DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09686-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41162704
تاريخ النشر: 2025-10-29
المؤلف: Qiuyu Gong وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم النسخ الجيني أحادي الخلية والمكاني
مقدمة
مشروع الحياة الصوتية بحث في الديناميات الطولية للاستجابات المناعية لدى البالغين الأصحاء، مع التركيز على 13 شابًا (أعمارهم 25-35) و47 بالغًا أكبر سنًا (أعمارهم 55-65) على مدى عامين. تلقى المشاركون لقاحين موسميين ضد الإنفلونزا وخضعوا لما يصل إلى عشرة سحوبات دم لتوصيف المناعة، باستخدام تقنيات مثل تسلسل RNA أحادي الخلية (scRNA-seq) وبروتيوميات البلازما. كشفت الدراسة عن اختلافات كبيرة مرتبطة بالعمر في البروتيوم المتداول، حيث أظهرت 69 بروتينًا تعبيرًا مختلفًا—65 زاد و4 انخفضت—مع التقدم في العمر (قيمة P المعدلة < 0.05). ومن الجدير بالذكر أن العلامات الالتهابية الكلاسيكية مثل TNF وIL-6 وIL-1B لم تظهر تغييرات كبيرة، مما يشير إلى أن علامات الشيخوخة تستمر دون التهاب نظامي. كما حددت التحليلات الإضافية لديناميات خلايا المناعة من خلال scRNA-seq أكثر من 71 مجموعة فرعية من خلايا المناعة، حيث أظهرت خلايا T أكبر تغييرات نسخية ملحوظة مع التقدم في العمر. أظهرت خلايا CD4 T الساذجة الأساسية أعلى عدد من الجينات المعبر عنها بشكل مختلف (DEGs)، بينما أظهرت أنواع خلايا المناعة الأخرى تباينًا نسخيًا ضئيلًا. قدمت الدراسة مقياس عمر RNA (RAM) لقياس البرمجة النسخية المرتبطة بالعمر، كاشفة أن البالغين الأكبر سنًا حافظوا على درجات RAM أعلى عبر مجموعات خلايا T على مدى فترة العامين. تشير الارتباطات بين RAM ومقاييس الشيخوخة المعروفة (IMM-AGE ومقياس صحة المناعة) إلى أن شيخوخة المناعة تظهر على مستويات متعددة—داخل الخلايا، وخلوية، ومتعددة الخلايا—مما يبرز استقرار إعادة البرمجة النسخية في خلايا T قبل الشيخوخة المتقدمة.
نقاش
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون في ديناميات الجهاز المناعي المحيطي البشري عبر العمر، مع التركيز على إعادة برمجة خلايا T وآثارها على الأمراض المرتبطة بالعمر. قاموا بتحليل ملفات المناعة من مجموعة من 234 بالغًا صحيًا تتراوح أعمارهم بين 40 إلى أكثر من 90 عامًا، كاشفين أن بعض البروتينات المتداولة، مثل CXCL17، ارتبطت بشكل كبير بالعمر (r = 0.7، $P_{adj} = 7.53 \times 10^{-34}$). ومن الجدير بالذكر أنه بينما لم تظهر العلامات الالتهابية الكلاسيكية مثل TNF وIL-1B أي ارتباطات مرتبطة بالعمر، حددت الدراسة انخفاضًا مستمرًا في خلايا CD8 T الساذجة (r = -0.56، $P < 2.2 \times 10^{-16}$) وتوسعًا في خلايا B المرتبطة بالعمر. استخدم الباحثون مقياس تقييم إعادة البرمجة (RAM) لتتبع تغييرات خلايا T، ووجدوا أن RAM زاد بشكل غير خطي عبر مجموعات خلايا T الحساسة للعمر، مع تحديد 26 جينًا تم تنظيمه لأسفل و36 جينًا تم تنظيمه لأعلى، بما في ذلك تلك المرتبطة بالتمايز الفعال والموت المبرمج. بالإضافة إلى ذلك، استكشفت الدراسة تأثير عدوى فيروس cytomegalovirus (CMV) على الاستجابات المناعية، حيث وجدت أن الأفراد المصابين بـ CMV+ أظهروا توسعات محددة في مجموعات خلايا T وNK دون تسريع الشيخوخة النسخية في خلايا T. كما درس المؤلفون استجابات خلايا B للتطعيم، مشيرين إلى أن البالغين الأكبر سنًا كانت لديهم استجابات للأجسام المضادة الوظيفية منخفضة، خاصة تجاه سلالة B/Phuket من الإنفلونزا، على الرغم من الحفاظ على تفعيل وتوسع مجموعات خلايا B بشكل عام. تشير النتائج إلى أنه بينما يحتفظ الجهاز المناعي ببعض الوظائف مع التقدم في العمر، تحدث إعادة برمجة نسخية كبيرة، خاصة في خلايا T، مما قد يسهم في استجابات خلايا B المتغيرة وزيادة القابلية للأمراض المرتبطة بالعمر. تؤكد هذه التحليلات الشاملة على تعقيدات شيخوخة المناعة وآثارها على الصحة وإدارة الأمراض في الفئات السكانية الأكبر سنًا.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09686-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41162704
Publication Date: 2025-10-29
Author(s): Qiuyu Gong et al.
Primary Topic: Single-cell and spatial transcriptomics
Introduction
The Sound Life Project investigated the longitudinal dynamics of immune responses in healthy adults, focusing on 13 young adults (ages 25-35) and 47 older adults (ages 55-65) over two years. Participants received two seasonal influenza vaccinations and underwent up to ten blood draws for immune profiling, utilizing techniques such as single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) and plasma proteomics. The study revealed significant age-related differences in the circulating proteome, with 69 proteins showing differential expression—65 increased and 4 decreased—with age (adjusted P value < 0.05). Notably, classic inflammatory markers like TNF, IL-6, and IL-1B did not exhibit significant changes, indicating that hallmarks of aging persist without systemic inflammation. Further analysis of immune cell dynamics through scRNA-seq identified over 71 immune cell subsets, with T cells showing the most pronounced transcriptional changes with age. Core naive CD4 T cells exhibited the highest number of differentially expressed genes (DEGs), while other immune cell types showed minimal transcriptional variation. The study introduced the RNA age metric (RAM) to quantify age-related transcriptional programming, revealing that older adults maintained higher RAM scores across T cell subsets over the two-year period. Correlations between RAM and established aging metrics (IMM-AGE and Immune Health Metric) suggest that immune aging manifests at multiple levels—intracellular, cellular, and multicellular—highlighting the stability of transcriptional reprogramming in T cells prior to advanced aging.
Discussion
In this study, the authors investigated the dynamics of the human peripheral immune system across the lifespan, focusing on T cell reprogramming and its implications for age-related diseases. They analyzed immune profiles from a cohort of 234 healthy adults aged 40 to over 90 years, revealing that certain circulating proteins, such as CXCL17, significantly correlated with age (r = 0.7, $P_{adj} = 7.53 \times 10^{-34}$). Notably, while classical inflammatory markers like TNF and IL-1B showed no age-related associations, the study identified a continuous decline in naive CD8 T cells (r = -0.56, $P < 2.2 \times 10^{-16}$) and an expansion of age-associated B cells. The researchers employed a reprogramming assessment metric (RAM) to track T cell changes, finding that RAM increased non-linearly across age-susceptible T cell subsets, with 26 downregulated and 36 upregulated genes identified, including those linked to effector differentiation and apoptosis. Additionally, the study explored the impact of cytomegalovirus (CMV) infection on immune responses, finding that CMV+ individuals exhibited specific expansions in T cell and NK cell subsets without accelerating transcriptional ageing in T cells. The authors also examined B cell responses to vaccination, noting that older adults had diminished functional antibody responses, particularly to the B/Phuket strain of influenza, despite maintaining overall activation and expansion of B cell subsets. The findings suggest that while the immune system retains some functionality with age, significant transcriptional reprogramming occurs, particularly in T cells, which may contribute to altered B cell responses and increased susceptibility to age-related diseases. This comprehensive analysis underscores the complexities of immune ageing and its implications for health and disease management in older populations.