DOI: https://doi.org/10.1038/s41440-025-02470-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41514024
تاريخ النشر: 2026-01-09
المؤلف: C. Dollin وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم الوراثة اللاجينية وميثيل الحمض النووي
نظرة عامة
تستعرض هذه الدراسة بشكل منهجي وتقوم بتحليل ميتا للعلاقة بين تسارع العمر الجيني (EAA) وارتفاع ضغط الدم (HTN)، مع معالجة التناقضات في النتائج السابقة. قام المؤلفون بإجراء بحث شامل عبر ست قواعد بيانات، مما أدى في النهاية إلى تضمين 165 دراسة من مجموعة أولية تضم 4,334 دراسة أبلغت عن ارتباطات بين ميثيل الحمض النووي وارتفاع ضغط الدم أو ضغط الدم (BP). أظهر التحليل النوعي أن 17.0% من الدراسات حول الميثيل العالمي و49.1% من الدراسات حول الميثيل المحدد للجينات أظهرت ارتباطات مهمة مع HTN/BP. أشار تحليل ميتا بتأثيرات عشوائية شمل 16,136 مشاركًا من ثماني دراسات إلى وجود ارتباط مهم بين HTN وزيادة EAA (β: 0.29، 95% CI: 0.15-0.43؛ P < 0.0001)، حيث أظهرت جميع خوارزميات الساعة الجينية الثلاث (Horvath وHannum وPhenoAge) ارتباطات إيجابية مع ارتفاع ضغط الدم المقاس سريريًا. تؤكد النتائج على أهمية استخدام ارتفاع ضغط الدم المقاس سريريًا بدلاً من البيانات المبلغ عنها ذاتيًا في الدراسات المستقبلية لتعزيز فهم تنظيم ضغط الدم وآثاره الجينية. تدعو الدراسة إلى مزيد من الأساليب الشاملة على مستوى الجينوم لتحديد مؤشرات حيوية قوية لعمر جيني متسارع في مرضى ارتفاع ضغط الدم، مما قد يساعد في تصنيف المخاطر وتعزيز التعديلات في نمط الحياة. بشكل عام، تسلط الأبحاث الضوء على إمكانية تسارع الشيخوخة الجينية كآلية أساسية وراء ارتفاع ضغط الدم، مما يمهد الطريق لتطوير أهداف علاجية جديدة.
مقدمة
يُعرف ارتفاع ضغط الدم (HTN) كأهم عامل خطر قابل للتعديل لأمراض القلب والأوعية الدموية (CVD)، مما يساهم في حوالي 8.5 مليون وفاة سنويًا في جميع أنحاء العالم. على الرغم من التقدم في التشخيص والعلاج، يؤثر ارتفاع ضغط الدم على 31% من البالغين عالميًا، حيث تضاعف انتشاره من 1990 إلى 2019 وما زال أكثر من 50% من الحالات غير مشخصة. معدلات السيطرة على ارتفاع ضغط الدم منخفضة بشكل ملحوظ، حيث حقق 24% فقط من النساء و20% من الرجال مستويات ضغط الدم المستهدفة (BP). إن وراثة ارتفاع ضغط الدم معقدة، حيث تشمل العديد من تعدد الأشكال النوكليوتيدية المفردة (SNPs)، ومع ذلك، فإن هذه العوامل الجينية لا تفسر تمامًا انتشاره، مما يشير إلى الدور المحتمل للآليات الجينية، وخاصة ميثيل الحمض النووي، التي تتأثر بالعوامل البيئية.
استكشفت الدراسات الحديثة العلاقة بين تسارع العمر الجيني (EAA) وارتفاع ضغط الدم، حيث أظهرت ساعات جينية مختلفة، مثل خوارزميات Horvath وHannum، وعدًا في التنبؤ بالشيخوخة البيولوجية وارتباطها بحالات المرض. ومع ذلك، تظل النتائج المتعلقة بالصلة بين EAA وBP أو HTN غير متسقة، حيث أبلغت بعض الدراسات عن ارتباطات مهمة بينما لم تفعل الأخرى. يمتد هذا التناقض إلى تقييمات ميثيل الحمض النووي المستهدفة. لذلك، تهدف الدراسة الحالية إلى إجراء مراجعة منهجية وتحليل ميتا لتوضيح العلاقة بين EAA وHTN وBP، مع معالجة الفجوات الموجودة في الأدبيات بشأن دور ميثيل الحمض النووي في HTN.
الطرق
اتبعت الطرق المستخدمة في هذه المراجعة إرشادات العناصر المفضلة للتقارير للمراجعات المنهجية والتحليلات الميتا (PRISMA). شمل العملية فحصًا مستقلًا للدراسات المؤهلة، وتقييمات للنص الكامل، واستخراج البيانات، وتقييمات الجودة، جميعها أجراها مؤلفان. تم معالجة أي تناقضات ظهرت خلال هذه العمليات وحلها من خلال التوافق.
تم توجيه اختيار الدراسات بواسطة معايير PICOS، التي تشمل السكان، والتدخل، والمقارنة، والنتائج، ونوع الدراسة، كما هو موضح في الجدول S1. ضمنت هذه المقاربة المنظمة تقييمًا شاملاً ومنهجيًا للأدبيات ذات الصلة.
النتائج
توضح قسم النتائج في الدراسة النتائج المستخلصة من مراجعة منهجية وتحليل ميتا للتحقيق في العلاقة بين ميثيل الحمض النووي وارتفاع ضغط الدم (HTN) وضغط الدم (BP) لدى البالغين. تم البحث في ست قواعد بيانات، مما أسفر عن 4,334 سجلًا محتملًا ذي صلة. بعد تقييم شامل، تم تضمين 165 دراسة بناءً على معايير الأهلية المحددة مسبقًا. شمل التحليل الميتا 16,136 مشاركًا عبر ثماني دراسات، كاشفًا عن ارتباط إيجابي بين ارتفاع ضغط الدم وتسارع العمر الجيني (EAA). من الجدير بالذكر أن هذا البحث هو الأول الذي يظهر بشكل منهجي هذا الارتباط، حيث أظهرت جميع ساعات الجينات الثلاث الفردية ارتباطات إيجابية متسقة مع ارتفاع ضغط الدم المقاس سريريًا.
تؤكد الدراسة على أهمية استخدام ارتفاع ضغط الدم المقاس سريريًا بدلاً من البيانات المبلغ عنها ذاتيًا في الأبحاث المستقبلية حول العمر الجيني. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء تحليل إثراء وظيفي لاستكشاف الروابط بين ميثيل الحمض النووي على مستوى الجينوم والمسارات البيولوجية المتعلقة بارتفاع ضغط الدم. تؤكد النتائج على أهمية العوامل الجينية في فهم ارتفاع ضغط الدم وتقترح طرقًا لمزيد من التحقيق في الآليات البيولوجية الأساسية.
المناقشة
في هذه المراجعة المنهجية والتحليل الميتا، تم إجراء بحث شامل عبر ست قواعد بيانات ببليوغرافية لتقييم العلاقة بين ميثيل الحمض النووي وارتفاع ضغط الدم (HTN) أو ضغط الدم (BP). شمل البحث الدراسات المنشورة من 1 يناير 2000 إلى 14 أكتوبر 2024، مع التركيز على البشر الذين تزيد أعمارهم عن 18 عامًا. فرضت معايير الإدراج أن تقيم الدراسات ميثيل الحمض النووي (تحديدًا 5-ميثيل سيتوزين) وتبلغ عن HTN أو BP، مع الالتزام بالإرشادات السريرية المعمول بها. تم تضمين 165 دراسة، مع هيمنة الأبحاث حول الميثيل المحدد للجينات (45.8%) وتركيز كبير على عينات الدم (91.1%).
تم تقييم خطر التحيز باستخدام مقياس نيوكاسل-أوتاوا، مما كشف أن معظم الدراسات (54.5%) كانت ذات جودة منهجية معتدلة. سلط التحليل الضوء على تباين كبير في تصاميم الدراسات والنتائج، مما حال دون إجراء تحليل ميتا لجميع مقاييس ميثيل الحمض النووي. ومع ذلك، تم إجراء تحليل ميتا بتأثيرات عشوائية بنجاح لاستكشاف العلاقة بين HTN وتسارع العمر الجيني (EAA) باستخدام ثلاث خوارزميات مختلفة للساعة الجينية: Horvath وHannum وPhenoAge. تم إجراء تحليلات فرعية لأخذ التباين في تعريفات HTN في الاعتبار، مما كشف عن ارتباطات معقدة بين ميثيل الحمض النووي وخصائص ضغط الدم، مع نتائج متضاربة عبر الجينات المرشحة المختلفة. بشكل عام، تؤكد هذه المراجعة على العلاقة المعقدة بين التعديلات الجينية وارتفاع ضغط الدم، بينما تؤكد أيضًا على الحاجة إلى منهجيات موحدة في الأبحاث المستقبلية.
القيود
تقدم المراجعة تحقيقًا منهجيًا في العلاقة بين العمر الجيني وارتفاع ضغط الدم (HTN)، مع الالتزام بإرشادات PRISMA لضمان تحليل ميتا صارم. بينما تقدم الدراسة تجميعًا شاملاً لكل من البيانات الكمية والنوعية بشأن دور ميثيل الحمض النووي في HTN وضغط الدم (BP)، فإنها تعترف بعدة قيود. من الجدير بالذكر أن التعرضات الثابتة مثل العمر والجنس والعرق لم تؤخذ بالكامل في الاعتبار بسبب العدد المحدود من الدراسات المتاحة للتحليل. على الرغم من أن معظم الدراسات تحكمت في العمر والجنس، فإن الطبيعة الاستكشافية للجمع بين ساعات جينية مختلفة أدت إلى إدخال تباين، مما قد يؤثر على قابلية تعميم النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء معظم الدراسات في الولايات المتحدة وشملت بشكل أساسي سكانًا من ذوي البشرة البيضاء، مع وجود مجموعة واحدة فقط تركز على المشاركين من الأمريكيين من أصل أفريقي. يثير هذا مخاوف بشأن التحيز السكاني المحتمل ويحد من قابلية تطبيق النتائج على الفئات السكانية غير الأوروبية. علاوة على ذلك، على الرغم من أن ميثيل الحمض النووي تم تقييمه بشكل أساسي في عينات الدم بسبب سهولة الوصول، فإن الطبيعة المحددة للأنسجة للميثيل ونقص الدراسات على أنسجة القلب تظل قيودًا. ومع ذلك، تشير الأدلة الناشئة إلى أن الدم يمكن أن يكون بديلاً مناسبًا لعمر القلب الجيني، حيث تعكس كل من أنسجة الدم والقلب العمر الزمني. بشكل عام، يجب تفسير النتائج بحذر، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من البحث لتعزيز فهم التأثيرات الجينية على HTN عبر فئات سكانية متنوعة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41440-025-02470-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41514024
Publication Date: 2026-01-09
Author(s): C. Dollin et al.
Primary Topic: Epigenetics and DNA Methylation
Overview
This study systematically reviews and meta-analyzes the relationship between epigenetic age acceleration (EAA) and hypertension (HTN), addressing inconsistencies in previous findings. The authors conducted a comprehensive search across six databases, ultimately including 165 studies from an initial pool of 4,334 that reported associations between DNA methylation and HTN or blood pressure (BP). Qualitative analysis revealed that 17.0% of studies on global methylation and 49.1% on gene-specific methylation showed significant associations with HTN/BP. A random effects meta-analysis involving 16,136 participants from eight studies indicated a significant association between HTN and increased EAA (β: 0.29, 95% CI: 0.15-0.43; P < 0.0001), with all three epigenetic clock algorithms (Horvath, Hannum, and PhenoAge) demonstrating positive correlations with clinically measured HTN. The findings underscore the importance of using clinically measured HTN rather than self-reported data in future studies to enhance understanding of BP regulation and its epigenetic implications. The study advocates for further epigenome-wide approaches to identify robust biomarkers of accelerated epigenetic age in HTN patients, which could aid in risk stratification and promote lifestyle modifications. Overall, the research highlights the potential of accelerated epigenetic aging as a mechanism underlying HTN, paving the way for the development of novel therapeutic targets.
Introduction
Hypertension (HTN) is identified as the foremost modifiable risk factor for cardiovascular disease (CVD), contributing to approximately 8.5 million deaths annually worldwide. Despite advancements in diagnosis and treatment, HTN affects 31% of adults globally, with its prevalence doubling from 1990 to 2019 and over 50% of cases remaining undiagnosed. Control rates for HTN are notably low, with only 24% of women and 20% of men achieving target blood pressure (BP) levels. The heritability of HTN is complex, involving numerous single-nucleotide polymorphisms (SNPs), yet these genetic factors do not fully account for its prevalence, indicating the potential role of epigenetic mechanisms, particularly DNA methylation, which is influenced by environmental factors.
Recent studies have explored the relationship between epigenetic age acceleration (EAA) and HTN, with various epigenetic clocks, such as Horvath and Hannum algorithms, showing promise in predicting biological aging and its association with disease states. However, findings regarding the link between EAA and BP or HTN remain inconsistent, with some studies reporting significant associations while others do not. This inconsistency extends to targeted DNA methylation assessments. Therefore, the current study aims to conduct a systematic review and meta-analysis to clarify the association between EAA, HTN, and BP, addressing the existing gaps in the literature regarding DNA methylation’s role in HTN.
Methods
The methods employed in this review adhered to the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) guidelines. The process involved independent screening of eligible studies, full-text assessments, data extraction, and quality evaluations, all conducted by two authors. Any discrepancies that arose during these processes were addressed and resolved through consensus.
The selection of studies was guided by the PICOS criteria, which encompass Population, Intervention, Comparison, Outcomes, and Study Type, as detailed in Table S1. This structured approach ensured a comprehensive and systematic evaluation of the relevant literature.
Results
The results section of the study outlines the findings from a systematic review and meta-analysis investigating the relationship between DNA methylation, hypertension (HTN), and blood pressure (BP) in adults. A total of six databases were searched, yielding 4,334 potentially relevant records. After a thorough evaluation, 165 studies were included based on predefined eligibility criteria. The meta-analysis encompassed 16,136 participants across eight studies, revealing a positive association between hypertension and epigenetic age acceleration (EAA). Notably, this research is the first to systematically demonstrate this association, with all three individual epigenetic clocks showing consistent positive correlations with clinically measured hypertension.
The study emphasizes the importance of using clinically measured hypertension over self-reported data in future research on epigenetic age. Additionally, a functional enrichment analysis was conducted to explore the connections between epigenome-wide DNA methylation and biological pathways related to hypertension. The findings underscore the relevance of epigenetic factors in understanding hypertension and suggest avenues for further investigation into the underlying biological mechanisms.
Discussion
In this systematic review and meta-analysis, a comprehensive search across six bibliographic databases was conducted to evaluate the relationship between DNA methylation and hypertension (HTN) or blood pressure (BP). The search encompassed studies published from January 1, 2000, to October 14, 2024, focusing on human subjects aged over 18 years. Inclusion criteria mandated that studies assess DNA methylation (specifically 5-methylcytosine) and report on HTN or BP, adhering to established clinical guidelines. A total of 165 studies were included, with a predominance of research on gene-specific methylation (45.8%) and a significant focus on blood samples (91.1%).
The risk of bias was assessed using the Newcastle-Ottawa Scale, revealing that most studies (54.5%) had moderate methodological quality. The analysis highlighted considerable heterogeneity in study designs and outcomes, precluding a meta-analysis for all measures of DNA methylation. However, a random-effects meta-analysis was successfully conducted to explore the association between HTN and epigenetic age acceleration (EAA) using three different epigenetic clock algorithms: Horvath, Hannum, and PhenoAge. Subgroup analyses were performed to account for variability in HTN definitions, revealing complex associations between DNA methylation and BP traits, with conflicting results across various candidate genes. Overall, this review underscores the intricate relationship between epigenetic modifications and hypertension, while also emphasizing the need for standardized methodologies in future research.
Limitations
The review presents a systematic investigation into the relationship between epigenetic age and hypertension (HTN), adhering to PRISMA guidelines to ensure a rigorous meta-analysis. While the study offers a comprehensive synthesis of both quantitative and qualitative data regarding the role of DNA methylation in HTN and blood pressure (BP), it acknowledges several limitations. Notably, fixed exposures such as age, sex, and race were not fully accounted for due to the limited number of studies available for analysis. Although most studies controlled for age and sex, the exploratory nature of combining various epigenetic clocks introduced heterogeneity, which may affect the generalizability of the findings.
Additionally, the majority of studies were conducted in the USA and predominantly involved white Caucasian populations, with only one cohort focusing on African American participants. This raises concerns about potential population bias and limits the applicability of the results to non-European demographics. Furthermore, while DNA methylation was primarily assessed in blood samples due to accessibility, the tissue-specific nature of methylation and the lack of cardiac tissue studies remain constraints. However, emerging evidence suggests that blood can serve as a suitable proxy for cardiac epigenetic age, as both blood and cardiac tissues reflect chronological age. Overall, the findings should be interpreted with caution, emphasizing the need for further research to enhance the understanding of epigenetic influences on HTN across diverse populations.