DOI: https://doi.org/10.1007/s00198-026-07950-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41851446
تاريخ النشر: 2026-03-18
المؤلف: Annika Vestergaard Kvist وآخرون
الموضوع الرئيسي: علاج وإدارة مرض السكري
نظرة عامة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في العلاقة بين ناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1 RAs) ومخاطر الكسور من خلال مقارنة 337,648 فردًا لديهم كسور مع 675,296 من الضوابط الخالية من الكسور. أظهرت التحليلات أن الأفراد الذين لديهم كسور كانوا أقل احتمالًا لاستخدام GLP-1 RAs مقارنةً بأولئك الذين ليس لديهم كسور، مما يشير إلى تأثير وقائي محتمل لهذه الأدوية على صحة العظام. استخدمت الدراسة نماذج الانحدار اللوجستي الشرطي لتقدير نسب الأرجحية (ORs) لأي كسر والكسور الكبيرة الناتجة عن هشاشة العظام (MOFs)، مع تعديل العوامل ذات الصلة.
أشارت النتائج إلى أنه في التحليلات المعدلة، كان استخدام GLP-1 RA مرتبطًا بانخفاض خطر أي كسر (OR [CI]، 0.94 [0.90-0.97]) وMOF (OR [CI]، 0.88 [0.83-0.94]). على الرغم من أن التحليلات غير المعدلة لم تظهر فرقًا كبيرًا في استخدام GLP-1 RA بين الحالات والضوابط، إلا أن النتائج المعدلة تسلط الضوء على انخفاض معتدل في خطر الكسور المرتبط باستخدام GLP-1 RA. يؤكد المؤلفون على أهمية مراعاة صحة العظام في إدارة مرض السكري ويدعون إلى مزيد من البحث، بما في ذلك التجارب السريرية العشوائية، للتحقق من هذه النتائج والتحقيق في الآليات الكامنة.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على التعايش الكبير بين داء السكري من النوع 2 (T2D) وهشاشة العظام، وكلاهما حالات مزمنة تشترك في عوامل خطر شائعة مثل الشيخوخة، وقلة النشاط البدني، وسوء التغذية. يزيد هذا التعايش بشكل ملحوظ من خطر الكسور. تم إثبات العلاقة بين وزن الجسم وكثافة العظام، حيث يرتبط انخفاض مؤشر كتلة الجسم (BMI) بزيادة خطر الكسور. بينما يمكن أن تفيد خسارة الوزن المعتدلة (3-7%) في إدارة مرض السكري وصحة القلب والأوعية الدموية، فإن خسارة الوزن الأكثر كثافة (≥ 7%) لدى كبار السن قد ارتبطت بانخفاض دائم في كثافة المعادن في العظام في الورك (BMD)، مما يزيد من خطر الكسور.
تقدم التطورات الحديثة في علاج السكري، وخاصة مع ناهضات مستقبلات GLP-1 مثل السيماغلوتيد والليراجلوتيد، فوائد واعدة لفقدان الوزن؛ ومع ذلك، تثار المخاوف بشأن تأثيرها على صحة العظام بسبب فقدان الوزن السريع. لقد قارن البحث القائم حول العلاقة بين ناهضات مستقبلات GLP-1 ومخاطر الكسور بشكل أساسي هذه الأدوية مع علاجات خفض الجلوكوز الأخرى، غالبًا مع فترات متابعة قصيرة، مما يشير إلى تأثير محايد على خطر الكسور. تهدف هذه الدراسة إلى التحقيق بشكل أكبر في العلاقة بين ناهضات مستقبلات GLP-1 ومخاطر الكسور من خلال تحليل الحالات والشواهد باستخدام السجلات الوطنية الدنماركية، مع افتراض أن الأفراد الذين لديهم كسور مرتبطة بهشاشة العظام قد يكون لديهم احتمال أكبر لاستخدام هذه الأدوية.
الطرق
توضح قسم “الطرق” الإجراءات التجريبية والتحليلية المستخدمة في الدراسة. يتناول اختيار المشاركين، وتصميم التجارب، والتقنيات الإحصائية المستخدمة لتحليل البيانات. استخدم الباحثون إطار تجربة عشوائية محكومة لضمان موثوقية نتائجهم، مع إيلاء اهتمام خاص للتحكم في المتغيرات المربكة.
شملت جمع البيانات مقاييس وأدوات موحدة، مما يضمن الاتساق عبر جميع التجارب. تم إجراء التحليل باستخدام برامج إحصائية مناسبة، مع تحديد مستويات الدلالة عند p < 0.05. يصف القسم أيضًا الاعتبارات الأخلاقية التي تم أخذها في الاعتبار، بما في ذلك الموافقة المستنيرة وموافقة الدراسة من قبل لجنة المراجعة المؤسسية. بشكل عام، كانت الطرق المستخدمة قوية، مما سمح بفحص شامل للأسئلة البحثية المطروحة.
النتائج
في هذه الدراسة، تم تحليل ما مجموعه 577,439 فردًا لديهم كسور مسجلة من 2017 إلى 2021، مما أسفر عن 337,648 حالة مؤهلة بعد استبعاد أولئك الذين كانوا خارج نطاق العمر من 30-90 عامًا وأولئك الذين لديهم كسور وجهية أو جمجمة فقط. كان متوسط عمر المشاركين 62.1 عامًا، مع تمثيل النساء 60% من كل من الحالات والضوابط. كانت نسبة داء السكري من النوع 1 أعلى بين حالات الكسور (1.4%) مقارنةً بالضوابط (0.8%)، بينما كانت نسبة داء السكري من النوع 2 متشابهة بين المجموعتين (10.3% في الحالات مقابل 10.4% في الضوابط). ومن الملاحظ أن استخدام الأدوية المضادة لهشاشة العظام والكورتيكوستيرويدات الفموية كان أكثر شيوعًا في حالات الكسور (7.0% و4.6%، على التوالي) مقارنةً بالضوابط (4.1% و3.0%).
أظهر التحليل أن نسب الأرجحية غير المعدلة (ORs) لاستخدام ناهضات مستقبلات GLP-1 لم تكن ذات دلالة إحصائية لأي كسر (OR 1.00) أو كسر كبير ناتج عن هشاشة العظام (MOF) (OR 0.96). ومع ذلك، أشارت النماذج المعدلة إلى ارتباطات ذات دلالة، حيث أظهرت النموذج 2 نسب أرجحية قدرها 0.94 لأي كسر و0.88 لـ MOF، بينما أسفر النموذج 3 عن نسب أرجحية قدرها 0.96 لأي كسر و0.92 لـ MOF، جميعها ذات دلالة إحصائية (p < 0.05). أنتجت تحليلات الحساسية نتائج متباينة، حيث أشار التحليل الأول للحساسية إلى انخفاض كبير في OR لـ MOF في النموذج 2 (OR 0.91) ولكن ليس لأي كسر. في المقابل، كان التحليل الثاني للحساسية متوافقًا بشكل أكبر مع النتائج الرئيسية، مؤكدًا الارتباطات المهمة لكل من أي كسر وMOF عبر النماذج المعدلة.
المناقشة
في هذه الدراسة الوطنية القائمة على الحالات والشواهد باستخدام بيانات من إحصاءات الدنمارك، بحث المؤلفون في العلاقة بين استخدام ناهضات مستقبلات GLP-1 ومخاطر الكسور بين الأفراد الذين تتراوح أعمارهم بين 30 إلى 90 عامًا والذين تعرضوا لكسور بين 2017 و2021. شملت الدراسة 12,942 مستخدمًا لناهضات مستقبلات GLP-1 واستخدمت الانحدار اللوجستي الشرطي لتقدير نسب الأرجحية (ORs) لمخاطر الكسور، مع تعديل لعوامل مربكة مختلفة مثل الكسور السابقة، والأمراض المصاحبة، والحالة الاجتماعية والاقتصادية. أظهرت النتائج انخفاضًا معتدلًا في خطر الكسور، بما في ذلك الكسور الكبيرة الناتجة عن هشاشة العظام، المرتبطة باستخدام ناهضات مستقبلات GLP-1 بعد تعديل العوامل المربكة.
تساهم الدراسة في زيادة الأدلة التي تشير إلى التأثيرات المفيدة المحتملة لناهضات مستقبلات GLP-1 على استقلاب العظام، على الرغم من العلاقة المعقدة بين داء السكري من النوع 2 (T2D) وصحة العظام. بينما أظهرت الدراسات السابقة نتائج غير متسقة بشأن تأثير ناهضات مستقبلات GLP-1 على مخاطر الكسور، تبرز هذه الأبحاث الحاجة إلى مزيد من التحقيق في التأثيرات الهيكلية لهذه الأدوية. يحذر المؤلفون من أن الارتباطات الملحوظة يجب أن تُفسر بحذر بسبب احتمال وجود تداخل مربك متبقي ويدعون إلى إجراء تجارب عشوائية محكومة مستقبلية للتحقق من هذه النتائج وتوضيح الآليات الكامنة.
القيود
تقدم الدراسة عدة نقاط قوة، بما في ذلك اعتمادها على مجموعة بيانات كبيرة وطنية من الدنمارك، مما يقلل من التحيز في الاختيار ويعزز القوة الإحصائية لاكتشاف الارتباطات بين تعرض ناهضات مستقبلات GLP-1 ومخاطر الكسور. مع أكثر من 300,000 حالة كسر وأكثر من 600,000 ضابط متطابق، سهل الربط الشامل للبيانات تحديد التعرضات والنتائج ذات الصلة بشكل قوي. تدعم الصلاحية الداخلية بشكل أكبر من خلال المطابقة على الجنس وسنة الميلاد، بالإضافة إلى تعديل مجموعة واسعة من العوامل المربكة السريرية والديموغرافية. أكدت تحليلات الحساسية قوة النتائج، على الرغم من عدم تحقيق الدلالة الإحصائية لأي كسر عند استبعاد الأفراد الذين لديهم كسور سابقة.
ومع ذلك، فإن الدراسة محدودة بتصميمها القائم على الحالات والشواهد، مما يقيد الاستنتاجات السببية. كدراسة رصدية، فهي عرضة للتداخل المربك المتبقي، وخاصة التداخل الناتج عن الإشارة، حيث تم وصف ناهضات مستقبلات GLP-1 بشكل أساسي للأفراد الذين يعانون من T2D، والتي قد تؤثر خصائصهم أيضًا على خطر الكسور. إن نقص البيانات التفصيلية حول مقاييس السمنة، والعلامات البيوكيميائية، والأدوية المتاحة دون وصفة طبية يزيد من تعقيد تفسير النتائج. بالإضافة إلى ذلك، بينما تعزز حجم العينة الكبير للصلاحية، قد لا تكون نتائجها قابلة للتعميم خارج السكان الدنماركيين أو للأفراد خارج نطاق العمر المحدد. تتطلب هذه القيود المنهجية تفسيرًا حذرًا للنتائج.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00198-026-07950-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41851446
Publication Date: 2026-03-18
Author(s): Annika Vestergaard Kvist et al.
Primary Topic: Diabetes Treatment and Management
Overview
In this study, the association between glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) and fracture risk was investigated by comparing 337,648 individuals with fractures to 675,296 fracture-free controls. The analysis revealed that individuals with fractures were less likely to use GLP-1 RAs compared to those without fractures, suggesting a potential protective effect of these medications on bone health. The study employed conditional logistic regression models to estimate odds ratios (ORs) for any fracture and major osteoporotic fractures (MOFs), adjusting for relevant risk factors.
The results indicated that, in adjusted analyses, GLP-1 RA use was associated with a reduced risk of any fracture (OR [CI], 0.94 [0.90-0.97]) and MOF (OR [CI], 0.88 [0.83-0.94]). Although unadjusted analyses showed no significant difference in GLP-1 RA use between cases and controls, the adjusted findings highlight a modestly reduced fracture risk linked to GLP-1 RA use. The authors emphasize the importance of considering bone health in diabetes management and call for further research, including randomized controlled trials, to validate these findings and investigate the underlying mechanisms.
Introduction
The introduction highlights the significant coexistence of Type 2 diabetes mellitus (T2D) and osteoporosis, both of which are chronic conditions that share common risk factors such as aging, physical inactivity, and poor nutrition. This coexistence notably increases the risk of fractures. The relationship between body weight and bone density is established, with lower body mass index (BMI) correlating with higher fracture risk. While moderate weight loss (3-7%) can benefit diabetes management and cardiovascular health, more intensive weight loss (≥ 7%) in older adults has been associated with a lasting decrease in hip bone mineral density (BMD), thereby heightening fracture risk.
Recent advancements in diabetes treatment, particularly with GLP-1 receptor agonists like semaglutide and liraglutide, offer promising weight loss benefits; however, concerns arise regarding their impact on bone health due to rapid weight loss. Existing research on the relationship between GLP-1 receptor agonists and fracture risk has primarily compared these drugs to other glucose-lowering therapies, often with short follow-up periods, suggesting a neutral effect on fracture risk. This study aims to further investigate the association between GLP-1 receptor agonists and fracture risk through a case-control analysis utilizing National Danish registries, positing that individuals with osteoporosis-related fractures may have a higher likelihood of having used these medications.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental and analytical procedures employed in the study. It details the selection of participants, the design of the experiments, and the statistical techniques used for data analysis. The researchers utilized a randomized controlled trial framework to ensure the reliability of their findings, with specific attention given to controlling for confounding variables.
Data collection involved standardized measures and instruments, ensuring consistency across all trials. The analysis was conducted using appropriate statistical software, with significance levels set at p < 0.05. The section also describes the ethical considerations taken into account, including informed consent and the approval of the study by an institutional review board. Overall, the methods employed were robust, allowing for a comprehensive examination of the research questions posed.
Results
In this study, a total of 577,439 individuals with recorded fractures from 2017 to 2021 were analyzed, resulting in 337,648 eligible cases after excluding those outside the age range of 30-90 years and those with only facial or cranial fractures. The mean age of participants was 62.1 years, with women representing 60% of both cases and controls. The prevalence of type 1 diabetes was higher among fracture cases (1.4%) compared to controls (0.8%), while type 2 diabetes prevalence was similar between the two groups (10.3% in cases vs. 10.4% in controls). Notably, anti-osteoporotic medication and oral glucocorticoid use were more prevalent in fracture cases (7.0% and 4.6%, respectively) than in controls (4.1% and 3.0%).
The analysis revealed that the unadjusted odds ratios (ORs) for GLP-1 receptor agonist use were not statistically significant for any fracture (OR 1.00) or major osteoporotic fracture (MOF) (OR 0.96). However, adjusted models indicated significant associations, with Model 2 showing ORs of 0.94 for any fracture and 0.88 for MOF, while Model 3 yielded ORs of 0.96 for any fracture and 0.92 for MOF, all statistically significant (p < 0.05). Sensitivity analyses produced varied results, with the first sensitivity analysis indicating a significant lower OR for MOF in Model 2 (OR 0.91) but not for any fracture. In contrast, the second sensitivity analysis aligned more closely with the primary findings, confirming significant associations for both any fracture and MOF across adjusted models.
Discussion
In this nationwide case-control study utilizing data from Statistics Denmark, the authors investigated the association between GLP-1 receptor agonist use and fracture risk among individuals aged 30 to 90 who sustained fractures between 2017 and 2021. The study included 12,942 users of GLP-1 receptor agonists and employed conditional logistic regression to estimate odds ratios (ORs) for fracture risk, adjusting for various confounding factors such as prior fractures, comorbidities, and socioeconomic status. The findings indicated a modestly reduced risk of fractures, including major osteoporotic fractures, associated with GLP-1 receptor agonist use after adjusting for confounders.
The study contributes to the growing body of evidence suggesting potential beneficial effects of GLP-1 receptor agonists on bone metabolism, despite the complex relationship between type 2 diabetes (T2D) and bone health. While previous studies have shown inconsistent results regarding the impact of GLP-1 receptor agonists on fracture risk, this research highlights the need for further investigation into the skeletal effects of these medications. The authors caution that the observed associations should be interpreted with care due to potential residual confounding and advocate for future randomized controlled trials to validate these findings and elucidate the underlying mechanisms.
Limitations
The study presents several strengths, including its reliance on a large, nationwide dataset from Denmark, which minimizes selection bias and enhances the statistical power to detect associations between GLP-1 receptor agonist exposure and fracture risk. With over 300,000 fracture cases and more than 600,000 matched controls, the comprehensive data linkage facilitated robust identification of relevant exposures and outcomes. The internal validity is further supported by matching on sex and year of birth, as well as adjusting for a wide range of clinical and demographic confounders. Sensitivity analyses confirmed the robustness of the findings, although the statistical significance for any fracture was not achieved when excluding individuals with prior fractures.
However, the study is limited by its retrospective case-control design, which restricts causal inferences. As an observational study, it is susceptible to residual confounding, particularly confounding by indication, as GLP-1 receptor agonists were predominantly prescribed to individuals with T2D, whose characteristics may also influence fracture risk. The lack of detailed data on obesity metrics, biochemical markers, and over-the-counter medications further complicates the interpretation of results. Additionally, while the study’s large sample size enhances validity, its findings may not be generalizable beyond the Danish population or to individuals outside the specified age range. These methodological limitations necessitate cautious interpretation of the results.