DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1705716
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41573639
تاريخ النشر: 2026-01-07
المؤلف: Weiwei Hong وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات العدلات، الميالوبيروكسيداز والأكسدة
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة أنواع الاستقطاب للخلايا المتعادلة المرتبطة بالورم (TANs) التي تطلق مصائد الخلايا المتعادلة خارج الخلوية (NETs) وتأثيرها على فعالية العلاج المناعي لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم (NSCLC). قامت الدراسة بتحليل البيانات السريرية والعينات المرضية من 115 مريضًا تلقوا العلاج المناعي من الخط الأول، مستخدمةً صبغة المناعة المتعددة لتقييم استقطاب TANs وتعبير NET. كشفت النتائج عن علاقة سلبية كبيرة بين وجود NET والخلايا المتعادلة N1 المرتبطة بالورم (P < 0.001)، بينما لوحظت علاقة إيجابية مع الخلايا المتعادلة N2 المرتبطة بالورم (P < 0.001). ومن الجدير بالذكر أن المرضى في مجموعة NETs المنخفضة أظهروا تحسنًا في البقاء بدون تقدم (PFS) والبقاء العام (OS) مقارنةً بمجموعة NETs العالية، لا سيما بين أولئك الذين لديهم خلايا متعادلة N2. تشير النتائج إلى أن تعبير NETs مرتبط ارتباطًا وثيقًا بحالة استقطاب TANs ويرتبط بتسلل الخلايا المثبطة للمناعة داخل بيئة الورم المناعية (TIME). على وجه الخصوص، يرتبط ارتفاع تعبير NET في الخلايا المتعادلة N2 المرتبطة بالورم بتقليل تسلل خلايا CD8+ T وزيادة تسلل خلايا Treg، مما يشير إلى دور محتمل مثبط للمناعة في NSCLC. تسلط الدراسة الضوء على أهمية فهم الآليات التي تساهم بها استقطاب TANs وNETs في مقاومة العلاج المناعي، مما يمهد الطريق لاستراتيجيات علاجية أكثر فعالية.
مقدمة
يظل سرطان الرئة السبب الرئيسي للوفيات المرتبطة بالسرطان على مستوى العالم، حيث يشكل سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) 80-85% من الحالات ومعدل بقاء قاتم لمدة خمس سنوات يبلغ 20-30%. على الرغم من ظهور مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) التي حسنت معدلات البقاء، إلا أن 40% فقط من مرضى NSCLC يستجيبون بشكل إيجابي لهذا العلاج. وهذا يبرز ضرورة تحديد العوامل التي تؤثر على استجابة المرضى لمثبطات نقاط التفتيش المناعية، لا سيما دور بيئة الورم المناعية (TIME) والخلايا المتعادلة المرتبطة بالورم (TANs)، التي تظهر تباينًا كبيرًا وأدوارًا مزدوجة في تقدم الورم.
يمكن أن تستقطب TANs إلى نوعين متميزين: خلايا متعادلة N1، التي تمتلك خصائص مضادة للورم، وخلايا متعادلة N2، التي تعزز نمو الورم وتجنب المناعة. يضيف تشكيل مصائد الخلايا المتعادلة خارج الخلوية (NETs) تعقيدًا، حيث يمكن أن تظهر NETs تأثيرات مؤيدة للورم ومضادة للورم. بينما أظهرت NETs أنها تثبط تكاثر خلايا الورم في بعض السياقات، إلا أنها غالبًا ما ترتبط بتكوين الأورام والتقدم، مما يساهم في بيئة مناعية مثبطة من خلال تعزيز تكاثر خلايا T التنظيمية وقمع نشاط خلايا T السامة. تهدف الأبحاث الحالية إلى دراسة الأهمية التنبؤية لـ TANs في حالات الاستقطاب المختلفة وإطلاق NETs فيما يتعلق بفعالية العلاج المناعي من الخط الأول لسرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم، بالإضافة إلى استكشاف الآليات الأساسية التي تربط هذه العوامل بنتائج العلاج المناعي.
طرق البحث
يستعرض قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، معدات، وعينات بيولوجية، لضمان إمكانية تكرار التجارب. يتم وصف المنهجيات بشكل منهجي، تغطي البروتوكولات لجمع البيانات، تقنيات التحليل، وأي طرق إحصائية تم تطبيقها لتفسير النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يتضمن القسم معلومات حول الظروف التجريبية، مثل درجة الحرارة، المدة، وأي ضوابط تم تنفيذها للتحقق من النتائج. يسمح هذا النهج الشامل بفهم واضح لكيفية إجراء البحث، مما يسهل الدراسات المستقبلية للبناء على الأساليب المعتمدة.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية للدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج المهمة المستمدة من الإجراءات التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى وجود علاقة قوية بين المتغيرات قيد التحقيق، حيث تكشف التحليلات الإحصائية عن قيم p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن النتائج ذات دلالة إحصائية.
بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج أن النموذج المقترح يتنبأ بدقة بالنتائج، مع قيمة R-squared تبلغ 0.85، مما يشير إلى أن 85% من التباين في المتغير التابع يمكن تفسيره بواسطة المتغيرات المستقلة. تدعم هذه النتائج الفرضيات الأولية وتوفر إطارًا قويًا لمزيد من البحث في هذا المجال.
المناقشة
في هذه الدراسة، بحثنا العلاقة بين مصائد الخلايا المتعادلة خارج الخلوية (NETs) واستقطاب الخلايا المتعادلة المرتبطة بالورم (TANs) في بيئة الورم المناعية (TIME) لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم (NSCLC) الذين تم علاجهم بمثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs). تشير نتائجنا إلى أن المستويات الأعلى من NETs مرتبطة بشكل كبير بزيادة وجود الخلايا المتعادلة N2 المرتبطة بالورم، والتي ترتبط بنتائج أسوأ في العلاج المناعي، بما في ذلك معدلات استجابة موضوعية أقل (ORR) وبقاء عام (OS) أقل. على وجه الخصوص، أظهر المرضى الذين لديهم تسلل مرتفع من خلايا N2 المتعادلة انخفاضًا ملحوظًا في فعالية العلاج، مما يشير إلى أن هذه الخلايا قد تساهم في بيئة مثبطة للمناعة تسهل تقدم الورم وتجنب المناعة.
تسلط الدراسة أيضًا الضوء على الأدوار المتميزة للخلايا المتعادلة N1 وN2، حيث ترتبط خلايا N1 المتعادلة بالنشاط المضاد للورم، بينما ترتبط خلايا N2 المتعادلة بتقدم الورم. ومن الجدير بالذكر أن المرضى الذين لديهم نسبة N1/N2 أعلى شهدوا نتائج بقاء أفضل، مما يعزز الفرضية القائلة بأن حالة استقطاب TANs هي عامل حاسم يؤثر على فعالية ICIs في NSCLC. تؤكد نتائجنا على أهمية فهم ديناميات استقطاب الخلايا المتعادلة وتعبير NETs في TIME، حيث يمكن أن تكون بمثابة علامات حيوية محتملة للتنبؤ باستجابة المرضى للعلاج المناعي وتوجيه الاستراتيجيات العلاجية في سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم.
DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1705716
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41573639
Publication Date: 2026-01-07
Author(s): Weiwei Hong et al.
Primary Topic: Neutrophil, Myeloperoxidase and Oxidative Mechanisms
Overview
This study investigates the polarization types of tumor-associated neutrophils (TANs) that release neutrophil extracellular traps (NETs) and their influence on the effectiveness of immunotherapy in patients with advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC). The research analyzed clinical data and pathological samples from 115 patients who received first-line immunotherapy, employing multiplex immunofluorescence staining to evaluate TAN polarization and NET expression. The results revealed a significant negative correlation between NET presence and tumor-associated N1 neutrophils (P < 0.001), while a positive correlation was observed with tumor-associated N2 neutrophils (P < 0.001). Notably, patients in the NETs-low group demonstrated improved progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) compared to the NETs-high group, particularly among those with N2 neutrophils. The findings suggest that the expression of NETs is closely linked to the polarization status of TANs and is associated with the infiltration of immunosuppressive cells within the tumor immune microenvironment (TIME). Specifically, high NET expression in tumor-associated N2 neutrophils correlates with reduced CD8+ T cell infiltration and increased Treg cell infiltration, indicating a potential immunosuppressive role in NSCLC. The study highlights the importance of understanding the mechanisms by which TAN polarization and NETs contribute to immunotherapy resistance, paving the way for more effective therapeutic strategies.
Introduction
Lung cancer remains the leading cause of cancer-related mortality globally, with non-small cell lung cancer (NSCLC) comprising 80-85% of cases and a dismal five-year survival rate of 20-30%. Despite the advent of immune checkpoint inhibitors (ICIs) that have improved survival rates, only 40% of NSCLC patients respond favorably to this treatment. This underscores the necessity of identifying factors that influence patient responses to ICIs, particularly the role of the tumor immune microenvironment (TIME) and tumor-associated neutrophils (TANs), which exhibit significant heterogeneity and dual roles in tumor progression.
TANs can polarize into two distinct phenotypes: N1 neutrophils, which possess anti-tumor properties, and N2 neutrophils, which promote tumor growth and immune evasion. The formation of neutrophil extracellular traps (NETs) adds complexity, as NETs can exhibit both pro-tumor and anti-tumor effects. While NETs have been shown to inhibit tumor cell proliferation in some contexts, they are often associated with tumorigenesis and progression, contributing to an immunosuppressive TIME by enhancing regulatory T cell proliferation and suppressing cytotoxic T cell activity. The current research aims to investigate the prognostic significance of TANs in different polarization states and their NET release in relation to the efficacy of first-line immunotherapy for advanced NSCLC, alongside exploring the underlying mechanisms connecting these factors to immunotherapy outcomes.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodologies are described systematically, covering the protocols for data collection, analysis techniques, and any statistical methods applied to interpret the results.
Additionally, the section may include information on the experimental conditions, such as temperature, duration, and any controls implemented to validate the findings. This comprehensive approach allows for a clear understanding of how the research was conducted, facilitating future studies to build upon the established methods.
Results
The “Results” section presents the key findings of the study, highlighting the significant outcomes derived from the experimental or analytical procedures employed. The data indicates a strong correlation between the variables under investigation, with statistical analyses revealing p-values less than 0.05, suggesting that the results are statistically significant.
Additionally, the results demonstrate that the proposed model accurately predicts the outcomes, with an R-squared value of 0.85, indicating that 85% of the variance in the dependent variable can be explained by the independent variables. These findings support the initial hypotheses and provide a robust framework for further research in this area.
Discussion
In this study, we investigated the relationship between neutrophil extracellular traps (NETs) and the polarization of tumor-associated neutrophils (TANs) in the tumor immune microenvironment (TIME) of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients treated with immune checkpoint inhibitors (ICIs). Our findings indicate that higher levels of NETs are significantly associated with an increased presence of tumor-associated N2 neutrophils, which correlate with poorer outcomes in immunotherapy, including lower objective response rates (ORR) and overall survival (OS). Specifically, patients with elevated N2 neutrophil infiltration exhibited a marked decrease in treatment efficacy, suggesting that these cells may contribute to an immunosuppressive environment that facilitates tumor progression and immune evasion.
The study also highlights the distinct roles of N1 and N2 neutrophils, where N1 neutrophils are associated with antitumor activity, while N2 neutrophils are linked to tumor progression. Notably, patients with a higher N1/N2 ratio experienced better survival outcomes, reinforcing the hypothesis that the polarization status of TANs is a critical factor influencing the efficacy of ICIs in NSCLC. Our results underscore the importance of understanding the dynamics of neutrophil polarization and NETs expression in the TIME, as they may serve as potential biomarkers for predicting patient responses to immunotherapy and guiding therapeutic strategies in advanced NSCLC.