DOI: https://doi.org/10.3892/ijmm.2024.5424
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39301632
تاريخ النشر: 2024-09-13
المؤلف: Masuko Katoh وآخرون
الموضوع الرئيسي: التفاعلات الكيميائية والنظائر
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على دور بروتينات كلودين (CLDN)، وخاصة في علاج السرطان. يحتوي الجينوم البشري على 24 جينًا من CLDN ترمز لـ 26 بروتينًا من عائلة كلودين، والتي تعد جزءًا أساسيًا من الوصلات الضيقة. ومن الجدير بالذكر أن الأيزومرات مثل CLDN6 وCLDN18.2 مرتفعة في أنواع مختلفة من السرطان، مما دفع إلى تطوير علاجات مستهدفة، بما في ذلك الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (mAbs)، ومركبات الأجسام المضادة والعقاقير (ADCs)، والأجسام المضادة ثنائية الخصوصية (bsAbs)، وخلايا T المستقبلات المضادة الشيميرية (CAR). تسلط المراجعة الضوء على الأدوية التجريبية التي تستهدف CLDN1 و4 و6 و18.2، مع التركيز على CLDN18.2، الذي أظهر وعدًا في علاج السرطان المعدي وأنواع أخرى من السرطان.
من بين العلاجات التي تم مناقشتها، أظهر الجسم المضاد الشيميري المضاد لـ CLDN18.2 زولبيتوكسيماب معدل استجابة موضوعية (ORR) بنسبة 9% ونتائج بقاء محسنة عند دمجه مع العلاج الكيميائي. أظهرت عوامل أخرى، مثل أوسيميتاماب ومختلف ADCs، معدلات استجابة موضوعية تتراوح من 28% إلى 60% في التجارب السريرية من المرحلة الثالثة. وقد حصل العديد من هذه العلاجات، بما في ذلك زولبيتوكسيماب وmAb المضاد لـ CLDN1 ALE.c04، على تصنيفات مسار سريع أو مراجعة ذات أولوية من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). ومع ذلك، تشير هذه القسم إلى نقص النتائج الشاملة من التجارب السريرية من المرحلة الثالثة بخلاف زولبيتوكسيماب، مما يشير إلى أن العلاجات الأحادية مع ADCs البشرية وخلايا CAR T قد تمثل طرقًا واعدة للبحث المستقبلي في علاجات السرطان المستهدفة لـ CLDN.
مقدمة
تتكون عائلة جينات كلودين (CLDN) البشرية من 24 جينًا، ترمز لـ 26 بروتينًا مختلفًا من كلودين (cLdNs)، والتي تلعب أدوارًا حيوية في الحفاظ على نفاذية الخلايا الجانبية عند الوصلات الضيقة عبر أنسجة مختلفة. ومن الجدير بالذكر أن جينات CLDN10 وCLDN18 تنتج أيزومرات يتم تنظيمها بواسطة محفزات أنسجة محددة، مما يساهم في التنوع الوظيفي لكلودين. تعتبر هذه البروتينات جزءًا أساسيًا من تجميع الوصلات الضيقة ووظيفتها، حيث تتفاعل مع بروتينات السقالة وتخضع لعمليات نقل ديناميكية تؤثر على موضعها ونشاطها.
ارتبطت الطفرات الجينية في جينات CLDN بعدة أمراض غير سرطانية، بما في ذلك الإكزيما والصمم، بينما ترتبط الطفرات الجسدية والاندماجات التي تشمل CLDN18 بسرطان المعدة. بالإضافة إلى ذلك، تم ملاحظة زيادة تنظيم أيزومرات cLdN محددة في أنواع مختلفة من السرطان، مما يشير إلى إمكانيتها كأهداف علاجية. وبالتالي، فإن العديد من العلاجات المعتمدة على الأجسام المضادة، بما في ذلك الأجسام المضادة وحيدة النسيلة وخلايا T المستقبلات المضادة الشيميرية التي تستهدف cLdN1 و4 و6 و18.2، قيد التجارب السريرية حاليًا، مما يبرز الأهمية السريرية لكلودين في علم الأورام.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الإمكانات العلاجية لاستهداف بروتينات كلودين (CLDNs) في أنواع مختلفة من السرطان، مع التركيز بشكل خاص على CLDN1 وCLDN4 وCLDN6 وCLDN18.2. يظهر أن CLDN1 مرتفع في سرطان الكبد الخلوي (HCC) وسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق (HNSCC)، مما يساهم في سوء تشخيص المرضى بسبب دوره في الحفاظ على خلايا السرطان الجذعية وتعزيز غزو الورم. أظهرت الأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية (mAbs) المستهدفة لـ CLDN1، مثل ALE.c04، فعالية قبل السريرية من خلال قمع نمو الورم وإعادة برمجة البيئة الدقيقة المناعية. تجري التجارب السريرية لتقييم فعالية ALE.c04 بالاشتراك مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية.
وبالمثل، يرتبط CLDN4 بعدة أورام صلبة، بما في ذلك سرطان الثدي الثلاثي السلبي وسرطان الرئة غير صغير الخلايا، حيث أظهرت الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية مثل ASP1002 وعدًا في تنشيط استجابات خلايا T. أدى CLDN6، وهو بروتين مرتبط بالأورام، إلى تطوير عدة طرق علاجية، بما في ذلك mAbs ومركبات الأجسام المضادة والعقاقير (ADCs)، مع وجود ASP1650 وTORL-1-23 حاليًا في التجارب السريرية. أخيرًا، يُعترف بـ CLDN18.2 كأنتيجين شبه محدد للسرطان في سرطانات المعدة والبنكرياس، مع وجود عدة mAbs وADCs قيد التطوير السريري، بما في ذلك زولبيتوكسيماب، الذي أظهر نتائج سريرية محسنة عند دمجه مع العلاج الكيميائي. تؤكد هذه القسم على الحاجة إلى مزيد من البحث لتحسين هذه العلاجات وزيادة فعاليتها السريرية.
DOI: https://doi.org/10.3892/ijmm.2024.5424
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39301632
Publication Date: 2024-09-13
Author(s): Masuko Katoh et al.
Primary Topic: Chemical Reactions and Isotopes
Overview
The section provides an overview of the role of claudin (CLDN) proteins, particularly in cancer therapy. The human genome contains 24 CLDN genes that encode 26 claudin family proteins, which are integral to tight junctions. Notably, isoforms such as CLDN6 and CLDN18.2 are upregulated in various cancers, prompting the development of targeted therapies, including monoclonal antibodies (mAbs), antibody-drug conjugates (ADCs), bispecific antibodies (bsAbs), and chimeric antigen receptor (CAR) T cells. The review highlights investigational drugs targeting CLDN1, 4, 6, and 18.2, with a focus on CLDN18.2, which has shown promise in treating gastric and other cancers.
Among the therapies discussed, the chimeric anti-CLDN18.2 mAb zolbetuximab has demonstrated a single-agent objective response rate (ORR) of 9% and improved survival outcomes when combined with chemotherapy. Other agents, such as osemitamab and various ADCs, have shown ORRs ranging from 28% to 60% in phase III trials. Several of these therapeutics, including zolbetuximab and anti-CLDN1 mAb ALE.c04, have received fast track or priority review designations from the FDA. However, the section notes a lack of comprehensive results from phase III trials beyond zolbetuximab, suggesting that monotherapies with humanized ADCs and CAR T cells may represent promising avenues for future research in CLDN-targeted cancer therapies.
Introduction
The human claudin (CLDN) gene family comprises 24 genes, encoding 26 distinct claudin proteins (cLdNs), which play critical roles in maintaining paracellular permeability at tight junctions across various tissues. Notably, the CLDN10 and CLDN18 genes produce isoforms regulated by specific tissue promoters, contributing to the functional diversity of claudins. These proteins are integral to tight junction assembly and function, interacting with scaffold proteins and undergoing dynamic trafficking processes that influence their localization and activity.
Germline mutations in CLDN genes have been linked to several non-cancerous diseases, including ichthyosis and deafness, while somatic mutations and fusions involving CLDN18 are implicated in gastric cancer. Additionally, upregulation of specific cLdN isoforms has been observed in various cancers, suggesting their potential as therapeutic targets. Consequently, several antibody-based therapies, including monoclonal antibodies and chimeric antigen receptor T cells targeting cLdN1, 4, 6, and 18.2, are currently in clinical trials, highlighting the clinical relevance of claudins in oncology.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the therapeutic potential of targeting claudin proteins (CLDNs) in various cancers, particularly focusing on CLDN1, CLDN4, CLDN6, and CLDN18.2. CLDN1 is shown to be upregulated in hepatocellular carcinoma (HCC) and head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), contributing to poor patient prognosis due to its role in maintaining cancer stem cells and promoting tumor invasion. Humanized monoclonal antibodies (mAbs) targeting CLDN1, such as ALE.c04, have demonstrated preclinical efficacy by suppressing tumor growth and reprogramming the immune microenvironment. Clinical trials are underway to evaluate ALE.c04’s effectiveness in combination with immune checkpoint inhibitors.
Similarly, CLDN4 is implicated in several solid tumors, including triple-negative breast cancer and non-small cell lung cancer, with bispecific antibodies like ASP1002 showing promise in activating T cell responses. CLDN6, an oncofetal protein, has led to the development of various therapeutic modalities, including mAbs and antibody-drug conjugates (ADCs), with ASP1650 and TORL-1-23 currently in clinical trials. Lastly, CLDN18.2 is recognized as a quasi-cancer-specific antigen in gastric and pancreatic cancers, with multiple mAbs and ADCs in clinical development, including zolbetuximab, which has shown improved clinical outcomes in combination with chemotherapy. The section emphasizes the need for further research to optimize these therapies and enhance their clinical efficacy.