DOI: https://doi.org/10.1186/s12974-025-03431-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40186245
تاريخ النشر: 2025-04-04
المؤلف: Rumeng Jia وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات العدلات، الميالوبيروكسيداز والأكسدة
نظرة عامة
تبحث الدراسة في دور الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs) في الاعتلال العصبي المحيطي الناتج عن العلاج الكيميائي (CIPN) وتستكشف الإمكانات العلاجية للفوكويدين في التخفيف من هذه الحالة. تؤسس الدراسة نموذج CIPN باستخدام الأوكساليبلاتين (L-OHP) وتظهر أن المعالجة المسبقة بالفوكويدين تقلل بشكل كبير من مستويات الليببوليسكاريد (LPS) ومجموعة البروتينات عالية الحركة 1 (HMGB1) وNETs في البلازما، مما يتوافق مع تحسين درجات مقياس الألم البصري (VAS) في الفئران.
ميكانيكياً، يعزز الفوكويدين التعبير عن مستقبلات الماسح A1 (SR-A1) في البلعميات المشتقة من نخاع العظم (BMDMs)، مما يعزز نشاطها البلعومي تجاه LPS وHMGB1 وNETs. وُجد أن التأثيرات العلاجية للفوكويدين تعتمد على SR-A1، حيث ألغى حذف هذا المستقبل الفوائد. بالإضافة إلى ذلك، كشفت تسلسلات RNA أن الفوكويدين ينظم التعبير الجيني لـ sqstm1 (p62)، مما يسهل الارتباط التنافسي بين sqstm1 وNrf2 مع Keap1، مما يعزز النقل النووي لـ Nrf2 ونسخ SR-A1. كما لاحظت الدراسة أن الفوكويدين يؤثر بشكل إيجابي على تنوع ميكروبات الأمعاء، مما يزيد من نسبة Bacteroides/Firmicutes، مما قد يسهم بشكل أكبر في تأثيراته العلاجية في CIPN.
مقدمة
تستعرض المقدمة التحديات المرتبطة بالعلاجات الحالية للسرطان، وخاصة الآثار الجانبية الشديدة للعلاج الكيميائي التي تؤدي إلى الاعتلال العصبي المحيطي الناتج عن العلاج الكيميائي (CIPN)، مما يؤثر على أكثر من 70% من المرضى. يظهر CIPN كخدر في الأطراف، وانخفاض الحساسية، وألم، مما يؤثر بشكل كبير على جودة حياة المرضى. التوصيات الحالية لإدارة CIPN تتضمن بشكل أساسي تأخير أو تعليق العلاج الكيميائي، مما يبرز الحاجة الملحة لاستراتيجيات علاجية جديدة.
يناقش المؤلفون دور الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs) في مسببات CIPN، مشيرين إلى أن NETs تساهم في الالتهاب العصبي واضطرابات الميكروcirculation، مما يزيد من فرط حساسية الألم. يقترحون أن استهداف العوامل التي تحفز تشكيل NET، وتحديداً الليببوليسكاريد (LPS) ومجموعة البروتينات عالية الحركة 1 (HMGB1)، قد يوفر نهجاً جديداً للتخفيف من CIPN. تهدف الدراسة إلى استكشاف تنظيم مستقبلات البلعمة، وخاصة SR-A1، لتعزيز إزالة LPS وHMGB1، وبالتالي تثبيط إنتاج NET. بالإضافة إلى ذلك، تم تقديم إمكانات الفوكويدين، وهو بوليسكاريد له خصائص مضادة للالتهابات، كمرشح لتخفيف CIPN، نظراً لقدرته على تنظيم SR-A1 وتأثيراته العلاجية المعروفة في سياقات أخرى.
طرق البحث
حصلت الدراسة على موافقة أخلاقية من لجنة مراجعة المؤسسات في مستشفى نانجينغ الأول (رقم الأخلاقيات KY20171228-KS-01) والتزمت بالإرشادات ذات الصلة لتجارب الحيوانات، كما وافقت عليها لجنة أخلاقيات الحيوانات التجريبية في جامعة نانجينغ الطبية (رقم الموافقة IACUC-2011040). تتوفر معلومات مفصلة حول عدد الفئران المستخدمة، والتحليلات الإحصائية، والتكرارات التجريبية في أساطير الأشكال.
تم الحفاظ على ثقافات الخلايا وفقاً للبروتوكولات المعتمدة، وشملت تحليل البيانات تقييمات إحصائية للنتائج التجريبية، مع الإبلاغ عن النتائج كمتوسطات ± SEM. تم تحديد عتبة دلالة عند p < 0.05. تتوفر تفاصيل شاملة عن المواد والأساليب المستخدمة في الدراسة في الأساليب التكميلية. بالإضافة إلى ذلك، تم إيداع مجموعات بيانات تسلسل RNA في قاعدة بيانات NCBI Gene Expression Omnibus، والتي يمكن الوصول إليها عبر رقم المرجع GEO GSE249275.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية للدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج المهمة المستمدة من الأساليب التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى أن الفرضية الرئيسية كانت مدعومة، حيث كشفت التحليلات الإحصائية عن ارتباط ملحوظ بين المتغيرات قيد التحقيق. على وجه التحديد، تظهر النتائج أن التدخل أدى إلى تحسين قابل للقياس في المتغير التابع، تم قياسه بقيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى دلالة إحصائية.
بالإضافة إلى ذلك، يتضمن القسم تمثيلات رسومية للبيانات، مثل الرسوم البيانية أو المخططات، التي تصور بصرياً الاتجاهات والعلاقات التي لوحظت خلال الدراسة. تكمل هذه المساعدات البصرية النتائج العددية، مما يوفر فهماً أوضح للتأثيرات ويعزز الاستنتاجات المستخلصة. بشكل عام، تؤكد النتائج فعالية النهج المقترح وتقترح طرقاً لمزيد من البحث لاستكشاف تداعيات هذه النتائج في سياقات أوسع.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الدور الحاسم للفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs) في تطور الاعتلال العصبي المحيطي الناتج عن العلاج الكيميائي (CIPN). وجدت الدراسة أن مستويات الهيستون H3 (H3Cit)، وهو علامة لتشكيل NET، قد زادت بشكل كبير في بلازما مرضى السرطان بعد العلاج الكيميائي، مما يتوافق إيجابياً مع درجات الألم في مقياس الألم البصري (VAS). بالإضافة إلى ذلك، أكدت الدراسة أن العلاج الكيميائي أدى إلى زيادة مستويات عامل الأنسجة (TF) واضطرابات الميكروcirculation، حيث زادت شدة نقص تروية الأطراف مع عدد دورات العلاج الكيميائي. تشير النتائج إلى أن تراكم NETs، المدفوع بفعل الليببوليسكاريد (LPS) ومجموعة البروتينات عالية الحركة 1 (HMGB1)، يزيد من سوء CIPN من خلال آليات تتضمن التخثر والالتهاب.
توضح الأبحاث أيضاً خلل وظيفة مستقبلات الماسح من الفئة A1 (SR-A1) في البلعميات، مما يعيق إزالة LPS وHMGB1، وبالتالي يساهم في CIPN. أظهر العلاج بالفوكويدين أنه ينظم التعبير عن SR-A1، مما يعزز القدرة البلعومية للبلعميات ويقلل من تشكيل NET. لم يخفف هذا التدخل من فرط الألم الميكانيكي في الفئران المصابة بـ CIPN فحسب، بل حسّن أيضاً تنوع ميكروبات الأمعاء، مما يشير إلى دور وقائي ضد تقدم CIPN. تفترض الدراسة أن التأثيرات العلاجية للفوكويدين يتم توجيهها من خلال مسار الإشارة p62/Keap1/Nrf2، الذي ينظم التعبير عن SR-A1، مما يعزز إزالة الوسائط الالتهابية ويخفف من الآليات المرضية الكامنة وراء CIPN. بشكل عام، تؤكد النتائج أهمية استهداف تشكيل NET وتعزيز وظيفة البلعميات كاستراتيجيات محتملة لتخفيف CIPN.
DOI: https://doi.org/10.1186/s12974-025-03431-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40186245
Publication Date: 2025-04-04
Author(s): Rumeng Jia et al.
Primary Topic: Neutrophil, Myeloperoxidase and Oxidative Mechanisms
Overview
The research investigates the role of neutrophil extracellular traps (NETs) in chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) and explores the therapeutic potential of fucoidan in mitigating this condition. The study establishes a CIPN model using oxaliplatin (L-OHP) and demonstrates that pretreatment with fucoidan significantly reduces levels of lipopolysaccharides (LPS), high mobility group box 1 (HMGB1), and NETs in plasma, correlating with improved visual analog scale (VAS) scores in mice.
Mechanistically, fucoidan enhances the expression of scavenger receptor A1 (SR-A1) in bone marrow-derived macrophages (BMDMs), promoting their phagocytic activity towards LPS, HMGB1, and NETs. The therapeutic effects of fucoidan were found to be dependent on SR-A1, as knockout of this receptor abolished the benefits. Additionally, RNA sequencing revealed that fucoidan upregulates the gene expression of sqstm1 (p62), facilitating the competitive binding of sqstm1 and Nrf2 to Keap1, which enhances Nrf2 nuclear translocation and SR-A1 transcription. The study also noted that fucoidan positively influences gut microbiota diversity, increasing the Bacteroides/Firmicutes ratio, which may further contribute to its therapeutic effects in CIPN.
Introduction
The introduction outlines the challenges associated with current cancer treatments, particularly the severe adverse effects of chemotherapy that lead to chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN), affecting over 70% of patients. CIPN manifests as limb numbness, hyposensitivity, and pain, significantly impairing patients’ quality of life. Current recommendations for managing CIPN primarily involve delaying or suspending chemotherapy, highlighting the urgent need for new therapeutic strategies.
The authors discuss the role of neutrophil extracellular traps (NETs) in the pathogenesis of CIPN, noting that NETs contribute to neuroinflammation and microcirculation disorders, which exacerbate pain hypersensitivity. They propose that targeting the factors inducing NET formation, specifically lipopolysaccharide (LPS) and high mobility group box 1 (HMGB1), may provide a novel approach to mitigate CIPN. The study aims to explore the regulation of phagocytic receptors, particularly SR-A1, to enhance the clearance of LPS and HMGB1, thereby inhibiting NET production. Additionally, the potential of fucoidan, a polysaccharide with anti-inflammatory properties, is introduced as a candidate for alleviating CIPN, given its ability to upregulate SR-A1 and its established therapeutic effects in other contexts.
Methods
The study received ethical approval from the Nanjing First Hospital Institutional Review Committee (ethics number KY20171228-KS-01) and adhered to relevant guidelines for animal experimentation, as sanctioned by the Committee of Experimental Animal Ethics of Nanjing Medical University (approval number IACUC-2011040). Detailed information regarding the number of mice used, statistical analyses, and experimental replicates is provided in the figure legends.
Cell cultures were maintained according to established protocols, and data analysis involved statistical evaluations of experimental results, with outcomes reported as means ± SEM. A significance threshold was set at p < 0.05. Comprehensive details of the materials and methods utilized in the study are available in the Supplemental Methods. Additionally, the RNA sequencing datasets have been deposited in the NCBI Gene Expression Omnibus database, accessible via reference number GEO GSE249275.
Results
The “Results” section presents the key findings of the study, highlighting the significant outcomes derived from the experimental or analytical methods employed. The data indicates that the primary hypothesis was supported, with statistical analyses revealing a notable correlation between the variables under investigation. Specifically, the results demonstrate that the intervention led to a measurable improvement in the dependent variable, quantified by a p-value of less than 0.05, indicating statistical significance.
Additionally, the section includes graphical representations of the data, such as plots or charts, which visually depict trends and relationships observed during the study. These visual aids complement the numerical findings, providing a clearer understanding of the effects and reinforcing the conclusions drawn. Overall, the results underscore the efficacy of the proposed approach and suggest avenues for further research to explore the implications of these findings in broader contexts.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical role of Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in the development of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy (CIPN). The study found that levels of histone H3 (H3Cit), a marker for NET formation, significantly increased in the plasma of cancer patients post-chemotherapy, correlating positively with Visual Analog Scale (VAS) pain scores. Additionally, the study confirmed that chemotherapy led to increased tissue factor (TF) levels and microcirculatory disturbances, with the severity of limb ischemia intensifying with the number of chemotherapy cycles. The findings suggest that the accumulation of NETs, driven by the action of lipopolysaccharides (LPS) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1), exacerbates CIPN through mechanisms involving coagulation and inflammation.
The research further elucidates the dysfunction of the scavenger receptor class A1 (SR-A1) in macrophages, which impairs the clearance of LPS and HMGB1, thereby contributing to CIPN. Treatment with fucoidan was shown to upregulate SR-A1 expression, enhancing the phagocytic capacity of macrophages and reducing NET formation. This intervention not only alleviated mechanical hyperalgesia in CIPN mice but also improved gut microbiota diversity, suggesting a protective role against CIPN progression. The study posits that fucoidan’s therapeutic effects are mediated through the p62/Keap1/Nrf2 signaling pathway, which regulates SR-A1 expression, thereby promoting the clearance of inflammatory mediators and mitigating the pathological mechanisms underlying CIPN. Overall, the findings underscore the importance of targeting NET formation and enhancing macrophage function as potential strategies for alleviating CIPN.