبات المضادة للأجسام كالرصاصة، حيث توجه الأدوية السامة للخلايا إلى الأورام الخبيثة مع الحفاظ على الأنسجة السليمة. منذ الموافقة على أول دواء ADC في عام 2000، تم تسويق أكثر من 14 دواءً من نوع ADC ويوجد أكثر من 80 دواءً في مرحلة التجارب السريرية، مما قد يؤثر على اتجاه علاج السرطان. تشمل الحمولات المستخدمة بشكل شائع مثبطات الأنابيب الدقيقة، وعوامل إتلاف الحمض النووي، ومثبطات نسخ الحمض النووي. تستهدف الأنابيب الدقيقة الخلايا التي تنقسم بسرعة وتكون أكثر فعالية في تثبيط تكاثر الخلايا. تستهدف العوامل المرتبطة بالحمض النووي الحمض النووي في النواة وتُحدث الاستماتة. RC48 هو مضاد جسم مضاد مرتبط بالعامل البشري لنمو البشرة 2 (HER2-ADC) يتكون من هيرتوزوماب،

مشتقات الأوليستاتين وموصل قابل للانفصال. يستهدف مركب ADC مستضدات HER2 على خلايا السرطان بدقة عالية ويدخل الخلايا من خلال استيعاب الكلاثرين والكافيرين. يسمح الانقسام الخطي في السيتوبلازم أو الليسوسومات بإطلاق أوليستاتين في السيتوبلازم، مما يوقف دورة الخلية ويحفز موت الخلايا المبرمج لخلايا الورم. يشير RC48 إلى سمية خلوية أقوى عند تركيزات منخفضة وفعالية وسلامة أعلى في علاج سرطانات المعدة والثدي من خلال اعتماد اقتران عشوائي وموحد للسستئين، مقارنة بمركبات HER2-ADC الأخرى. كاليتشياميسين هو عامل سام للخلايا يسبب تلف الحمض النووي ويؤدي إلى إطلاق نواتج تحلل سامة بسبب عدم استقراره في الأحماض. صمم ويدماير وآخرون دواء رابط كاليميسين LD19.10 مرتبطًا بأجسام مضادة تستهدف SEZ6 (ABBV-011) لعلاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا. وجدوا أن ABBV-011 كان مستقرًا خلال 14 يومًا في نموذج فأر PDX ويمكنه التفاعل مع الأخدود الصغير لجزيئات الحمض النووي وإحداث انقسام الحمض النووي، مما يقلل من السمية غير المستهدفة. تزداد الأجسام المضادة المرتبطة بالعقاقير (ADCs) التي تدخل التجارب السريرية بسبب فترة نصف العمر الممتدة في المصل والفعالية العملية. ومع ذلك، نظرًا للآثار الجانبية الناجمة عن إطلاق الدواء المبكر وغير المستهدف، قد يؤدي استكشاف تقنيات الربط الموثوقة وتورط أنظمة توصيل الدواء (DDSs) إلى التغلب على هذه العيوب.

عكس المقاومة المتعددة للأدوية (MDR). تُعد MDR عقبة حاسمة في علاج السرطان وتنتج عن عوامل متعددة، مثل زيادة تدفق الأدوية، وتحور بروتينات الهدف الدوائي، واضطرابات جينية داخل الخلايا. تُعد تقنية التوصيل المشترك للجسيمات النانوية واعدة في التخفيف من MDR من خلال التوصيل المستهدف، مما يؤثر في وقت واحد على مسارين إشاريين أو أكثر. تُستخدم الجسيمات النانوية القائمة على البوليمر بشكل متكرر لتحسين التوصيل المشترك ومكافحة المقاومة المتعددة للأدوية. يساهم الإفراط في التعبير عن ناقل تدفق الدواء P-GP بشكل كبير في المقاومة المتعددة للأدوية. وأشارت تقارير حديثة إلى أن CA XII يتعاون مع إفراز P-GP في خلايا السرطان المقاومة للأدوية لممارسة مقاومة الدواء. أظهرت النتائج أن مثبطات CA XII، سواء كانت جزيئات صغيرة أو أجسام مضادة، قامت بتثبيط مقاومة الخلايا بشكل كبير عند دمجها مع العوامل الكيميائية المستهدفة لعلاج ركيزة P-GP. غالبًا ما يؤدي استخدام مزيج الأدوية إلى تأثيرات علاجية غير متزامنة بسبب الاختلافات في الخصائص الفيزيائية والكيميائية للأدوية والتغيرات الدوائية الحركية. قام تشين وآخرون بتصميم جسيمات نانوية ذات قشرة ونواة كاتيونية للتشارك في-
توصيل DOX و pDNA باستخدام مشتقات الكيتوزان الأمفيبيلية. وجدوا أن تحميل دوكسوروبيسين بجرعة منخفضة مع الحمض النووي البلازميدي زاد من فعالية نقل الحمض النووي بنسبة 74% في خلايا T293، ويرجع ذلك على الأرجح إلى تنشيط دوكسوروبيسين لعامل النواة-كبيتا (NF-кВ). ومع ذلك، فإن الجرعات العالية من دوكسوروبيسين أدت إلى سمية خلوية كبيرة بدلاً من التأثير التآزري في تعزيز النقل. ونتيجة لذلك، فإن نسبة الدواء في نظام التوصيل المشترك ضرورية لتحقيق التآزر.

ترتيب وتوقيت إعطاء الدواء يؤثران أيضًا على الفعالية ضد السرطان متعدد المقاومة بسبب تعقيد مسارات الإشارة. على سبيل المثال، ربط شبكة الإشارات المبرمجة للموت الخلوي مسبقًا بواسطة إيرلوتينيب، وهو مثبط كيناز EGFR، عزز بشكل كبير قدرة عامل يسبب تلف الحمض النووي (دوكسوروبيسين) على قتل خلايا السرطان. بالنسبة للتوصيل المشترك للـ RNA/الدواء، يجب أن يعمل تثبيط P-gp بواسطة RNA مسبقًا. أفاد لي وآخرون بجسيمات نانوية من السيليكا المسامية المتجاوبة مع الضوء (PMSN) للإفراز المتتابع لـ RNA قصير الشعر P-gp (shRNA) والبرو دواء المحجوب ضوئياً لـ DOX، والتي تم تحفيزها بواسطة الضوء الخارجي، حيث تم تثبيت shRNA على PMSN وتم تحميل DOX في المسام الداخلية. وجدوا أن إطلاق shRNA و DOX داخل الخلايا يمكن التحكم فيه بواسطة إشعاعات ضوئية بطول موجي 405 و 365 نانومتر، مما سمح بالقطع المحدد لكومارين وإستر o-نيتروبنزيل. أشارت النتائج إلى أن التوصيل المشترك يمكن أن يطيل احتفاظ الدواء ويحسن التأثيرات الكيميائية العلاجية ضد سرطان الكبد المقاوم للأدوية المتعددة.

منع انتقال الورم. الانتقال، وهو علامة مميزة أساسية لموت السرطان، يؤدي إلى تطور أورام ثانوية بسبب فشل خلايا الورم في القتل الكامل في موقع الورم الأولي الأصلي. يمكن للعلاج المناعي اكتشاف ومراقبة الخلايا السرطانية المنتشرة والدائرة بدقة أكبر من العلاج الكيميائي للأورام الأولية، مما يظهر إمكاناته الكبيرة في علاج الأورام المنتشرة. تم اعتماد العلاجات المعدلة للمناعة، مثل لقاحات الأورام، والسيتوكينات، وحاصرات نقاط التفتيش المناعية، لعلاج أكثر من 50 نوعًا من السرطان. دائمًا ما تكون الصيغة المركبة مطلوبة للعلاج المناعي للسرطان. تمثل الجسيمات النانوية القائمة على التوصيل المشترك للمكونات المحفزة للمناعة والمستضدات نظام علاج مناعي واعد، نظرًا لقدرتها على تحفيز استجابة مناعية تستهدف المستضد. طور صن وزملاؤه صيغة نانوية قائمة على السيكلودكسترين محملة بشكل مشترك بالجنسينوسيد.

Rg3 والكيرسيتين. هذا التشكيل النانوي حفز بشكل تآزري موت الخلايا المبرمج المناعي (ICD) وحول الأورام “الباردة” إلى أورام “ساخنة”. أظهرت النتائج الحية أن تركيبه مع مضاد PD-L1 مدد متوسط وقت بقاء الفئران على قيد الحياة لأكثر من الضعف وفعّل بشكل فعال تثبيط النقائل الكبدية مقارنة بالعلاج الأحادي. علاوة على ذلك، يمكن للجسيمات النانوية تحميل عدة أدوية في آن واحد، مما قد يحفز مسارات مناعية متعددة. مؤخرًا، تم الإبلاغ عن لقاح جسيمات نانوية من السيليكا المسامية، يحتوي على ببتيد البروتين المرتبط بالتيروزيناز 2 (TRP2) ومنبهين مختلفين لمستقبلات Toll-like (أوليجنوكليوتيد CpG وليبيد A أحادي الفسفرة)، لعلاج ورم الميلانوما B16. حمت جسيمات السيليكا المسامية المتوسطة الببتيد TRP2 من التحلل ونقلت المكونات الثلاثة إلى الخلايا التغصنية، مما أثار استجابة فعالة محددة لـ TRP2. استجابات الخلايا التائية. أشارت الدراسة في الجسم الحي إلى أن اللقاح يمكن أن يخفف من انتقال السرطان إلى الرئتين ويطيل معدل البقاء الوسيط للحيوانات من خلال تنظيم شامل لاستجابات الجهاز المناعي للمضيف المرتبطة بـ و الخلايا والبلعميات.
استراتيجية “إعادة توظيف الأدوية”. “إعادة توظيف الأدوية” هي نهج علاجي شائع في علاج السرطان. استكشاف إمكانيات الأدوية غير المخصصة لعلاج السرطان في علاج السرطان قد يساعد في تحسين نظام علاج السرطان لأن المرشحين الدوائيين لديهم سلامة مقبولة وملفات حركية دوائية محددة. يُمكّن التطوير السريع عالي الإنتاجية بيانات الأوميكس من النمو بشكل أُسّي ويعزز بشكل كبير إعادة توجيه الأدوية لعلاج السرطان. على سبيل المثال، يُستخدم الأسبرين عادةً كمضاد للالتهابات ومضاد لتجمع الصفائح الدموية؛ ومع ذلك، فقد حددت عدة دراسات فعاليته في الوقاية من أنواع مختلفة من السرطان وعلاجها. صمم وانغ وآخرون جسيمات نانوية من الكيتوزان محملة بشكل مشترك بـ 5-فلوروبيريميدين (5-Fu) والأسبرين. وجدوا أن تركيزات الأسبرين غير السامة زادت من حساسية خلايا سرطان الكبدة إلى 5-فلورويوراسيل عن طريق تعزيز تراكم الخلايا في مرحلة G1 بوساطة 5-فلورويوراسيل. في الوقت نفسه، عمل الأسبرين بشكل تعاوني من خلال تثبيط مسار الإشارة إنزيم السيكلوأوكسيجيناز 2 (COX-2)/NF-kB.

تصلب الشرايين هو مرض قلبي وعائي (CVD) ناتج عن تراكم الدهون ومكونات دم أخرى في الطبقة الداخلية للشريان. يؤدي تكاثر خلايا العضلات الملساء (SMC) ونمو ألياف الكولاجين إلى إصابات نخرية غنية بالدهون الأثروماتية، وتصلب جدار الأوعية الدموية، ويظهر الالتهاب عند تكوّن اللويحة. يمكن أن تسبب تصلب الشرايين مجموعة متنوعة من أمراض القلب والأوعية الدموية، مثل مرض الأوعية الدموية الطرفية، ومرض الشريان التاجي، والإقفار، والسكتة الدماغية. تم تحديد عدة عوامل، مثل فرط كوليسترول الدم، فرط هوموسيستين الدم، ارتفاع ضغط الدم، داء السكري، الشذوذات الجينية، الإصابة بالكلاميديا، عدوى الالتهاب الرئوي، بالإضافة إلى أنماط الحياة المختلفة مثل تدخين السجائر، عدم ممارسة التمارين الرياضية بانتظام، والتوتر، كعوامل خطر رئيسية مرتبطة بتطور تصلب الشرايين.

التغيرات الوظيفية والهيكلية في خطوط الخلايا، بما في ذلك خلايا العضلات الملساء، وخلايا البطانية، وخلايا T اللمفاوية، والوحيدات/البلعميات، وخلايا الرغوة والصفائح الدموية، تؤدي إلى التطور الأولي لتصلب الشرايين. مستويات مرتفعة مستمرة من اختراق البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) في الأوعية الدموية تؤدي إلى التكتل، وإدخال أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) والخلايا المناعية، وإنتاج آفات مسببة للتصلب العصيدي بواسطة جزيئات LDL. تلتصق الكريات البيضاء بالخلايا البطانية، تليها هجرة الوحيدات إلى الفضاء الداخلي وتمييزها إلى خلايا بلعمية بواسطة عامل الصفائح الدموية 4 (CXCL4). تقوم الخلايا البلعمية المتمايزة بامتصاص البروتينات الدهنية وتعطيل التوازن الخلوي لتكوين خلايا رغوية غنية بالدهون. تنشيط وتجمع الصفائح الدموية يعززان تعبير العوامل الرائجة CCL5 و CD40L القابل للذوبان وإفراز IL-1 ولديها القدرة على التعبير عن عوامل الالتصاق لتشكيل تجمعات وإفراز عوامل التهابية. في المرحلة المتأخرة من التهاب الفقار اللاصق، التحفيز الالتهابي يعزز موت الخلايا المبرمج لـ
البلعميات الكبيرة وتنتج إنزيمات MMPs، مما يؤدي إلى تحلل الغطاء الليفي. زيادة عدم استقرار اللويحات التصلبية الوعائية الضعيفة، التي تنفجر في النهاية وتشكل جلطة دموية، هو أيضًا سبب مهم للأحداث الإقفارية. على الرغم من أن تصلب الشرايين يحدث في أجسام مختلفة، إلا أن الآليات التي تسبق هذه الأحداث متشابهة. أظهرت الدراسات أن جوهر مرض تصلب الشرايين يعتمد على زيادة LDL والآليات الأخرى الناتجة عنه، مثل الإجهاد التأكسدي، الالتهاب الوعائي، وتكاثر الخلايا. أدوية الستاتين، وهي مركبات خافضة للكوليسترول، قد تم قبولها على نطاق واسع كعلاج ضروري لعلاج تصلب الشرايين. ومع ذلك، فإن آثارها الجانبية غير المرغوب فيها، مثل تلف الكبد وألم العضلات، تجعل من الضروري تطوير علاجات مركبة. تم تلخيص استراتيجيات الدمج المختلفة ضد AS في الجدول 2.

استراتيجيات للعلاج التراكبي لمرض التصلب الجانبي الضموري
دمج استراتيجيات العلاج. تُظهر الطرق العلاجية الأساسية لتصلب الشرايين في الشكل 7. تقليل امتصاص الدهون وتعزيز تدفق الكوليسترول هما الإجراءان الأكثر مباشرة لتأخير تقدم وتطور تصلب الشرايين. يمكن للستاتينات أن تثبط امتصاص الكوليسترول بفعالية، وتخفض مستويات LDL، وتمنع تقدم تصلب الشرايين، وتقلل من خطر الأحداث القلبية الوعائية. ركزت العديد من التحقيقات الحديثة على علاج الجمع بين الستاتين. استراتيجية الجمع بين الإزيتيميب والستاتين هي الأكثر استخدامًا (الجدول 2). الإزيتيميب هو مثبط يشبه Niemann-Pick C1-1 ويمنع امتصاص الكوليسترول في الأمعاء. أدت مشاركته مع الستاتينات إلى خفض مستويات LDL النظامية بأكثر من إضافة الإزيتيميب إلى علاج الستاتين يقلل بشكل كبير من خطر الأحداث القلبية الوعائية ويقلل بشكل إضافي من الخطر المتبقي لدى المرضى الذين يتلقون بالفعل علاج الستاتين بأقصى جرعة أو الجرعة التي يتحملونها، وكذلك لدى المرضى المصابين بالسكري. وبالمثل، أظهر تضمين مثبط لإنزيم البروتين كونفيرتاز سوبتيلسين/كيكسين النوع 9 (PCSK9) مع علاج الستاتين، والذي يمكنه خفض مستويات LDL في البلازما، تأثيرات علاجية جيدة. بالمقارنة مع علاج الستاتين وحده، قللت استراتيجية الجمع من مستويات LDL بأكثر من ومع ذلك، يجب ملاحظة أن هذا العلاج قد يحمل خطر الالتهاب المتبقي للمرضى.

العلاج بمضادات الصفائح الدموية ومضادات التخثر هو استراتيجية علاجية أخرى لتصلب الشرايين. يبدو أن التخثر يشارك في تصلب الشرايين بشكل رئيسي من خلال تنشيط مستقبلات البروتياز المنشط. تم استخدام العلاج المزدوج بمضادات الصفائح الدموية، والذي يشمل مضاد التخثر التقليدي الأسبرين بالاشتراك مع مثبط ADP أو مثبط P2Y12 ADP للصفائح الدموية (براسوجريل وتيكاجريلور)، لمرضى مرض الشريان التاجي. ومع ذلك، فإن النزيف هو أكثر ردود الفعل السلبية شدة في الاستراتيجية المعدلة. لتجنب تقليل فعالية العلاج المركب بسبب أحداث النزيف السلبية، قام العديد من الباحثين بدمج استخدام مضادات الصفائح الدموية ومضادات التخثر، مما يقلل من الأحداث التخثرية، ويثبت اللويحات، ويثبط الالتهابات، ويقلل من خطر النزيف. مع الفهم العميق لآلية مرض تصلب الشرايين، ظهرت العديد من الأدوية الجديدة بشكل مستمر. أظهرت عدة استراتيجيات تركيبة جديدة، مثل تركيبات إزيتيميب-لوميتابيد أو مثبطات PCSK9، إمكانات واعدة ضد تصلب الشرايين لدى المرضى الذين لا يتحملون الستاتين.

على الرغم من أن العلاج المخفض للدهون والعلاج المضاد للتخثر هما الاستراتيجيتان الرئيسيتان لعلاج مرضى تصلب الشرايين، إلا أن الخطر المحتمل للالتهاب القلبي الوعائي يؤثر على التشخيص. وجدت تجربة كانتوس أن إضافة العلاج المضاد للالتهابات إلى علاج تصلب الشرايين أظهرت نتائج علاجية واعدة. علاوة على ذلك، أشارت دراسة سريرية من المرحلة الثالثة إلى أن التدخلات التي تستهدف مجمع الإنفلامازوم NLRP3-IL-1 استخدام كاناكينوماب والكولشيسين قد يقلل من معدل تكرار الأحداث القلبية الوعائية لدى المرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب السابق، مما يؤكد ضرورة إضافة العلاج المضاد للالتهابات إلى استراتيجية علاج تصلب الشرايين.

التوصيل المشترك بواسطة الجسيمات النانوية. أكثر أنظمة التوصيل المشترك استخدامًا لعلاج تصلب الشرايين هي البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) / HDL
الجدول 2. البحوث السريرية حول استراتيجيات الدمج والتوصيل المشترك ضد تصلب الشرايين

الحدث الرئيسي للنتيجة لأمراض القلب والأوعية الدموية، الوفاة، السكتة الدماغية، أو احتشاء عضلة القلب؛ LDL-C: كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة؛ Non-HDL-C: كوليسترول البروتين الدهني غير عالي الكثافة؛ PWT: وقت المشي الأقصى؛ LMT: العلاج المعدل للدهون؛ معدل الأحداث القلبية الوعائية السلبية الرئيسية يشمل ما يلي: احتشاء عضلة القلب غير المميت، نقطة نهاية مركبة للوفاة بسبب مرض الشريان التاجي، أو الذبحة الصدرية غير المستقرة التي تتطلب الاستشفاء، أو السكتة الدماغية الإقفارية المميتة أو غير المميتة.

تحاكي الجسيمات النانوية والجسيمات النانوية الليبوزومية. يمكن أن تكون ناقلًا فعالًا لتوصيل الدواء ومكافحة تصلب الشرايين من خلال عكس نقل الكوليسترول وتخفيف التأثيرات الالتهابية والأكسدة. (الشكل 7) أكثر ناقلات الأدوية التي تم دراستها بشكل مكثف هي جسيمات rHDL النانوية، المعاد تركيبها من الأبوليبوبروتين A-I (apoA-I) والفوسفوليبيدات. علاوة على ذلك، تم تطوير أنواع مختلفة من rHDL المعدلة وظيفيًا، مثل جزيئات HDL-NPs المغطاة بحمض الهيالورونيك وجزيئات NPs المستهدفة للإنتيغرين، لعلاج تصلب الشرايين. مؤخرًا، قام هي وآخرون بتصميم “ -السيكلودكسترينات ( )-رابط rHDL، حيث تم استخدامه لطرد الكوليسترول داخل الخلايا. أولاً، التفاعل بين تمت دراسة قرص CD وقرص rHDL المحمّل بالعقاقير (d-rHDL) باستخدام نموذج النقل/المغسلة. لقد اكتشفوا أن -CD يمكن أن يعزز تدفق الكوليسترول من البلاعم وينقله إلى . أدى استخدامهما المشترك إلى تعزيز توصيل الدواء داخل الخلايا ومنع ترسيب الدهون داخل الخلايا وإفراز السيتوكينات الالتهابية. ونتيجة لذلك، تم تثبيتهما إلى د-ر HDL المحملة بالسيمفاستاتين (ST-d-rHDL) للعلاج المشترك. أظهرت النتائج أن إما الجمع بين ST و d-rHDL أو -CD و ST-d-rHDL أثّرا بشكل تآزري على إزالة الكوليسترول وتثبيط الالتهاب. أشارت دراسة الآلية إلى أن -CD-ST-d-rHDL قام بتثبيط إفراز العامل الالتهابي TNF-a من خلال مسار الميفالونات وتخفيف الاستجابة الالتهابية. تُظهر النتائج أن d-rHDL يمكن استخدامه كحامل دوائي وعامل نشط يعمل بالتعاون مع أدوية أخرى مضادة لتصلب الشرايين. علاوة على ذلك، قاموا بربط ما ذُكر أعلاه. -rHDL المرتكز على CD، NP ، مع مرافقات HA-فيرروسين (HA-Fc) من خلال تفاعلات المضيف والضيف متعددة القيم وأعدوا التجميعات النانوية استجاب لمستويات عالية من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في موقع الآفة وتفكك واخترق أعمق في اللويحة. أظهرت دراسة مضادة لتصلب الشرايين في الجسم الحي أن أوقف نمو اللويحات بشكل كبير (كان حجم اللويحة نصف حجم مجموعة المحلول الملحي)، وقلل من ترسيب الدهون بنسبة ، وخفض مستويات الالتهاب الجهازي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ HDL نقل الحمض النووي الريبي الصغير إلى خلايا البطانية. استخدم فيزه وآخرون البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) لتوصيل مثبطات الحمض النووي المؤمّن (LNA) للميكرو RNA miR-92a-3p و miR-489-3p إلى بطانة الشريان الأورطي في الجسم الحي. أشارت النتائج إلى أن العلاج بـ HDL وحده أثر على من الجينات المرتبطة بالتصلب العصيدي وقلل من مساحة نخر الآفات، في حين أن LNA المزدوج غير مجموعة جديدة تمامًا من الجينات، مما أدى إلى تقليل مناطق آفات التصلب العصيدي.

يُمكّن البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) من تدفق الكوليسترول عبر مستقبل الكوليسترول أو من خلال تنشيط كبد البلاعم. مستقبلات (LXRs) لتحقيق
نقل الكوليسترول العكسي المعزز المستهدف (RCT). ومع ذلك، يؤدي تنشيط مستقبلات LXRs الجهازية إلى تراكم مفرط لتكوين الدهون في الكبد وآثار جانبية، مثل تكوين الدهون الكبدي وارتفاع ثلاثي الغليسريد في الدم. طور غو وآخرون جزيئات HDL صناعية (sHDL) مشتقة من ببتيد apoA-I المعاد تركيبه بالفوسفوليبيد (22a) لتوصيل منشطات مستقبلات LXRs وتعزيز تدفق الكوليسترول عن طريق تنشيط مستقبلات LXRs في البلاعم. الـ سمح sHDL باستهداف اللويحات وتقليل التكوين الدهني الكبدي. بعد العلاج طويل الأمد، لم يزد تعبير LXR الكبدي في مجموعة sHDL؛ ومع ذلك، زاد تعبير mRNA لـ BCA1 بشكل ملحوظ في الكريات البيضاء – ومع ذلك، لم يتم استكشاف آلية استهداف sHDL للآفات.

استهداف سلسلة الالتهابات واستقطاب الخلايا البلعمية في اتجاه مؤيد للالتهاب يمكن أن يكون استراتيجية واعدة ضد تصلب الشرايين. طور شينغ وآخرون جسيمات نانوية من إطار إيميدازولات الزيوليت-8 (ZIF-8) محملة باللوسارتان بوتاسيوم LP (LP@ZIF-8) لاستهداف اللويحات باستخدام تأثير شبيه بتأثير EPR. ZIF-8 هو مادة يمكن أن تسهل النشاط التلقائي في خلايا الرغوة، وتحفز نقل الكوليسترول العكسي (RCT)، وتنظم نشاط الدهون. يمكن أن يتحلل ZIF-8 بسبب البيئة الميكروحمضية الضعيفة (درجة الحموضة 5.5) في نسيج الأبهر المصاب، مما يؤدي إلى إطلاق LP المحتجز وتقليل مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) والعوامل الالتهابية (IL-1). ، IL-6، TNFa). في فئران نموذج تصلب الشرايين، كان LP@ZIF-8 متآزرًا في إزالة الدهون ومضادًا للالتهابات، مما أدى إلى تقليل كبير في إجمالي مساحة اللويحات والتلف الالتهابي. مؤخرًا، تم تطوير جزيئات نانوية مستجيبة للأكسدة لإيصال مشترك للسيمفاستاتين والتيكاجريلور. تم تصنيع النانوبرو دروج المستجيب للأكسدة والاختزال للدواء سيمفاستاتين (TPTS) عن طريق ربط مشتقات البولي إيثيلين جلايكول ألفا-توكوفيرول وحلقة هيدروكسيل أكتون الفارماكوفور للستاتين مع ثيوكيتال. تم تغليف الدواء الثاني، تيكاجريلور، باستخدام خاصية التجميع الذاتي لـ TPTS. في نموذج الخلايا الالتهابية RAW264.7 المحفزة، أظهر نظام التوصيل المشترك تأثيرًا تآزريًا لمنع الاستقطاب وتقليل مستويات الإجهاد التأكسدي. أشارت الدراسات الحية إلى أن تعديل ببتيد CREKA سمح للجسيمات النانوية باستهداف اللويحات، وإطلاق سيمفاستاتين وألفا-توكوفيرول وتيكاجريلور المحفز بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية في اللويحات التصلبية، مما أدى إلى تثبيط الالتهاب بفعالية. من المثير للاهتمام، أن هي وآخرين أبلغوا عن نظام توصيل مشترك ضد الالتهاب في آفات تصلب الشرايين عن طريق تحميل مضاد miR155 على قضبان نانوية من البايكاليين ثم تغليفها بحمض السياليك (SA) لاستهداف الخلايا البلعمية. الـ قامت القضبان النانوية المستهدفة بتوصيل مضاد miR155 بكفاءة إلى السيتوسول، مما أدى إلى استقطاب M1 إلى M2 وتقليل إنتاج العوامل الالتهابية. في الجسم الحي
أظهرت الدراسات أن القضبان النانوية يمكنها استهداف اللويحات وتقليل ضغط الدم بأكثر من عن طريق زيادة قطر تجويف الشريان، تثبيط إفراز العوامل الالتهابية (عادةً، تم تقليل TNF-a بما يقرب من عشرة أضعاف بعد العلاج المشترك)، تقليل الدهون وتعزيز استقطاب M2، مما يخفف في النهاية من تصلب الشرايين. حقق النظام التوصيل المشترك للأدوية البيولوجية والكيميائية. كانت قدرة تحميل الدواء عالية تصل إلى ، واستهداف طلاء SA حسّن بشكل كبير من كفاءة النقل الجيني. علاوة على ذلك، دخل نظام التوصيل المشترك إلى الخلية عبر الالتقام الكهفي، مما قلل من تحلل الجينات في الإندوليسوسوم. هذه المزايا تبشر بتطور مستقبلي جيد لنظام التوصيل المشترك.

تلف والتهاب البيئة الدقيقة للترسبات يساهم في تقدم الترسبات. وطوّر هو وآخرون تحميل الليبوزومات الحساسة بمضاد الالتهاب أوريدونين وواقي الكولاجين في اللويحات (ماريمستات) لعلاج تصلب الشرايين. أظهرت النتائج أن إعطاء الليبوسوم مكّن من تحقيق فعالية مضادة لـ AS بشكل فعال في نظام غذائي عالي الدهون – Apoe. الفئران عن طريق تقليل إفراز السيتوكينات المسببة للالتهابات، وتقليص منطقة الآفة، وتقليل تحلل الكولاجين في اللويحات.

ارتفاع ضغط الشريان الرئوي هو اضطراب متقدم إلى حد ما، يتميز بزيادة متوسطة في ضغط الشريان الرئوي. تحت ظروف ثابتة أو في التمرين. يؤدي تطور ارتفاع ضغط الشريان الرئوي إلى تضخم البطين الأيمن، والذي، إذا لم يُنتبه له، يؤدي إلى فشل القلب والوفاة. يحدث ارتفاع ضغط الشريان الرئوي لدى المرضى الذين يعانون من تصلب الجلد، وأمراض القلب الخلقية، ومتلازمة داون، واضطرابات الكبد والرئة، وفيروس نقص المناعة البشرية وكوفيد-19، وارتفاع ضغط البوابة. لا يوجد علاج معروف لارتفاع ضغط الشريان الرئوي، ويتم إدارته فقط من خلال العلاج الأحادي الذي يركز على العلاج بالأكسجين، حاصرات قنوات الكالسيوم، البروستاجلاندينات، المدرات ومدرات البول، وموسعات الأوعية، وتعديلات نمط الحياة. تم التوصية بالعلاجات التوليفية لارتفاع ضغط الشريان الرئوي للمرضى الذين لم يستجيبوا بشكل كافٍ للعلاج الأحادي.

مسارات تطور ارتفاع ضغط الشريان الرئوي
العلاجات التقليدية المرتبطة بارتفاع ضغط الشريان الرئوي تستهدف ثلاث مسارات إشارية مرتبطة بتوسيع الأوعية الدموية: الإندوثيلين، أكسيد النيتريك (NO)، والبروستاسايكلين. الإندوثيلين هو مادة قوية تسبب تضيق الأوعية الدموية وتحفز تضيق الأوعية، وتكاثر، وتليف خلايا العضلات الملساء. تشمل مضادات مستقبلات الإندوثيلين الأمبرسينتان والبوسنتان. يعمل الإندوثيلين-1 (ET-1) من خلال مستقبلين، إندوثيلين-أ وإندوثيلين-ب. يعاني المرضى المصابون بارتفاع ضغط الشريان الرئوي (PAH) من زيادة في مستويات ET-1 التي توجد عادة في الرئتين والدورة الدموية، مما يجعل ET-1 هدفًا واعدًا للعلاج. يتم استهداف مسار أكسيد النيتريك (NO) من خلال مثبطات الفسفوديستيراز-5 (PDE5)، بما في ذلك تادالافيل، سيلدينافيل، ريوسيغوات ومنبه الجوانيلات السيكلاز القابل للذوبان (sGC). استعادة مستويات cGMP هي محور العلاج في محور NO-sGC-جوانوزين أحادي الفوسفات الدوري (cGMP). في الحالة الصحية، يحفز NO إنتاج cGMP الموسع للأوعية ويعزز توسع الأوعية. ومع ذلك، في حالات مرض ارتفاع ضغط الشريان الرئوي (PAH)، يعاني المرضى عادة من انخفاض في NO الداخلي المتداول، مما يسهل عملية المرض. نظرًا لأن cGMP يتحلل بسرعة عند التعبير عن PDE5، فإن حجب عمل PDE5 قد يعيد مستوياته إلى الطبيعي، مما يؤدي إلى توسيع الأوعية الدموية وتحسين أعراض المرضى. علاوة على ذلك، نظرًا لأن منشطات sGC الموضعية لا تقتصر على تقليل مستويات NO الذاتية، يمكن استهداف مسار NO مباشرةً باستخدام منشطات sGC لتعزيز نشاط cGMP. تنتمي نظائر البروستاسايكلين إلى مسار البروستاسايكلين باستخدام الإيبروستينول، الإيلوبروست، التريبروستينيل والبيرابروست. مرضى ارتفاع ضغط الشريان الرئوي لديهم أيضًا انخفاض في إنزيم سينثاز البروستاسايكلين، مع إنتاج منخفض للبروستاسايكلين في خلايا بطانة الشريان الرئوي، مما يقلل من مستويات الأدينوزين أحادي الفوسفات الدوري ويؤدي إلى فرط تكاثر وتضيق العضلات الملساء. تحفيز دوران البروستاسايكلين بواسطة نظائر البروستاسايكلين
توسيع الأوعية الدموية للشُرَيينات الرئوية وتقييد تجمع الصفائح الدموية وتكاثر خلايا العضلات الملساء. المحاكيات الخارجية للبروستاسايكلين المدعمة بالمحاكيات الداخلية للبروستاسايكلين هي علاج فعال لارتفاع ضغط الشريان الرئوي. (الشكل 8).

استراتيجيات العلاج التراكبي للأرومات الهيدروكربونية متعددة الحلقات
دمج استراتيجيات العلاج. مقارنة بالعلاج الأحادي، يُعتبر دمج العلاجات تفضيلاً أكثر قيمة لإدارة المرضى المصابين بارتفاع ضغط الشريان الرئوي، حيث يمكنه استهداف عدم استقرار عدة مسارات بيولوجية حيوية في الشرايين الرئوية في الوقت نفسه وتخفيف الأعراض المرتبطة باضطراب ارتفاع ضغط الشريان الرئوي. (الشكل 8) ومع ذلك، فإن الجمع بين العلاجات التي تستهدف التوسيع الوعائي التقليدي غالبًا ما يزيد التأثير العلاجي بشكل طفيف في التجارب السريرية والتحليلات التلوية، ومن الصعب تقليل معدل الوفيات. تم تلخيص الأنظمة المركبة المستخدمة بشكل شائع في الجدول 3. COMPASS-2 هو اختبار سريري لارتفاع ضغط الشريان الرئوي مع معدل مرضية/وفيات رئيسي ( ) الإنهاء، الذي جمع بين السيلدينافيل والبوسنتان لمدة ثماني سنوات. على الرغم من أهمية هذه المحاكمة، إلا أنها لم تستطع الوصول إلى نهايتها. اختبر تجربة AMBITION فعالية وسلامة العلاج التمهيدي التراكبي باستخدام الأمبريسينتان والتادالافيل. تم تقليل فشل العلاج بنسبة باستخدام العلاج المركب.

التوصيل المشترك بواسطة الجسيمات النانوية. فاسوديل هو مثبط لكيناز روه يُستخدم لمنع تأثيرات ارتفاع ضغط الشريان الرئوي التي تشمل كيناز روه. بالإضافة إلى توسيع الأوعية الدموية الرئوية بشكل فعال، يمكنه أيضًا تثبيط تلف جدار الشريان الرئوي الطرفي واستعادة توازن التكاثر والموت المبرمج لخلايا بطانة الشريان الرئوي، وخلايا العضلات الملساء، والخلايا الليفية. أظهرت تحقيقات من مجموعة جوبتا أن الإعطاء داخل القصبة الهوائية لفاسوديل الليبوزومي خفّض متوسط ضغط الشريان الرئوي (mPAP) في نموذج مُحدث بواسطة مونكروتالين (MCT)، مما يشير إلى فعاليته في ارتفاع ضغط الشريان الرئوي (PAH). علاوة على ذلك، قام أحسن وآخرون بفحص فعالية التوصيل المشترك لفاسوديل وديتا نونوآت (مانح أكسيد نيتريك طويل المفعول). قللت المعالجة المركبة بشكل كبير من متوسط ضغط الشريان الرئوي (mPAP) ومدة التوسيع الوعائي مقارنة بالعلاج الأحادي في نماذج حيوانية لارتفاع ضغط الشريان الرئوي الحاد والمزمن. كما أن تحسين وظيفة القلب الأيمن يمكن أن يتنبأ بنتائج العلاج بهذا الأسلوب. أشارت الأبحاث إلى أن تعديل سطح الليبوزومات بحمض الكربوكسيلي (CAR) لفاسوديل-ديتا نونوأيت يمكن أن يزيد بشكل كبير من تراكم الليبوزومات في موقع الآفة ومدة إطلاق الدواء. أظهرت الدراسات في نماذج مونوكلوروأستيت (MCT) ونموذج نقص الأكسجة الناتج عن سوجين أن التركيبة الليبوزومية كانت أكثر فعالية في تقليل عدة مؤشرات مثل متوسط ضغط الشريان الرئوي، سمك جدار الشريان المتوسط، ترسيب الكولاجين ودرجة التعضل مقارنة بالمزيج الحر. كانت الليبوزومات المعدلة بـ CAR أكثر انتقائية في تقليل متوسط ضغط الشريان الرئوي من الليبوزومات غير المعدلة. كما أن الليبوزومات المعدلة بـ CAR لمادة منقية للجذور الفائقة (إنزيم سوبر أكسيد ديسميوتاز (SOD) وفاسوديل) قللت من… ضغط الشريان الرئوي المتوسط وتباطؤ تضخم البطين الأيمن مقارنةً باستخدام دواء واحد أو تركيبة بسيطة. بالإضافة إلى ذلك، طور هوانغ وآخرون دواءً سابقًا يجمع بين الفاسوديل وحمض الديكاربوكسيليك (DCA) يسمح بتوسيع الأوعية الدموية الرئوية ومنع كيناز بيروفات ديهيدروجيناز في آن واحد لعرقلة إعادة تشكيل الشريان الرئوي ومكافحة خلل وظيفة القلب الأيمن. تجذب سلسلة التوصيل المشترك لجسيمات النانو المرتبطة بالفاسوديل اهتمامًا متزايدًا، وقد تمثل المعالجة المركبة لموسعات الأوعية الدموية والأدوية المحسنة لوظيفة القلب الأيمن، مثل التوصيل المشترك للفاسوديل وDETA NONOate، نهجًا واعدًا ضد ارتفاع ضغط الشريان الرئوي. علاوة على ذلك، يمكن أن يعزز التوصيل المشترك بواسطة جسيمات النانو تأثير العلاج في عدة جوانب بسبب المزايا مثل تحسين القدرة على الاستهداف وطرق الإدارة المتعددة التي يمكن أن تلبي الاحتياجات الخاصة للمرضى في العيادات.

لقد جذب العلاج بالالتهابات ضد ارتفاع ضغط الدم الرئوي اهتمامًا متزايدًا مؤخرًا. مجموعة متنوعة من الخلايا المحتملة المسببة للالتهاب، مثل الخلايا الوحيدة، والبلعميات، والخلايا اللمفاوية، تشارك في الدورة الدموية الرئوية. خلايا العضلات الملساء في الشريان الرئوي

النقطة النهائية الأولية لـ PEP، مضاد مستقبلات الإندوثيلين ERA، مثبط الفوسفوديستيراز-5 PDE5، التغير في مسافة المشي خلال 6 دقائق 6 MWD مقارنة بالخط الأساسي، مقاومة الأوعية الدموية الرئوية PVR، معايير استجابة الكلية الأمريكية للروماتيزم 20% ACR20، معايير استجابة الكلية الأمريكية للروماتيزم 50% ACR50، جودة الحياة المتعلقة بالصحة HRQOL، التغير في درجة شارب المعدلة من فان دير هيجدي mTSS مقارنة بالخط الأساسي، استجابة ACR 20 تحسن في أعراض التهاب المفاصل الروماتويدي ونشاط المرض، استجابة مؤشر نشاط المرض DAS 28، الاستجابة، التراجع المستمر (sREM)، النشاط المرضي المنخفض المستمر (sLDA)
(خلايا العضلات الملساء للشريان الرئوي) يمكنها أيضًا إفراز عوامل مؤيدة للالتهاب مختلفة بشكل مباشر (IL-1 ، IL-6، P-selectin، إلخ) لتفاقم إعادة تشكيل الأوعية الدموية الرئوية وتسريع عملية ارتفاع ضغط الدم الرئوي. طور هو وزملاؤه نظام توصيل مشترك مستهدف على شكل قضيب للجين المنفذ للموت المبرمج p53 والبايكالين المضاد للالتهابات، حيث جمعوا مركب ببتيد إشارة التوطين النووي-p53 على بلورات نانوية من البايكالين على شكل قضيب، تلا ذلك تعديل بحمض الغلوكورونيك لاستهداف خلايا العضلات الملساء الشريانية الرئوية (PASMC). هذه الجسيمات النانوية على شكل قضيب تختلف عن الجسيمات الدائرية العادية وتدخل الخلايا عبر الكافولين، متجنبة التحلل بواسطة الجسيمات الحالة. أظهرت النتائج في المختبر وفي الجسم الحي أن نظام التوصيل المشترك يمكنه استهداف محور الرئة-الشرايين الرئوية-خلايا العضلات الملساء للشرايين الرئوية ومكافحة ارتفاع ضغط الشريان الرئوي الناجم عن MCT من خلال تقليل الضغط الشرياني الرئوي المتوسط، وخفض تعبير TNF-α، وإعاقة إعادة تشكيل الشريان الرئوي والبطين الأيمن. علاوة على ذلك، وجدت هذه الدراسة أن العلاج المضاد للالتهابات الفعال واعد في مكافحة ارتفاع ضغط الشريان الرئوي، من خلال تنشيط محور إشارة تنفيذ الاستماتة (p53-Bax-Bcl-2-caspase 3) وتعزيز استماتة خلايا العضلات الملساء للشرايين الرئوية. كما أن انخفاض تعبير بروتين فوكس أو 1 (FoxO1) وكاسبيز 3 يزيد من تكاثر خلايا العضلات الملساء للشرايين الرئوية وإعادة تشكيل الشريان الرئوي. يُعتبر PTX دواءً كيميائيًا يُستخدم بشكل متكرر؛ ومع ذلك، كشفت دراسة أن PTX يمكن أن يزيد من تعبير FoxO1 ويثبط تكاثر خلايا العضلات الملساء الشريانية الرئوية (PASMC). أشار تقرير حديث لنفس المجموعة إلى أن التوصيل المشترك لمحفز FoxO1 PTX والبروتين المحفز للموت المبرمج كاسبيز 3 إلى خلايا PASMCs يمكن أن يخفف من نموذج ارتفاع ضغط الشريان الرئوي الناجم عن MCT، باستخدام تقنية التوصيل المشترك المماثلة التي تم فيها تحميل البروتين النشط على نانوكريستالات PTX.

التهاب عضلة القلب هو اضطراب التهابي في عضلة القلب، عادة ما يكون ناتجًا عن عدوى فيروسية، أو سمية مباشرة، أو استجابة مناعية ناتجة عن الأدوية، بما في ذلك مثبطات نقاط التفتيش المناعية وبعض أمراض المناعة الذاتية الجهازية، يتبع ذلك تسرب التهابي في عضلة القلب مع تغييرات تنكسية و/أو نخرية في خلايا القلب المجاورة. معدل حدوث مرض MCD في السكان غير معروف بعد. وفقًا لأحدث الإحصائيات، فإن معدل حدوث المرض بين البالغين أكبر من . خاصة بسبب تأثير كوفيد-19، زادت البيانات فجأة. التشخيص الدقيق لـ MCD صعب بسبب تغايرها، وتختلف المظاهر السريرية بشكل كبير. اعتلال عضلة القلب التوسعي الالتهابي المزمن هو سبب مهم للوفاة العرضية لدى المرضى الشباب الذين يعانون من أمراض القلب، وخاصة الرياضيين. قد يتطور اعتلال عضلة القلب التوسعي الالتهابي المزمن في ما يصل إلى من المرضى الذين يعانون من مرض الكلية الغشائي البسيط (MCD).

الالتهاب، وهو سمة مميزة لمرض MCD، يحدث بسبب خلايا مختلفة من جهاز المناعة خلال عملية المرض. ومن المعروف من الاستجابات الالتهابية في نماذج مختلفة لـ MCD أن الخلايا القاتلة الطبيعية وخلايا T CD4 و CD8 هي خلايا مناعية حاسمة تغزو الآفات في المرحلة المبكرة من MCD. التسلل اللاحق للخلايا المتعادلة والبلعميات المصحوب بخلايا T يساهم بشكل كبير في تقدم مرض MCD. مؤخرًا، تم التأكيد تدريجيًا على الدور الممرض لخلايا Th17 في مرض MCD. بشكل عام، استهداف الجهاز المناعي ومضادات الالتهاب هو العلاج الأكثر أساسية وفعالية لمرض MCD (الشكل 8). كما أن العلاج المشترك بمضادات الالتهاب أو العلاج المناعي وفقًا لآلية مرض MCD يمكن أن يحسن نتائج العلاج (الجدول 3).

دمج استراتيجيات العلاج. يتركز العلاج الحالي لـ MCD بشكل رئيسي على دمج الجلوكوكورتيكويدات مع العلاج المناعي (الشكل 8). يمكن أن يؤدي دمج البريدنيزون مع مثبطات المناعة، مثل السيكلوسبورين (CA) أو الأزاثيوبرين (AZA)، إلى تحسين وظيفة القلب بشكل فعال. على سبيل المثال، ساعد علاج AZA في زيادة نسبة القذف البطيني الأيسر وتقليل درجة التصنيف الوظيفي لجمعية القلب الأمريكية نيويورك. لـ
المرضى الذين لا يستطيعون تحمل الأزا بسبب اضطراب في الكبد، يُعتبر الميثوتركسيت (MTX) بديلاً. على سبيل المثال، تم إثبات أن الجمع بين الميثوتركسيت والبريدنيزون يعالج بشكل فعال مرض MCD المناعي الذاتي السلبي للفيروس. أكدت هذه النتائج موثوقية إضافة مثبطات المناعة إلى علاج الستيرويد الدوائي. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من مرض الكلية الدقيقة المقاوم للغلوكوكورتيكويد، يمكن استخدام مزيج من ريتوكسيماب (RTX) وميبوليزوماب (MPZ). RTX يقاوم التهاب الأوعية الدموية عن طريق استنفاد خلايا B، وMPZ يرتبط بـ IL-5 ويمنعها من التفاعل مع المستقبلات على سطح الحمضات. الجمع بين RTX كعلاج تحفيزي وMPZ كعلاج صيانة قد يقلل من جرعة الستيرويد، يطيل فترة الهدأة، ويقلل من تكرار الانتكاسات.

يمنع الغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG) تكاثر الفيروس وينشط الاستجابات المناعية الخلوية والسائلة، مما يظهر تأثيرات مثبطة للمناعة مزدوجة وإمكانية في علاج مرض MCD. ومن الجدير بالذكر أن IVIG يحتاج إلى أن يُعطى بجرعات عالية. يجمع استخدام الجلوكوكورتيكويدات مع الغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG) بين تسريع عملية الاستجابة وتقليل حدوث فشل الأعضاء. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أيضًا دمج الغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG) مع أدوية أخرى لعلاج التهاب الأوعية الدموية المتعدد العقد (MCD). السيكلوسبورين هو مثبط للخلايا التائية يقيّد نسخ وإفراز السيتوكينات الالتهابية الممرضة الحيوية من خلال مسار الكالسينورين-NFAT. من الناحية النظرية، يمنع السيكلوسبورين تقدم الالتهاب في جدار الشريان ويوقف تطور MCD الناجم عن مرض كاواساكي. أظهرت تجربة عشوائية محكمة من المرحلة الثالثة أن المرضى تحملوا الغلوبولين المناعي الوريدي مع السيكلوسبورين، وكانت هذه الاستراتيجية العلاجية أكثر فعالية من العلاج التقليدي باستخدام الغلوبولين المناعي (IVIG) والأسبرين بجرعة عالية. في تقرير عام 2021، تم إعطاء مزيج من IVIG والفوسفوكرياتين (CP) لـ 121 مريضًا شابًا يعانون من MCD. هو مخزون فوسفات عالي الطاقة سريع الحركة وعامل وقائي للقلب. كشفت النتائج السريرية أن العلاج المركب المعدل عزز جهاز المناعة لدى مرضى MCD الفيروسي.

التوصيل المشترك بواسطة الجسيمات النانوية. تم الإبلاغ عن عدد قليل من الجسيمات النانوية لمكافحة مرض التصلب العصيدي التاجي بشكل تركيبي. الكركمين (Cur) هو فلافونويد متعدد الفينولات يمكنه الوقاية من وعلاج العديد من الأمراض المعدية والقلبية الوعائية والمناعية. أظهرت الأدلة المتزايدة أن الكركمين يمكن أن يكافح الأمراض القلبية الوعائية والالتهابية. من اللافت أن الكركمين قلل بسرعة من عبء الممرض والوفيات في الفئران بعد العدوى الحادة عن طريق تقليل تعبير مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة المستهدفة من الطفيليات أثناء غزو الخلايا. مؤخرًا، طور العلماء جزيئات نانوية من PLGA محملة بالكركمين من أجل تحسين التوافر الحيوي الفموي. ومع ذلك، لم يقدم المؤلفون بيانات التوافر الحيوي. أشارت دراسة العلاج إلى أن الإعطاء الفموي لجسيمات نانوية محملة بالكركمين بالتزامن مع دواء تريبانوسومي قياسي بنزنيدازول خفف من اعتلال عضلة القلب المزمن الناجم عن مرض شاغاس. قلل العلاج المشترك من عبء الممرض في المصدر وقام بتعديل مسار العدوى في الجسم. عمل الدواءان بتآزر، مما حسّن فعالية العلاج وتحمله في الفئران المصابة من خلال استهداف تضخم القلب، وتخفيف عبء الطفيليات والتليف، وخفض مستويات مؤشرات القلب الحيوية والمواد المرتبطة بالالتهاب.

الروماتويد، وهو اضطراب مناعي ذاتي، يتميز بالتهاب وتدمير المصفوفة للعظام والغضاريف. الآلية الدقيقة المسببة لالتهاب المفاصل الروماتويدي لا تزال غير واضحة؛ ومع ذلك، يُعتبر اختلال التوازن في جهاز المناعة بالجسم عاملاً أساسياً في حدوث التهاب المفاصل الروماتويدي.

المفاصل الملتهبة في التهاب المفاصل الروماتويدي تحتوي على العديد من الخلايا المناعية المفعلة بشكل خاطئ، مثل الخلايا، الخلايا، العدلات، البالعات الكبيرة، والخلايا الشجيرية، ويمكنها إفراز عوامل مؤيدة للالتهاب، بما في ذلك IL-1 ، عامل نخر الورم-ألفا، وIL-6. تفيض هذه السيتوكينات
إلى مجرى الدم، مما يسبب التهابًا جهازيًا، في حين أنها تحفز إصابة المفاصل المحلية عن طريق زيادة إنتاج MMP وتنشيط الخلايا الهادمة للعظم. في هذه الأثناء، يتم تنشيط مسارات الإشارة المختلفة، مثل كيناز جانوس-ناقل الإشارة والمنشط للنصوص، Th17، IL-17/IL-17R، NF-кB، كينازات البروتين المنشط والمحفز، من خلال الإنتاج المفرط للسيتوكينات.

الأدوية التقليدية، مثل الجلوكوكورتيكويدات، مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، المركبات المعدلة لمرض الروماتويد والبيوفارماكولوجيات (مثبطات TNF-α)، تفيد في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي. ومع ذلك، فإن هذه الأدوية دائمًا ما تكون لها آثار جانبية شديدة، مثل نزيف الجهاز الهضمي، ضعف وظائف الكلى وخطر أمراض القلب والأوعية الدموية. علاوة على ذلك، يتطلب الإعطاء المتكرر بجرعات عالية بسبب العمر النصفي البيولوجي القصير للعلاج الدوائي التقليدي وسوء التوافر البيولوجي. لذلك، تم وضع أنظمة علاجية جديدة متنوعة لتجاوز قيود العلاج التقليدي. (الشكل 8).

استراتيجيات العلاج التراكبي لالتهاب المفاصل الروماتويدي دمج استراتيجيات العلاج. الميثوتركسات هو مثبط مناعي مضاد للروماتويد يُستخدم بشكل شائع لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي. تم الإبلاغ عن العديد من استراتيجيات الجمع القائمة على الميثوتركسات، مثل دمج الميثوتركسات مع الهيدروكسي كلوروكوين، السلفاسالازين أو الستيرويدات. كما تم دمج الميثوتركسات مع العلاجات البيولوجية ضد التهاب المفاصل الروماتويدي. تم تلخيص تركيبات الأدوية الأخرى المستخدمة في العيادة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي في الجدول 3.

التوصيل المشترك بواسطة الجسيمات النانوية. على الرغم من الكفاءة العالية في الاستخدام السريري للعلاجات البيولوجية لالتهاب المفاصل الروماتويدي، لا يزال حوالي 30% من المرضى يظهرون استجابة منخفضة بسبب التغاير. علاوة على ذلك، فإن هذه العلاجات مكلفة وتحمل مخاطر عالية للإصابات البكتيرية الخطيرة. لذلك، تركز العلاجات المجمعة حديثًا على تحسين فعالية العلاج المتاح من خلال استهداف المفاصل الملتهبة. (الشكل 8) يمكن لحاملات النانو توصيل العوامل العلاجية إلى موقع الالتهاب المحدد من خلال الأوعية الدموية المتسربة في المناطق المصابة بالروماتويد، مما يعزز النشاط المضاد للالتهابات للأدوية مع تجنب إعطائها بجرعات عالية وتأثيرات غير مستهدفة. تُستخدم الناقلات النانوية، بما في ذلك الجسيمات النانوية، الهلاميات المائية، الميسيلات، والليبوسومات، غالبًا لتوصيل مركب لعاملين علاجيين، يستهدفان نفس المسار الخلوي، مما يزيد من كفاءة التوصيل ويقلل من الآثار الجانبية (الشكل 8). على سبيل المثال، تم تطوير جسيمات نانوية من بولي لاكتيك-جليكوليك محملة بالميثوتركسات والمينوسكلين (MMNPs، 125 نانومتر) ضد التهاب المفاصل الروماتويدي. كان لدى MMNPs “ القطر ويمكن أن تتراكم في آفات التهاب المفاصل الروماتويدي بعد الحقن الوريدي. أظهرت جسيمات MMNPs سمية خلوية متفوقة لخلايا RAW 264.7 الالتهابية عند تركيزات محددة، وتأثيرًا مضادًا للبكتيريا أعلى من MTX الحر أو MNC، ومنطقة تثبيط بمقدار 3 أضعاف مقارنة بالأدوية الحرة. في دراسة أخرى، طور الباحثون صفائح نانوية متعددة الوظائف سداسية الشكل من البالاديوم-Cys@MTX@ ببتيدات الأرجينين-جليسين-أسبارتيك (RGD) لاستهداف الخلايا الالتهابية والتحكم في إطلاق MTX. يمكن للصفائح النانوية التحكم في إطلاق MTX باستخدام إشعاع بطول موجي 808 نانومتر وتقليل سمية MTX بشكل كبير. أشارت البيانات الحية إلى أن الاستراتيجية المجمعة تثبط أعراض التهاب المفاصل الروماتويدي بفعالية من خلال تقليل تعبير السيتوكينات المؤيدة للالتهاب. أيضًا، سمح التوصيل المستهدف المشترك لـ MTX وnimesulide باستخدام الميسيلات البوليمرية المعدلة بـ RGD إلى التكوّن الوعائي بجرعات منخفضة بتحسين الفعالية المضادة للروماتويد في نموذج الفئران. بالإضافة إلى ذلك، أظهر الإطلاق طويل الأمد لـ MTX و Dex باستخدام تركيبة حقن مشتركة داخل المفصل من MTX-HA/Dex-الميكرومحببات تأثيرًا تآزريًا في إصلاح مفاصل التهاب المفاصل الروماتويدي ومنع الالتهاب من خلال السماح للدوائين بالعمل في المفصل المفصلي. استراتيجيات تركيبية أخرى، مثل العلاج بالحرارة الميكروويفية بالإضافة إلى الجسيمات الدهنية الحساسة للحرارة المحملة بهيدروكلوريد السينومينين (SIN) والعدلات المثبتة بحمض الدكستروز بالميتات ديكساميثازون المعدل بحمض السياليك، تم الإبلاغ أيضًا عن ذلك لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي المضاد. التوصيل المشترك للجسيمات النانوية المعتمدة على الميثوتركسيت هو الأكثر
العلاج التراكمي المبلغ عنه بشكل شائع، مما يوضح فعالية MTX. ومع ذلك، لا يزال الآلية الجزيئية لهذه التأثيرات التآزرية غير واضحة. قد تفيد الدراسات الآلية الإضافية في ترجمتها.

أظهرت العلاج الجيني المدمج مع التأثيرات المضادة للالتهابات فعالية عالية في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي. أظهر بارك وآخرون أن التوصيل المشترك لـ siRNA الخاص بـ COX-2 والديكساميثازون المضاد للالتهابات (Dex) أظهر فعالية علاجية واعدة ضد التهاب المفاصل الروماتويدي. خفض التوصيل المشترك بشكل ملحوظ العوامل المرتبطة بالموت المبرمج والالتهابات، مثل الكاسباز 3 وعامل نخر الورم-ألفا في خلايا C28/I2، مقارنة بالعلاج الأحادي باستخدام ديكساميثازون. تم تطوير نظام جزيئات نانوية هجينة مغطاة بالبوليثيلين جليكول يشمل فوسفات الكالسيوم/الليبوزومات محملة بشكل مشترك بـ siRNA محدد لـ NF-кВ وميثوتركسات لاستهداف البلاعم، بهدف تثبيط p65 وانتقاله. أظهرت النتائج الحية أن التركيبة الليبوزومية يمكن أن تبطئ تقدم التهاب المفاصل الروماتويدي من خلال منع إطلاق السيتوكينات المسببة للالتهاب من البلاعم دون التأثير على عدد اللمفاويات، مما قد يمنع التأثير الضار للميثوتركسيت. كما أظهر نظام توصيل مشترك آخر للـ siRNA والديكس باستخدام الميسيلات البوليمرية الهجينة المكونة من بولي كابرولاكتون-بولي إيثيلين إيمين وبولي كابرولاكتون-بولي إيثيلين جليكول إمكانات في تثبيط NF- مسار الإشارة في البالعات وتحويل البالعات من النوع M1 إلى النوع M2 في الغشاء الزليلي المصاب بالتهاب المفاصل. علاوة على ذلك، حققت الميسيلات الهجينة البوليمرية المرتبطة بحمض الفوليك والمعدلة بمثبط الميثوتركسات (MTX) والمركبة مع miR-124 عبر التفاعل الكهروستاتيكي، والتي استهدفت الخلايا البلعمية النشطة في مفاصل التهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، تأثيرًا تآزريًا مضادًا للـ RA في نموذج التهاب المفاصل المحرض بالمساعد في الفئران.

تمتلك أنظمة الإطلاق الدوائي الموضعي (DDSs) إمكانات واعدة في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) نظرًا لسهولة استخدامها، وانخفاض تكرار الجرعات، وارتفاع التزام المرضى بالعلاج. وجد كانغ وزملاؤه أن التوصيل عبر الجلد لحاملات الدهون النانوية المهيكلة التي تحتوي على السيلاسترول والإندوميثاسين (Cel-Indo-NLCs)-الهلام كان فعالًا في تثبيط السيتوكينات المسببة للالتهاب مقارنةً بهلام النانو الأحادي Cel-NLCs أو Indo-NLCs في فئران التهاب المفاصل الروماتويدي. ومع ذلك، لم يتم التحقيق بشكل شامل في فعالية وسلامة Cel-Indo-NLCs لتخفيف التهاب المفاصل الروماتويدي. تم استخدام هيدروجيل موضعي محمل بجسيمات نانوية من PEI-SS-IND-MTX-MMP-9 siRNA (D/siRNA-NGel) لتوصيل ثلاثة أدوية في آن واحد (الإندوميثاسين (IND)، MTX، وMMP-9 siRNA) لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي من خلال استهداف مسارات إشارية متعددة. قام siRNA الخاص بـ MMP-9 بتثبيط تعبير MMP-9 وتدهور الغضروف الذي تتوسطه الخلايا الليفية الزليلية في التهاب المفاصل الروماتويدي؛ وفي الوقت نفسه، خفف الدواء المضاد للالتهابات IND من ألم المرضى، إلى جانب التأثير الأساسي المضاد للروماتيزم لـ MTX.

مرض التهاب الأمعاء (IBD)، الذي يُعرف بالتهاب مزمن في الجهاز الهضمي، يُصنف سريريًا إلى داء كرون (CD) والتهاب القولون التقرحي (UC). تتسبب حالات التهاب القولون التقرحي في التهابات وقروح طويلة الأمد في الطبقة الداخلية الأكثر عمقًا من الأمعاء الغليظة (القولون) والمستقيم. بالمقابل، يتميز داء كرون بالتهاب بطانة الجهاز الهضمي بأكمله، مما يؤدي إلى تكوين الحُبيبات نتيجة لتجمع الخلايا البلازمية والبلعميات.

على الرغم من اختلاف نوعي الآفات، فإن داء الأمعاء الالتهابي هو عمومًا مرض التهابي متكرر ناتج عن خلل في تنظيم الجهاز المناعي المخاطي والنظام البيئي التعايشي. نظرًا لخطورتها على الحياة، أُجريت أبحاث مكثفة لتحديد الأصول البيئية والوراثية لهذا المرض. فرط نفاذية الحُجُر والأحواض خارج الأوعية الدموية هو السمة الأهم في تطور مرض التهاب الأمعاء. يمكن للمستضدات داخل التجويف أو الميكروبيوتا أن تخترق بعمق ظهارة الخلايا المناعية وتهاجر بشكل واسع عبر بطانة الأوعية الدموية. تقوم الخلايا العارضة للمستضد بابتلاع هذه العوامل الممرضة وتنشط، مما يؤدي إلى إنتاج السيتوكينات والكيموكينات المسببة للالتهاب. تستمر دورة الالتهاب في موقع الآفة بسبب التفاعل
بين الخلايا الالتهابية والعوامل المؤيدة للالتهاب. عندما تتجمع الخلايا البلعمية، والخلايا المتعادلة، والخلايا التغصنية داخل الأجزاء الملتهبة من الأمعاء، يحدث زيادة في نفاذية الأمعاء للجزيئات الكبيرة، والجزيئات، والخلايا. تُشكّل هذه البيئات الدقيقة المحورية، التي تُعد ملائمة لاختراق الدواء وتجمعه، الأساس لتصميم الأدوية ضد التهاب الأمعاء الالتهابي (الشكل 8).

دمج استراتيجيات العلاج. تستهدف العديد من علاجات أمراض الأمعاء الالتهابية الخلايا البلعمية والسيتوكينات من خلال تحفيز استقطاب الخلايا البلعمية المنشّطة بشكل بديل أو تثبيط مسارات الإشارات الالتهابية. (الجدول 3) النظام العلاجي النموذجي هو استخدام عوامل مضادة للالتهابات مثل الكورتيكوستيرويدات (ديكس، هيدروكورتيزون، بريدنيزون)، وعوامل مثبطة للمناعة (أزاثيوبرين، 6-ميركابتوبورين)، وجزيئات التصاق الأوعية الدموية. بالإضافة إلى ذلك، تم اعتماد ثلاثة أدوية بيولوجية للاستخدام السريري، بما في ذلك مضادات عامل نخر الورم ألفا، ومضادات الإنترلوكين 12/23، والإنتيجرينات.

لم يعد علاج مرض التهاب الأمعاء مقتصرًا على التخفيف المؤقت للأعراض، بل يركز الآن على استراتيجيات طويلة الأمد لتحقيق الهدأة العميقة. لذلك، تم دراسة العلاج التراكبي لتلك الأدوية العلاجية الفعالة سريريًا المذكورة أعلاه بشكل مكثف لتعزيز تأثير الدواء و/أو تحسين الحرائك الدوائية، مع تجنب الحقن الوريدي بجرعات عالية من الأدوية التي قد تسبب الإسهال، هشاشة العظام وردود فعل سلبية أخرى (الجدول 3). إحدى التكتيكات التي تم دراستها بشكل مكثف هي الجمع بين العلاجات المضادة لعامل نخر الورم (TNF) والمعدلات المناعية. يمكن أن تقلل هذه الاستراتيجية من التحسس المناعي وتحقق تأثيرات تآزرية من خلال تنظيم مسارات التهابية مختلفة وتأثيرها على معايير الحرائك الدوائية. نظرًا لتأثيراتها المضادة للالتهابات، تعتبر البلاعم التنظيمية ضرورية لشفاء الجروح والحفاظ على توازن الأمعاء. أبلغ فوس وزملاؤه أن العلاج المركب من إنفليكسيماب/أزاثيوبرين سرّع عملية شفاء الغشاء المخاطي بمعدل يصل إلى الضعف مقارنة بعلاج إنفليكسيماب فقط. بالإضافة إلى ذلك، زاد هذا التركيب الدوائي من عدد البلاعم التنظيمية وقام بتعديل نمط البلاعم لتعزيز كبت المناعة، مما يوفر دعمًا نظريًا للاستخدام السريري. في دراسة أخرى، وجد كولومبل وآخرون أن الجمع بين الأزاثيوبرين/إنفليكسيماب زاد من فعالية مضادات CD، ويرجع ذلك على الأرجح إلى زيادة تركيزات البلازما من إنفليكسيماب بدلاً من تأثير تآزري علاجي بين الدوائين. جادلوا بأنه إذا تم إثبات هذه النظرية، فقد يحتاج العلاج إلى الحفاظ على تركيزات كافية من الأدوية البيولوجية، دون الحاجة إلى العلاج المركب وتجنب التفاعلات السلبية المحتملة التي يسببها الأزاثيوبرين. ومع ذلك، يظهر الدواء البيولوجي باستمرار استقرارًا ضعيفًا ونصف عمر قصير، مما يتطلب إعطاء متكرر أو زرع مضخة في المرضى وربما يسبب قيودًا محتملة مثل ضعف الالتزام والعدوى. حتى يتم تطوير أنظمة توصيل دوائية فعالة للأدوية البيولوجية، قد تظل التركيبات الدوائية الخيار العلاجي الأكثر أهمية.

التوصيل المشترك بواسطة الجسيمات النانوية. غالبًا ما تفشل استراتيجيات علاج مرض التهاب الأمعاء في توصيل الأدوية إلى مواقع الالتهاب المحددة، مما يؤدي إلى الحاجة إلى جرعات متكررة وآثار جانبية ضارة قد تؤثر على استجابة المريض للعلاجات اللاحقة. لذا، يُرغب في أنظمة توصيل مشتركة فعالة لاستهداف مواقع الالتهاب المحددة للميزات المرضية لمرض التهاب الأمعاء وتحسين توفر الدواء والفعالية العلاجية. عادةً ما تُعطى تحضيرات التوصيل المشترك عن طريق الفم لإطلاق مستهدف في القولون. بدلاً من ذلك، عن طريق الحقن الوريدي، يمكن للجسيمات النانوية أن تستهدف بشكل سلبي أو نشط البطانة في آفات مرض التهاب الأمعاء التي تتميز بعدم الاستمرارية وارتفاع النفاذية. على سبيل المثال، قام شياو وآخرون بتحميل siRNA الخاص بـ TNFa (siTNF) في بوليمر جالاكتوزي وأعدوا جسيمات نانوية GalsiTNF-NPs بحجم 260 نانومتر. ثم قاموا بتحميل GalsiTNF-NPs و IL-22 معًا في هيدروجيل من الكيتوزان/الألجينات، مما يحمي الدواء في الجهاز الهضمي ويطلقه في تجويف القولون. بعد الإعطاء عن طريق الفم، استهدفت جسيمات GalsiTNF-NPs البلعمات و
كبت التعبير عن TNFa، في حين قلل IL-22 من العوامل المسببة للالتهاب وعزز شفاء الغشاء المخاطي في نموذج التهاب القولون التقرحي. قام آيب وزملاؤه بتغليف الأدوية المضادة للالتهاب ومضادات الأكسدة، الميزالازين والكركمين، داخل الليبوسومات وغطوها بـ Eudragit-S100، مما منح الليبوسومات إطلاقًا موجهًا نحو القولون. ظلت الليبوسومات المغلفة شبه سليمة عند الرقم الهيدروجيني 1.2 وأفرجت بسرعة عند الرقم الهيدروجيني 7.4، مما يتيح توصيل الدواء إلى موقع القولون. في نموذج التهاب القولون التقرحي، يمكن لليپوسومات المغلفة تقليل مختلف علامات الالتهاب بفعالية للعلاج التآزري، مما يخفض مستوى الإجهاد التأكسدي ويحمي الغشاء المخاطي المعوي. وبالمثل، باستخدام طلاء Eudragit-S100 للتوصيل المخصص للقولون، طور ديساي وزملاؤه حبات لاصقة حيوية موجهة للقولون تحتوي على الكركمين والسيكلوسبورين. بعد الوصول إلى موقع القولون، ذاب الطلاء وسمح لـ التصاق الكبسولات داخل القولون، مما يقلل من جرعة الإعطاء ويخفض الآثار الجانبية.