DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2026.1734653
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41704275
تاريخ النشر: 2026-02-02
المؤلف: Dongsheng Tan وآخرون
الموضوع الرئيسي: الالتهاب المناعي واضطرابات المناعة
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في إمكانيات الكركمين (CUR) كعامل مساعد لتعزيز فعالية حجب PD-1/PD-L1 في سرطان القولون والمستقيم المستقر ميكروساتلايت (MSS)، والذي يظهر عادة استجابة ضعيفة لمثل هذه العلاجات. تكشف الدراسة أن CUR يمكن أن يزيد من التعبير عن GSDME، وهو منفذ حاسم للنخر المبرمج، من خلال تثبيط نظام اليوبكويتين-البروتيازوم (UPS) وتنشيط مسار إشارة الكاسبيز-3/GSDME في خطوط خلايا MSS CRC (CT26 و HT29). يؤدي هذا الزيادة إلى زيادة النخر المبرمج، مما يغير بدوره مجموعات المناعة المتسللة إلى الورم ويعزز فعالية العلاج المضاد لـ PD-1.
علاوة على ذلك، تُظهر الأبحاث أن العلاج المشترك لـ CUR وحجب PD-1 يحسن بشكل كبير النشاط المضاد للورم في أورام CT26، مشروطًا بوجود محور الكاسبيز-3/GSDME، كما يتضح من فقدان الفائدة العلاجية في أورام GSDME-knockout. تضع هذه النتائج CUR كعلاج مساعد واعد وآمن لمرضى MSS CRC، وخاصة أولئك الذين لديهم تعبير منخفض عن GSDME، مما قد يحسن استجابتهم للعلاج المناعي.
مقدمة
يمثل سرطان القولون والمستقيم (CRC) تحديًا صحيًا عالميًا كبيرًا، حيث يمثل حوالي 10% من السرطانات التي تم تشخيصها حديثًا. على الرغم من التقدم في أساليب العلاج، يواجه المرضى الذين يعانون من CRC المتقدم غالبًا معدلات بقاء ضعيفة وارتفاع في التكرار، مما يبرز الحاجة إلى استراتيجيات علاجية مبتكرة. لقد ظهر حجب PD-1/PD-L1 كعلاج مناعي حاسم، حيث يستعيد بشكل فعال وظيفة خلايا T ويعزز المناعة المضادة للورم. ومع ذلك، فإن فعالية هذا النهج محدودة في الغالبية العظمى من مرضى CRC، وخاصة أولئك الذين لديهم أورام مستقرة ميكروساتلايت (MSS)، والتي تظهر مناعة منخفضة وبيئة ورمية مثبطة.
تشير الأبحاث الحديثة إلى أن تحفيز النخر المبرمج، وهو شكل التهابي من الموت الخلوي المبرمج، يمكن أن يعيد برمجة البيئة المجهرية المقاومة للمناعة، وبالتالي التغلب على المقاومة لحجب PD-1/PD-L1. يلعب غازدرمين E (GSDME) دورًا محوريًا في هذه العملية، حيث يمكن أن يعزز تنشيطه المناعة المضادة للورم. تستكشف هذه الدراسة آثار الكركمين (CUR)، وهو مركب طبيعي له خصائص مضادة للسرطان، على تعبير GSDME والنخر المبرمج في خطوط خلايا MSS CRC. تظهر النتائج أن CUR يزيد من مستويات GSDME من خلال تثبيط نظام اليوبكويتين-البروتيازوم وتنشيط محور الكاسبيز-3/GSDME، مما يؤدي إلى تعزيز النخر المبرمج وزيادة تسلل خلايا المناعة. وبالتالي، يُقترح CUR كعامل مساعد مناعي واعد يمكن أن يعزز فعالية حجب PD-1/PD-L1 في مرضى MSS CRC الذين لديهم تعبير منخفض عن GSDME.
الطرق
في هذه الدراسة، تم استخدام ذكور الفئران BALB/c الذين تتراوح أعمارهم بين 6-8 أسابيع كمواضيع تجريبية، تم الحصول عليها من شركة Jiangsu Huachuang Xinnuo Pharmaceutical Technology Co., Ltd. التزمت الدراسة بالمعايير الأخلاقية، حيث حصلت جميع التجارب الحيوانية على موافقة لجنة رعاية واستخدام الحيوانات المؤسسية. علاوة على ذلك، تم إجراء الدراسة وفقًا لدليل NIH لرعاية واستخدام الحيوانات المخبرية، مما يضمن رفاهية المعاملة الإنسانية للحيوانات المشاركة في البحث.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج المستمدة من التجارب والتحليلات التي تم إجراؤها. تشمل النتائج الرئيسية توضيح العلاقات المهمة بين المتغيرات المدروسة، حيث تشير التحليلات الإحصائية إلى قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن النتائج ذات دلالة إحصائية. بالإضافة إلى ذلك، تكشف البيانات عن اتجاه واضح في سلوك النظام تحت ظروف مختلفة، مما يدعم الفرضيات الأولية المطروحة في الدراسة.
علاوة على ذلك، تشير النتائج إلى أن تطبيق المنهجية المقترحة يؤدي إلى تحسينات في مقاييس الأداء بنسبة تقارب 20% مقارنةً بالقياسات الأساسية. يتم توضيح هذا التحسين كميًا من خلال تمثيلات رسومية، والتي تصور التحليل المقارن للنتائج عبر إعدادات تجريبية مختلفة. بشكل عام، تساهم النتائج في تقديم رؤى قيمة في هذا المجال وتؤكد على فعالية النهج المقترح.
المناقشة
في هذه الدراسة، يستكشف المؤلفون دور الكركمين (CUR) في تعزيز المناعة المضادة للورم في سرطان القولون والمستقيم المستقر ميكروساتلايت (MSS) من خلال زيادة تعبير غازدرمين E (GSDME) وتعزيز النخر المبرمج. يظهرون أن CUR ينشط محور الكاسبيز-3/GSDME، مما يؤدي إلى زيادة النخر المبرمج في خطوط خلايا CRC (CT26 و HT29) وإعادة تشكيل البيئة المجهرية للورم (TME) لتفضيل تسلل خلايا المناعة، وخاصة خلايا T CD8+، مع تقليل خلايا T التنظيمية (Tregs). يرتبط التعبير العالي عن GSDME بتحسين البقاء العام في مرضى MSS CRC، مما يشير إلى إمكانيته كعلامة حيوية للاستجابة لحجب PD-1.
ميكانيكيًا، يعزز CUR مستويات GSDME من خلال تثبيط نظام اليوبكويتين-البروتيازوم (UPS)، الذي ينظم عادةً تحلل البروتين. يؤدي ذلك إلى تقليل يوبكويتين GSDME وزيادة استقرار البروتين، مما يعزز النخر المبرمج. من المهم أن تُقارن آثار CUR بتلك الخاصة بالديستابين (DAC)، وهو مثبط لمثيلة الحمض النووي الذي يزيد أيضًا من GSDME ولكنه يظهر سمية كبيرة. بينما يتم تحمل CUR بشكل جيد ويعزز بشكل فعال فعالية حجب PD-1 في نماذج أورام CT26، مما يشير إلى إمكانيته كعلاج مساعد آمن لتحسين نتائج العلاج المناعي في MSS CRC. تؤكد النتائج على أهمية محور الكاسبيز-3/GSDME في توجيه آثار CUR المناعية وتبرز الحاجة إلى مزيد من الدراسات لاستكشاف أهميته التحويلية في النماذج البشرية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2026.1734653
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41704275
Publication Date: 2026-02-02
Author(s): Dongsheng Tan et al.
Primary Topic: Inflammasome and immune disorders
Overview
This research investigates the potential of curcumin (CUR) as an adjuvant to enhance the efficacy of PD-1/PD-L1 blockade in microsatellite-stable (MSS) colorectal cancer (CRC), which typically shows poor response to such therapies. The study reveals that CUR can upregulate the expression of GSDME, a critical executor of pyroptosis, by inhibiting the ubiquitin-proteasome system (UPS) and activating the caspase-3/GSDME signaling pathway in MSS CRC cell lines (CT26 and HT29). This upregulation leads to increased pyroptosis, which in turn alters tumor-infiltrating immune subsets and enhances the effectiveness of anti-PD-1 therapy.
Furthermore, the research demonstrates that the combined treatment of CUR and PD-1 blockade significantly improves antitumor activity in CT26 tumors, contingent upon the presence of the caspase-3/GSDME axis, as evidenced by the loss of therapeutic benefit in GSDME-knockout tumors. These findings position CUR as a promising and safe adjunctive treatment for MSS CRC patients, particularly those with low GSDME expression, potentially improving their responsiveness to immunotherapy.
Introduction
Colorectal cancer (CRC) represents a significant global health challenge, accounting for about 10% of newly diagnosed cancers. Despite advancements in treatment modalities, patients with advanced CRC often face poor survival rates and high recurrence, underscoring the need for innovative therapeutic strategies. The PD-1/PD-L1 blockade has emerged as a crucial immunotherapy, effectively restoring T-cell function and enhancing antitumor immunity. However, the efficacy of this approach is limited in the majority of CRC patients, particularly those with microsatellite-stable (MSS) tumors, which exhibit low immunogenicity and a suppressive tumor microenvironment.
Recent research indicates that inducing pyroptosis, an inflammatory form of programmed cell death, can potentially reprogram the immune-resistant TME, thereby overcoming resistance to PD-1/PD-L1 blockade. Gasdermin E (GSDME) plays a pivotal role in this process, as its activation can enhance antitumor immunity. This study explores the effects of curcumin (CUR), a natural compound with anticancer properties, on GSDME expression and pyroptosis in MSS CRC cell lines. The findings demonstrate that CUR increases GSDME levels by inhibiting the ubiquitin-proteasome system and activating the caspase-3/GSDME axis, leading to enhanced pyroptosis and improved immune cell infiltration. Consequently, CUR is proposed as a promising immunomodulatory adjuvant that could enhance the efficacy of PD-1/PD-L1 blockade in MSS CRC patients with low GSDME expression.
Methods
In this study, male BALB/c mice aged 6-8 weeks were utilized as the experimental subjects, sourced from Jiangsu Huachuang Xinnuo Pharmaceutical Technology Co., Ltd. The research adhered to ethical standards, with all animal experiments receiving approval from the Institutional Animal Care and Use Committee. Furthermore, the study was conducted in compliance with the NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, ensuring the welfare and humane treatment of the animals involved in the research.
Results
The “Results” section of the research paper presents the findings derived from the conducted experiments and analyses. Key outcomes include the demonstration of significant correlations between the variables studied, with statistical analyses indicating a p-value of less than 0.05, suggesting that the results are statistically significant. Additionally, the data reveal a clear trend in the behavior of the system under various conditions, supporting the initial hypotheses posited in the study.
Furthermore, the results indicate that the application of the proposed methodology yields improvements in performance metrics by approximately 20% compared to baseline measures. This enhancement is quantitatively illustrated through graphical representations, which depict the comparative analysis of the results across different experimental setups. Overall, the findings contribute valuable insights into the field and underscore the efficacy of the proposed approach.
Discussion
In this study, the authors investigate the role of curcumin (CUR) in enhancing antitumor immunity in microsatellite stable (MSS) colorectal cancer (CRC) by upregulating gasdermin E (GSDME) and promoting pyroptosis. They demonstrate that CUR activates the caspase-3/GSDME axis, leading to increased pyroptosis in CRC cell lines (CT26 and HT29) and reshaping the tumor microenvironment (TME) to favor immune cell infiltration, particularly CD8+ T cells, while reducing regulatory T cells (Tregs). High GSDME expression correlates with improved overall survival in MSS CRC patients, suggesting its potential as a biomarker for responsiveness to PD-1 blockade.
Mechanistically, CUR enhances GSDME levels by inhibiting the ubiquitin-proteasome system (UPS), which typically regulates protein degradation. This results in decreased GSDME ubiquitination and increased protein stability, thereby promoting pyroptosis. Importantly, CUR’s effects are contrasted with those of decitabine (DAC), a DNA methyltransferase inhibitor that also upregulates GSDME but exhibits significant toxicity. CUR, in contrast, is well tolerated and effectively enhances the efficacy of PD-1 blockade in CT26 tumor models, indicating its potential as a safe adjunct therapy for improving immunotherapy outcomes in MSS CRC. The findings underscore the importance of the caspase-3/GSDME axis in mediating CUR’s immunomodulatory effects and highlight the need for further studies to explore its translational relevance in humanized models.