DOI: https://doi.org/10.1186/s13045-024-01581-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39068460
تاريخ النشر: 2024-07-27
المؤلف: Weishi Cheng وآخرون
الموضوع الرئيسي: علاج السرطان المناعي وعلامات البيولوجية
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على الدور التحويلي لعلاجات المناعة ضد السرطان، وخاصة مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs)، في علاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم وسرطان الرئة صغير الخلايا. تشمل الأهداف الرئيسية في مثبطات نقاط التفتيش المناعية مستقبل الموت المبرمج-1/مستقبل الموت المبرمج ligand-1 (PD-1/PD-L1) ومولد المضادات المرتبطة بالخلايا التائية السامة-4 (CTLA-4). بينما يمكن أن تؤدي العلاجات الأحادية باستخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية إلى مقاومة للعلاج وفعالية محدودة، فقد أظهرت العلاجات المناعية ذات الحجب المزدوج التي تستهدف كل من PD-1/PD-L1 وCTLA-4 وعدًا من خلال تعزيز الاستجابات المناعية عبر آليات تآزرية في مراحل مختلفة من تنشيط الخلايا التائية.
ومع ذلك، قد يزيد هذا النهج المزدوج أيضًا من خطر ردود الفعل السلبية المرتبطة بالعقاقير، وتبقى فعالية العلاجات المركبة غير مؤكدة بسبب حدوث أحداث سلبية مرتبطة بالمناعة. تقدم التطورات الأخيرة في الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية حلاً محتملاً من خلال تمكين الاستهداف المزدوج مع السعي لتقليل السمية. تؤكد المراجعة على أهمية العلاجات المناعية ذات الحجب المزدوج في علاج سرطان الرئة، وتناقش آلياتها قبل السريرية، وتسلط الضوء على التجارب السريرية الجارية. بالإضافة إلى ذلك، تستكشف تركيبات مبتكرة من العلاجات ذات الحجب المزدوج مع استراتيجيات علاجية أخرى لتحسين علاجات سرطان الرئة المستقبلية.
مقدمة
يعتبر سرطان الرئة، الذي ينشأ بشكل أساسي من الغشاء المخاطي القصبي أو الأنسجة الغدية، أحد الأسباب الرئيسية للإصابة والوفيات المرتبطة بالسرطان، حيث تم الإبلاغ عن حوالي 2.48 مليون حالة جديدة على مستوى العالم في عام 2022، مما يمثل 12.4% من جميع أنواع السرطان و18.7% من وفيات السرطان. يتم تصنيف المرض تاريخيًا إلى سرطان الرئة صغير الخلايا (SCLC) وسرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC)، حيث يعتبر NSCLC هو النوع الفرعي الأكثر انتشارًا. تشمل بروتوكولات العلاج الحالية لسرطان NSCLC المتقدم عادةً العلاج الكيميائي المزدوج القائم على البلاتين، بينما يتم علاج SCLC تقليديًا بمزيج من البلاتين والإيتوبوسيد. على الرغم من فعالية العلاج الكيميائي، إلا أنه غالبًا ما يفشل في منع تقدم المرض وعودته، مما يؤدي إلى نتائج بقاء ضعيفة.
أظهرت التطورات الأخيرة في العلاج المناعي، وخاصة مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) التي تستهدف مستقبل الموت المبرمج-1/مستقبل الموت المبرمج ligand-1 (PD-1/PD-L1) ومولد المضادات المرتبطة بالخلايا التائية السامة-4 (CTLA-4)، وعدًا في تحسين توقعات سرطان الرئة. ومع ذلك، تظل فعالية العلاج الأحادي باستخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية محدودة، حيث يستجيب فقط 20%-30% من مرضى NSCLC المتقدم بشكل إيجابي. وقد أثار ذلك اهتمامًا باستراتيجيات العلاج المناعي المركب، بما في ذلك العلاجات المزدوجة لمثبطات نقاط التفتيش المناعية والأجسام المضادة ثنائية الخصوصية (bsAbs)، التي تظهر كطرق مبتكرة في علاج سرطان الرئة. تهدف هذه المراجعة إلى تقديم نظرة شاملة على العلاج المناعي ذي الحجب المزدوج المستهدف لـ PD-1/PD-L1 وCTLA-4، إلى جانب أحدث التطورات في الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية، مع تسليط الضوء على إمكانياتها في تعزيز العلاج المناعي لسرطان الرئة.
نقاش
في مناقشة أدوار PD-1/PD-L1 وCTLA-4 في مناعة الورم، يتم تسليط الضوء على دورة المناعة ضد السرطان كإطار عمل حاسم لفهم كيفية استغلال استجابات الخلايا التائية لاستهداف خلايا السرطان. تلعب الخلايا الجذعية (DCs) دورًا محوريًا من خلال التقاط وتقديم النيوانتجينات، والتي، عند التعرف عليها بواسطة الخلايا التائية، يمكن أن تؤدي إلى تدمير فعال لخلايا الورم. ومع ذلك، غالبًا ما تتجنب خلايا السرطان الكشف المناعي من خلال آليات مختلفة، بما في ذلك سوء التعرف على النيوانتجينات وكبت الاستجابات المناعية داخل بيئة الورم الدقيقة (TME). لقد ظهرت مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) التي تستهدف PD-1/PD-L1 وCTLA-4 كاستراتيجيات علاجية أساسية لاستعادة النشاط المناعي وتعزيز الاستجابات المضادة للورم، على الرغم من أن المقاومة لهذه العلاجات تظل تحديًا كبيرًا.
يمكن أن تكون آليات المقاومة لمثبطات نقاط التفتيش المناعية داخلية، ناتجة عن طفرات في خلايا الورم تؤثر على التعرف المناعي، أو خارجية، تتعلق بـ TME المثبطة للمناعة. غالبًا ما يؤدي تفاعل مختلف خلايا المناعة والسيتوكينات داخل TME إلى بيئة تفضل التسامح المناعي، مما يحد من فعالية العلاج المناعي. لقد أظهرت العلاجات المناعية ذات الحجب المزدوج، التي تجمع بين مثبطات PD-1/PD-L1 وCTLA-4، وعدًا في التغلب على هذه آليات المقاومة من خلال تنشيط استجابات الخلايا التائية في وقت واحد ومنع هروب الورم. لا يعزز هذا النهج فقط تنشيط الخلايا التائية الفعالة، بل يعيد أيضًا تشكيل الذاكرة المناعية، مما قد يؤدي إلى تحسين النتائج طويلة الأمد للمرضى. تدعم الدراسات قبل السريرية الفكرة القائلة بأن العلاج المزدوج لمثبطات نقاط التفتيش المناعية يمكن أن يعزز بشكل كبير المناعة المضادة للورم مقارنة بالعلاج الأحادي، مما يوفر أساسًا قويًا للتجارب السريرية الجارية التي تستكشف هذا المزيج في أنواع مختلفة من السرطان.
القيود
تناقش القسم المتعلق بالقيود سلامة وفعالية العلاج المركب لمثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs). بينما أظهر هذا النهج فوائد علاجية كبيرة مقارنة بالعلاج الأحادي والعلاج الكيميائي، بما في ذلك فعالية محسنة ومعدلات بقاء أعلى، لا تزال المخاوف بشأن ملفه الأمني قائمة. من الجدير بالذكر أن التجارب السريرية واسعة النطاق، مثل CheckMate 9LA وCheckMate 227، تشير إلى أن حدوث أحداث سلبية مرتبطة بالعلاج من الدرجة 3/4 (TRAEs) في المرضى الذين يتلقون العلاج المزدوج لمثبطات نقاط التفتيش المناعية يمكن أن يكون مشابهًا أو يتجاوز ذلك للعلاج الكيميائي وحده، حيث أفادت CheckMate 9LA بحدوث 47% في مجموعة المزيج مقابل 38% في مجموعة العلاج الكيميائي.
تسلط التحليلات الضوء على أن جرعة مثبطات CTLA-4 هي عامل حاسم يؤثر على السلامة، مما يتطلب توازنًا دقيقًا بين تقليل الجرعات لتخفيف الآثار السلبية وزيادتها لتعزيز الفعالية العلاجية. تشمل الآثار السلبية الشائعة المرتبطة بالعلاج (TRAEs) الجلدية (34% أي درجة، 4.2% ≥ درجة 3)، والغدد الصماء (23.8% و4.2%)، والجهاز الهضمي (18.2% و2.4%)، والكبدية (15.8% و8.2%). علاوة على ذلك، يبدو أن فوائد العلاج المزدوج لمثبطات نقاط التفتيش المناعية تقتصر على مجموعات سكانية معينة، خاصة تلك التي تتمتع بعبء طفرات ورمية مرتفع (TMB) وإيجابية PD-L1، مما يشير إلى نطاق ضيق من أنواع الأورام التي قد تستجيب بشكل إيجابي. كما أن زيادة خطر حدوث الآثار السلبية المرتبطة بالعلاج (TRAEs) تحد من إمكانية دمج العلاج المزدوج لمثبطات نقاط التفتيش المناعية مع طرق علاجية أخرى، حيث قد يؤدي ذلك إلى زيادة خطر حدوث الأحداث السلبية.
DOI: https://doi.org/10.1186/s13045-024-01581-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39068460
Publication Date: 2024-07-27
Author(s): Weishi Cheng et al.
Primary Topic: Cancer Immunotherapy and Biomarkers
Overview
The section provides an overview of the transformative role of cancer immunotherapies, particularly immune checkpoint inhibitors (ICIs), in the treatment of advanced non-small cell lung cancer and small cell lung cancer. Key targets in ICIs include programmed death receptor-1/programmed death receptor ligand-1 (PD-1/PD-L1) and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4). While monotherapy with ICIs can lead to treatment resistance and limited efficacy, dual blockade immunotherapy that targets both PD-1/PD-L1 and CTLA-4 has shown promise by enhancing immune responses through synergistic mechanisms at different stages of T cell activation.
However, this dual approach may also increase the risk of drug-related adverse reactions, and the efficacy of combination therapies remains uncertain due to the occurrence of immune-related adverse events. Recent advancements in bispecific antibodies offer a potential solution by enabling dual targeting while aiming to reduce toxicity. The review emphasizes the significance of dual blockade immunotherapy in lung cancer treatment, discusses its pre-clinical mechanisms, and highlights ongoing clinical trials. Additionally, it explores innovative combinations of dual blockade therapies with other treatment strategies to optimize future lung cancer therapies.
Introduction
Lung cancer, primarily arising from bronchial mucosa or glandular tissues, is a leading cause of cancer-related morbidity and mortality, with approximately 2.48 million new cases reported globally in 2022, accounting for 12.4% of all cancers and 18.7% of cancer deaths. The disease is histologically classified into small cell lung cancer (SCLC) and non-small cell lung cancer (NSCLC), with NSCLC being the more prevalent subtype. Current treatment protocols for advanced NSCLC typically involve platinum-based doublet chemotherapy, while SCLC is conventionally treated with a combination of platinum and etoposide. Despite the effectiveness of chemotherapy, it often fails to prevent disease progression and recurrence, leading to poor survival outcomes.
Recent advancements in immunotherapy, particularly immune checkpoint inhibitors (ICIs) targeting programmed death receptor-1/programmed death receptor ligand-1 (PD-1/PD-L1) and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4), have shown promise in improving lung cancer prognosis. However, the efficacy of ICI monotherapy remains limited, with only 20%-30% of advanced NSCLC patients responding favorably. This has prompted interest in combination immunotherapy strategies, including dual ICI therapies and bispecific antibodies (bsAbs), which are emerging as innovative approaches in lung cancer treatment. This review aims to provide a comprehensive overview of dual blockade immunotherapy targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4, alongside the latest developments in bsAbs, highlighting their potential in enhancing lung cancer immunotherapy.
Discussion
In the discussion of the roles of PD-1/PD-L1 and CTLA-4 in tumor immunity, the Cancer-Immunity Cycle is highlighted as a critical framework for understanding how T-cell responses can be harnessed to target cancer cells. Dendritic cells (DCs) play a pivotal role by capturing and presenting neoantigens, which, when recognized by T-cells, can lead to effective tumor cell destruction. However, cancer cells often evade immune detection through various mechanisms, including the misidentification of neoantigens and the suppression of immune responses within the tumor microenvironment (TME). Immune checkpoint inhibitors (ICIs) targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 have emerged as essential therapeutic strategies to restore immune activity and enhance anti-tumor responses, although resistance to these therapies remains a significant challenge.
The mechanisms of resistance to ICIs can be intrinsic, arising from mutations in tumor cells that affect immune recognition, or extrinsic, related to the immunosuppressive TME. The interplay of various immune cells and cytokines within the TME often leads to an environment that favors immune tolerance, thereby limiting the effectiveness of immunotherapy. Dual blockade immunotherapy, which combines PD-1/PD-L1 and CTLA-4 inhibitors, has shown promise in overcoming these resistance mechanisms by simultaneously activating T-cell responses and preventing tumor evasion. This approach not only enhances the activation of effector T-cells but also reshapes immune memory, potentially leading to improved long-term outcomes for patients. Preclinical studies support the notion that dual ICI therapy can significantly enhance anti-tumor immunity compared to monotherapy, providing a robust foundation for ongoing clinical trials exploring this combination in various cancer types.
Limitations
The section on limitations discusses the safety and efficacy of dual immune checkpoint inhibitor (ICI) combination therapy. While this approach has demonstrated significant therapeutic benefits over monotherapy and chemotherapy, including enhanced efficacy and survival rates, concerns regarding its safety profile persist. Notably, large-scale clinical trials, such as CheckMate 9LA and CheckMate 227, indicate that the incidence of grade 3/4 treatment-related adverse events (TRAEs) in patients receiving dual ICI therapy can be comparable to or exceed that of chemotherapy alone, with CheckMate 9LA reporting a 47% incidence in the combination group versus 38% in the chemotherapy group.
The analysis highlights that the dosage of CTLA-4 inhibitors is a critical factor influencing safety, necessitating a careful balance between reducing doses to mitigate adverse effects and increasing them to enhance therapeutic efficacy. Common TRAEs include dermatological (34% any grade, 4.2% ≥ grade 3), endocrine (23.8% and 4.2%), gastrointestinal (18.2% and 2.4%), and hepatic (15.8% and 8.2%) events. Furthermore, the benefits of dual ICI therapy appear to be limited to specific populations, particularly those with high tumor mutational burden (TMB) and PD-L1 positivity, suggesting a narrow range of tumor types that may respond favorably. The increased risk of TRAEs also restricts the potential for combining dual ICI therapy with other treatment modalities, as this could further elevate the risk of adverse events.