DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2025.1533620
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40438395
تاريخ النشر: 2025-05-14
المؤلف: Yanan Bai وآخرون
الموضوع الرئيسي: الاستجابات المناعية والتطعيمات
نظرة عامة
تتناول ورقة البحث العلاقة المعقدة بين السكري والمناعة المدربة وتصلب الشرايين (AS)، مع تسليط الضوء على كيفية تفاقم الالتهاب الناتج عن السكري للمخاطر القلبية الوعائية. يتميز السكري بارتفاع مستوى السكر في الدم بشكل مستمر، والذي، إلى جانب خيارات نمط الحياة غير الصحية، أدى إلى زيادة في الأمراض القلبية الوعائية المرتبطة بالسكري. على الرغم من العلاجات الحالية التي تهدف إلى التحكم في مستويات السكر في الدم، لا يزال المرضى المصابون بالسكري يعانون من مخاطر قلبية وعائية متبقية كبيرة، تُعزى إلى ظاهرة المناعة المدربة. تتضمن هذه الآلية إعادة برمجة أيضية وإيبيجينية في خلايا النخاع، مما يحافظ على الالتهاب المزمن ويعزز التطور طويل الأمد لتصلب الشرايين.
تؤكد الورقة على الحاجة الملحة لتغيير جذري في استراتيجيات العلاج، بالانتقال من التحكم الأيضي التقليدي إلى معالجة الآليات الأساسية للمناعة المدربة. تقترح أن استهداف المسارات الالتهابية، وعكس التعديلات الإيبيجينية، وتعديل العمليات الأيضية يمكن أن يوفر طرق علاجية مبتكرة. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات، بما في ذلك تعقيد الآليات الجزيئية للمناعة المدربة والاعتماد على النماذج قبل السريرية. يقترح المؤلفون نهج تدخل مصنف، باستخدام تقنيات متقدمة مثل الناقلات النانوية للتوصيل المستهدف وتحرير الإيبيجينوم، لتعزيز فعالية العلاجات. بشكل عام، تدعو النتائج إلى استراتيجية شاملة تدمج إعادة تشكيل المناعة في إدارة الأمراض القلبية الوعائية، لا سيما للمرضى المصابين بالسكري.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث الزيادة المتصاعدة في انتشار السكري على مستوى العالم، وهو اضطراب أيضي مزمن يتميز بارتفاع مستويات السكر في الدم بسبب نقص إنتاج الأنسولين أو مقاومة الأنسولين. وفقًا للاتحاد الدولي للسكري، تم تشخيص حوالي 536.6 مليون بالغ بالسكري في عام 2021، مع توقعات تشير إلى أن هذا العدد قد يرتفع إلى 783.2 مليون بحلول عام 2045. ومن الجدير بالذكر أن الصين شهدت زيادة كبيرة في انتشار السكري، مما يبرز التحدي العاجل للصحة العامة الذي تطرحه هذه الحالة. يتم تصنيف السكري بشكل أساسي إلى النوع 1 (T1D) والنوع 2 (T2D)، وكلاهما مرتبط بمضاعفات خطيرة، بما في ذلك تصلب الشرايين (AS) وزيادة خطر الأمراض القلبية الوعائية الناتجة عن تصلب الشرايين (ASCVDs). تشير الأدلة الوبائية إلى أن الأفراد المصابين بالسكري هم أكثر عرضة لتطوير ASCVDs بمعدل يتراوح بين مرتين إلى أربع مرات، مع تحديد ارتفاع السكر في الدم كعامل خطر مستقل حاسم.
تم تقديم مفهوم “المناعة المدربة” كآلية محتملة تربط بين السكري وتصلب الشرايين. تقليديًا، كانت الذاكرة المناعية تُعزى فقط إلى المناعة التكيفية؛ ومع ذلك، تشير النتائج الحديثة إلى أن خلايا المناعة الفطرية يمكن أن تطور أيضًا نوعًا من الذاكرة، مما يعزز استجابتها للتحديات اللاحقة. يمكن أن يتم تحفيز هذه الظاهرة بواسطة عوامل خارجية، مثل العدوى، ومحفزات داخلية، بما في ذلك مستويات السكر المرتفعة. قد تؤدي استمرارية المناعة المدربة إلى التهاب مزمن، مما يفاقم حالات مثل تصلب الشرايين. تؤكد الورقة على الحاجة إلى مزيد من الاستكشاف لآليات المناعة المدربة، حيث إن فهم هذه العمليات يمكن أن يوفر رؤى قيمة للوقاية وإدارة المضاعفات القلبية الوعائية المرتبطة بالسكري.
مناقشة
تسلط المناقشة حول المناعة المدربة الضوء على آلياتها الجزيئية الأساسية، والتي تشمل بشكل رئيسي إعادة البرمجة الأيضية والتعديل الإيبيجيني. تتضمن إعادة البرمجة الأيضية تغييرات كبيرة في مسارات الطاقة، مثل الفسفرة التأكسدية والجليكوليز، مما يمكّن خلايا المناعة الفطرية من تلبية الطلبات المتزايدة للطاقة وتأسيس ذاكرة مناعية. على وجه التحديد، تلعب الجليكوليز الهوائي، الذي يتميز بتحويل الجلوكوز إلى لاكتات، دورًا محوريًا في هذه العملية. تعتبر مسار إشارة Akt-mTOR-HIF1α حاسمة لتعزيز النشاط الجليكولي، بينما لا يعمل اللاكتات كمصدر للطاقة فحسب، بل يشارك أيضًا في تعديل الهيستون، مما يؤثر على التعبير الجيني المرتبط بالالتهاب. علاوة على ذلك، يساهم تحلل الجلوتامين في التغييرات الإيبيجينية التي تعزز المناعة المدربة، حيث تقوم الوسائط مثل الفومارات وα-ketoglutarate بتعديل تعديلات الهيستون والحفاظ على التعبير الجيني المؤيد للالتهاب.
في سياق السكري، يتفاقم الالتهاب المزمن منخفض الدرجة بسبب المناعة المدربة في خلايا المناعة الفطرية، المدفوعة بارتفاع السكر في الدم واضطرابات الدهون. تؤدي مستويات السكر المرتفعة إلى تعديلات إيبيجينية في وحيدات النوى، مما يؤدي إلى استجابات التهابية مستمرة حتى بعد تطبيع مستويات السكر. تتميز هذه الذاكرة الأيضية بالتفعيل المستمر للمسارات المؤيدة للالتهاب، كما يتضح من زيادة إفراز السيتوكينات مثل IL-6 وTNF-α. بالإضافة إلى ذلك، تؤدي اضطرابات أيض الدهون، وخاصة تلك التي تشمل البروتين الدهني منخفض الكثافة المؤكسد (oxLDL) والبروتين الدهني (a)، إلى تعزيز هذه الحالة الالتهابية من خلال تحفيز المناعة المدربة عبر آليات أيضية وإيبيجينية مماثلة. بشكل جماعي، تؤكد هذه النتائج على التفاعل المعقد بين الاضطرابات الأيضية وذاكرة المناعة، مما يوفر رؤى حول الفيزيولوجيا المرضية للمضاعفات المزمنة المرتبطة بالسكري والأمراض القلبية الوعائية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2025.1533620
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40438395
Publication Date: 2025-05-14
Author(s): Yanan Bai et al.
Primary Topic: Immune responses and vaccinations
Overview
The research paper discusses the intricate relationship between diabetes, trained immunity, and atherosclerosis (AS), highlighting how diabetes-induced inflammation exacerbates cardiovascular risks. Diabetes is characterized by persistent hyperglycemia, which, alongside unhealthy lifestyle choices, has led to a rise in diabetes-related cardiovascular diseases. Despite current therapies aimed at controlling blood glucose levels, diabetic patients continue to experience significant residual cardiovascular risks, attributed to the phenomenon of trained immunity. This mechanism involves metabolic and epigenetic reprogramming in myeloid cells, which sustains chronic inflammation and promotes the long-term development of AS.
The paper emphasizes the urgent need for a paradigm shift in treatment strategies, moving beyond traditional metabolic control to address the underlying mechanisms of trained immunity. It suggests that targeting inflammatory pathways, reversing epigenetic modifications, and modulating metabolic processes could provide innovative therapeutic avenues. However, challenges remain, including the complexity of trained immunity’s molecular mechanisms and the reliance on preclinical models. The authors propose a stratified intervention approach, utilizing advanced techniques such as nanocarriers for targeted delivery and epigenetic editing, to enhance the effectiveness of treatments. Overall, the findings advocate for a comprehensive strategy that integrates immune remodeling into cardiovascular disease management, particularly for patients with diabetes.
Introduction
The introduction of the research paper addresses the escalating global prevalence of diabetes, a chronic metabolic disorder characterized by elevated blood glucose levels due to insufficient insulin production or insulin resistance. According to the International Diabetes Federation, approximately 536.6 million adults were diagnosed with diabetes in 2021, with projections suggesting this number could rise to 783.2 million by 2045. Notably, China has seen a significant increase in diabetes prevalence, highlighting the urgent public health challenge posed by this condition. Diabetes is primarily classified into type 1 (T1D) and type 2 diabetes (T2D), both of which are associated with severe complications, including atherosclerosis (AS) and a heightened risk of atherosclerotic cardiovascular diseases (ASCVDs). Epidemiological evidence indicates that individuals with diabetes are two to four times more likely to develop ASCVDs, with hyperglycemia identified as a critical independent risk factor.
The concept of “trained immunity” is introduced as a potential mechanism linking diabetes to AS. Traditionally, immune memory was attributed solely to adaptive immunity; however, recent findings suggest that innate immune cells can also develop a form of memory, enhancing their response to subsequent challenges. This phenomenon can be triggered by both external factors, such as infections, and endogenous stimuli, including high glucose levels. The persistence of trained immunity may lead to chronic inflammation, exacerbating conditions like AS. The paper emphasizes the need for further exploration of trained immunity mechanisms, as understanding these processes could provide valuable insights for the prevention and management of cardiovascular complications associated with diabetes.
Discussion
The discussion on trained immunity highlights its underlying molecular mechanisms, primarily metabolic reprogramming and epigenetic modification. Metabolic reprogramming involves significant alterations in energy pathways, such as oxidative phosphorylation and glycolysis, enabling innate immune cells to meet heightened energy demands and establish immune memory. Specifically, aerobic glycolysis, characterized by the conversion of glucose to lactate, plays a pivotal role in this process. The Akt-mTOR-HIF1α signaling pathway is crucial for enhancing glycolytic activity, while lactate not only serves as an energy source but also participates in histone lactylation, thereby influencing gene expression related to inflammation. Furthermore, glutamine catabolism contributes to epigenetic changes that reinforce trained immunity, with intermediates like fumarate and α-ketoglutarate modulating histone modifications and maintaining pro-inflammatory gene expression.
In the context of diabetes, chronic low-grade inflammation is exacerbated by trained immunity in innate immune cells, driven by hyperglycemia and dyslipidemia. Elevated glucose levels induce epigenetic modifications in monocytes, leading to sustained inflammatory responses even after glucose normalization. This metabolic memory is characterized by persistent activation of pro-inflammatory pathways, as evidenced by increased secretion of cytokines such as IL-6 and TNF-α. Additionally, lipid metabolism disorders, particularly involving oxidized low-density lipoprotein (oxLDL) and lipoprotein(a), further perpetuate this inflammatory state by inducing trained immunity through similar metabolic and epigenetic mechanisms. Collectively, these findings underscore the intricate interplay between metabolic disturbances and immune memory, offering insights into the pathophysiology of chronic complications associated with diabetes and cardiovascular diseases.