DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1427443
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39081326
تاريخ النشر: 2024-07-16
المؤلف: Yongjun Sui وآخرون
الموضوع الرئيسي: الاستجابات المناعية والتطعيمات
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة قيود استراتيجيات العلاج المناعي الحالية للسرطان، التي تستهدف بشكل أساسي المناعة التكيفية من خلال خلايا T المرتبطة بالورم. تبرز معدلات الاستجابة المنخفضة بين المرضى والاحتمال لحدوث آثار جانبية شديدة الحاجة إلى تدخلات أكثر فعالية وقابلية للتطبيق على نطاق واسع. لقد ظهر مفهوم “المناعة المدربة” كمسار واعد لتعزيز النتائج العلاجية طويلة الأمد في علاج السرطان. لقد أظهرت العوامل التي تحفز المناعة المدربة، مثل Bacillus Calmette-Guérin (BCG) والغلوكان الفطري، القدرة على مواجهة البيئة الدقيقة المثبطة للورم (TME)، وزيادة استجابات خلايا T، وتعزيز انكماش الورم.
تؤكد المراجعة على الآليات الكامنة وراء المناعة المدربة، بما في ذلك تكوين الحبيبات الطارئ، ودور إنترفيرون غاما ($\gamma$)، والتحفيز المحدد للأنسجة. تلخص كل من الدراسات ما قبل السريرية والسريرية التي استخدمت محرضات المناعة المدربة لعلاج السرطان وتقترح إمكانية إعادة استخدام هذه المحرضات من مجالات طبية أخرى. كما يناقش المؤلفون التحديات والفرص المرتبطة بدمج المناعة المدربة في علاجات السرطان المستقبلية، مقترحين أن اللقاحات الفعالة ضد السرطان قد تجمع في النهاية بين تحفيز المناعة المدربة وعلاجات خلايا T لتحقيق فعالية محسنة.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة مفهوم المناعة المدربة، التي تشير إلى قدرة خلايا المناعة الفطرية على إظهار ميزات الذاكرة المناعية والوظائف المحسنة على مدى فترات طويلة. لقد تم ملاحظة هذه الظاهرة في خلايا فطرية متنوعة، بما في ذلك الخلايا النخاعية واللمفاوية، بالإضافة إلى خلايا غير مناعية، مما يشير إلى جسر بين المناعة الفطرية والتكيفية. تتميز المناعة المدربة بطبيعتها غير المحددة للمستضد، مما يسمح لها بتوفير الحماية ضد مجموعة واسعة من الاعتداءات تتجاوز المحفز الأولي. يقترح المؤلفون أن الاستفادة من المناعة المدربة في العلاج المناعي للسرطان يمكن أن تعزز الاستجابات المناعية ضد الأورام، خاصة في ضوء التحديات التي تطرحها هروب خلايا الورم من مراقبة خلايا T المحددة للمستضد.
تشمل الآليات الكامنة وراء المناعة المدربة عمليات معقدة من البرمجة النسخية والتمثيل الغذائي والوراثية. على عكس الرؤية التقليدية التي تفيد بأن الذاكرة حصرية للمناعة التكيفية من خلال التوسع النسلي، فإنه يُعترف الآن بأن كلا من الخلايا الفطرية والتكيفية يمكن أن تظهر الذاكرة دون مثل هذه الآليات. تشمل العوامل الرئيسية التغيرات في ميثيل الحمض النووي، وتعديلات الهيستون، والتحولات الأيضية، مثل زيادة التحلل السكري، التي تعزز القدرة الوظيفية لهذه الخلايا. تؤدي مرحلة التدريب إلى تغييرات كبيرة في التعبير الجيني والحالة الوراثية، بينما تسمح المرحلة الصامتة اللاحقة باستمرار هذه التغييرات، مما يمكّن من استجابة أكثر قوة عند إعادة التعرض للمحفزات. إن فهم تحفيز وصيانة المناعة المدربة أمر حاسم لتطوير استراتيجيات مبتكرة للعلاج المناعي للسرطان.
نقاش
تسلط فقرة النقاش في الورقة البحثية الضوء على الآليات والآثار المترتبة على المناعة المدربة، مع التركيز بشكل خاص على تكوين الحبيبات الطارئ، والطباعة المحددة للأنسجة، ودور الإنترفيرونات (IFNs) في تحفيز وصيانة هذه الظاهرة. تؤكد على أنه بينما تتمتع خلايا المناعة الفطرية مثل العدلات بعمر قصير، يمكن أن تستمر ذاكرة المناعة المدربة من خلال خلايا جذعية ومؤسسة دموية (HSPCs) طويلة العمر، التي تخضع لتغيرات وراثية في نخاع العظام. تشير الدراسات إلى أن الإدارة النظامية لـ Bacillus Calmette-Guérin (BCG) يمكن أن تعزز تكوين الحبيبات الطارئ، مما يربطها بالمناعة المدربة. علاوة على ذلك، تؤثر العوامل المحددة للأنسجة، مثل البيئة المناعية المحلية، بشكل كبير على تأسيس المناعة المدربة، كما يتضح من الذاكرة الطويلة الأمد التي لوحظت في البلعميات الهوائية بعد العدوى الفيروسية التنفسية.
تناقش الفقرة أيضًا الدور الحاسم لـ IFNg في تشكيل المناعة المدربة المحددة للأنسجة، خاصة في سياق العلاج المناعي للسرطان. تشير إلى أن محرضات المناعة المدربة، مثل BCG وβ-glucans، يمكن أن تعزز الاستجابات المناعية المضادة للورم من خلال تعديل البيئة الدقيقة للورم (TME) وتعزيز تنشيط خلايا T. لقد أظهرت هذه المحرضات وعدًا في نماذج سرطان متنوعة، بما في ذلك سرطان المثانة غير الغازي للعضلات (NMIBC) وسرطان الكبد الخلوي (HCC)، من خلال تسهيل تجنيد خلايا المناعة وتعزيز وظيفتها. تؤكد النتائج على إمكانية الاستفادة من المناعة المدربة في علاجات السرطان، مقترحة أن الجمع بين هذه المحرضات والعلاجات الحالية قد يؤدي إلى تحسين النتائج من خلال تعزيز استجابة مناعية أكثر قوة واستدامة ضد الأورام.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1427443
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39081326
Publication Date: 2024-07-16
Author(s): Yongjun Sui et al.
Primary Topic: Immune responses and vaccinations
Overview
This section discusses the limitations of current cancer immunotherapy strategies, which primarily target adaptive immunity through tumor-associated T cells. The low response rates among patients and the potential for severe adverse effects highlight the need for more effective and broadly applicable interventions. The concept of ‘trained immunity’ has emerged as a promising avenue for enhancing long-term therapeutic outcomes in cancer treatment. Agents that induce trained immunity, such as Bacillus Calmette-Guérin (BCG) and fungal glucan, have demonstrated the ability to counteract the suppressive tumor microenvironment (TME), boost T cell responses, and promote tumor regression.
The review emphasizes the mechanisms underlying trained immunity, including emergency granulopoiesis, the role of interferon-gamma ($\gamma$), and tissue-specific induction. It summarizes both preclinical and clinical studies that have utilized trained immunity inducers for cancer immunotherapy and suggests potential repurposing of these inducers from other medical fields. The authors also discuss the challenges and opportunities associated with integrating trained immunity into future cancer therapies, proposing that effective cancer vaccines may ultimately combine trained immunity induction with T cell therapies for enhanced efficacy.
Introduction
The introduction of the paper discusses the concept of trained immunity, which refers to the ability of innate immune cells to exhibit features of immunological memory and enhanced functionality over extended periods. This phenomenon has been observed in various innate cells, including myeloid and lymphoid cells, as well as non-immune cells, suggesting a bridge between innate and adaptive immunity. Trained immunity is characterized by its antigen non-specific nature, allowing it to provide protection against a broad range of insults beyond the initial stimulus. The authors propose that leveraging trained immunity in cancer immunotherapy could enhance immune responses against tumors, particularly in light of the challenges posed by tumor cells’ evasion of antigen-specific T cell surveillance.
The mechanisms underlying trained immunity involve complex processes of transcriptomic, metabolic, and epigenetic programming. Unlike the traditional view that memory is exclusive to adaptive immunity through clonal expansion, it is now recognized that both innate and adaptive cells can exhibit memory without such mechanisms. Key factors include changes in DNA methylation, histone modifications, and metabolic shifts, such as increased glycolysis, which enhance the functional capacity of these cells. The training phase induces significant alterations in gene expression and epigenetic status, while the subsequent silent phase allows for the persistence of these changes, enabling a more robust response upon re-exposure to stimuli. This understanding of trained immunity’s induction and maintenance is crucial for developing innovative cancer immunotherapy strategies.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the mechanisms and implications of trained immunity, particularly focusing on emergency granulopoiesis, tissue-specific imprinting, and the role of interferons (IFNs) in the induction and maintenance of this phenomenon. It emphasizes that while innate immune cells like neutrophils have a short lifespan, the memory of trained immunity can persist through long-lived hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs), which undergo epigenetic changes in the bone marrow. Studies indicate that systemic administration of Bacillus Calmette-Guérin (BCG) can enhance emergency granulopoiesis, linking it to trained immunity. Furthermore, tissue-specific factors, such as the local immunological environment, significantly influence the establishment of trained immunity, as evidenced by the long-lasting memory observed in alveolar macrophages following respiratory viral infections.
The section also discusses the critical role of IFNg in shaping tissue-specific trained immunity, particularly in the context of cancer immunotherapy. It notes that trained immunity inducers, such as BCG and β-glucans, can enhance anti-tumor immune responses by modifying the tumor microenvironment (TME) and promoting T cell activation. These inducers have shown promise in various cancer models, including non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) and hepatocellular carcinoma (HCC), by facilitating the recruitment of immune cells and enhancing their functionality. The findings underscore the potential of leveraging trained immunity in cancer therapies, suggesting that combining these inducers with existing treatments could lead to improved outcomes by fostering a more robust and sustained immune response against tumors.