DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1772110
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41988193
تاريخ النشر: 2026-03-31
المؤلف: Guoyou Gou وآخرون
الموضوع الرئيسي: السرطان، نقص الأكسجين، والتمثيل الغذائي
نظرة عامة
تقدم هذه الفقرة نظرة شاملة على دور عامل نقص الأكسجة القابل للتحريض-1أ (HIF-1أ) في علم الأمراض للأمراض الالتهابية والأورام داخل الجهاز الهضمي. يعمل HIF-1أ كمنظم نسخي حاسم يمكّن الخلايا من الاستجابة لمستويات الأكسجين المنخفضة، وتورط تفعيله المستمر في العديد من الاضطرابات الالتهابية مثل التهاب اللثة، والتهاب المريء اليوزيني، ومرض الأمعاء الالتهابي. تسلط المراجعة الضوء على تأثير HIF-1أ على الوسائط الالتهابية، والتمثيل الغذائي الخلوي، ووظيفة حاجز الأنسجة، والتي تفاقم مجتمعة الظروف الالتهابية.
في سياق السرطان، تجمع المراجعة بيانات من تحليلات شاملة للسرطان لتوضيح أنماط تعبير HIF-1أ في أنواع السرطان الهضمية الرئيسية، بما في ذلك سرطان المريء، وسرطان المعدة، وسرطان البنكرياس، وسرطان الكبد، وسرطان القولون والمستقيم. توضح كيف يعزز HIF-1أ تكاثر خلايا الورم، والغزو، ومقاومة الأدوية، بينما يعيد تشكيل الميكروبيئة الورمية لإنشاء بيئة مثبطة للمناعة تعيق فعالية العلاجات المناعية. تؤكد المراجعة على إمكانية استهداف مسار HIF-1أ كاستراتيجية علاجية لعكس تثبيط المناعة وزيادة فعالية العلاج، على الرغم من أنها تعترف بالتحديات التي تطرحها الوظائف المعقدة والنمط الخلوي المحدد لـ HIF-1أ وشبكاته السفلية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الدور المحوري لعامل نقص الأكسجة القابل للتحريض-1أ (HIF-1أ) كمنظم نسخي يسهل التكيف الخلوي مع ظروف الأكسجين المنخفضة. تحت مستويات الأكسجين الطبيعية، يتم هيدروكسيل HIF-1أ بواسطة إنزيمات مجال هيدروكسيلاز البرولين (PHD)، مما يؤدي إلى تحلله عبر ليغاز يوبكويتين E3 من نوع فون هيبل-لينداو (VHL). ومع ذلك، في البيئات منخفضة الأكسجين، يتم تثبيط نشاط PHD، مما يسمح لـ HIF-1أ بالاستقرار، والانتقال إلى النواة، وتشكيل هيتيروديمر مع HIF-1ب. ينشط هذا المركب برنامج نسخي يعزز عمليات مثل تكوين الأوعية الدموية، والتمثيل الغذائي الجليكولي، وبقاء الخلايا، وتعديل المناعة، وهي أمور حاسمة في سياق علم الأمراض الهضمي والسرطان.
تسلط الورقة الضوء على الطبيعة المزدوجة لـ HIF-1أ في أورام الجهاز الهضمي. بينما هو ضروري للحفاظ على سلامة الغشاء المخاطي وتوازن المناعة، يمكن أن يؤدي تفعيله الشاذ تحت الظروف المرضية إلى دفع التحول الخبيث من خلال حلقة تغذية راجعة إيجابية تتضمن نقص الأكسجة وتقدم السرطان. يعزز HIF-1أ تأثير واربورغ، ويعزز تكوين الأوعية الدموية عبر عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، ويسهل غزو الورم وتجنب المناعة من خلال التأثير على خلايا المثبطة المشتقة من النخاع والعُدَلات المرتبطة بالورم. بالإضافة إلى ذلك، يساهم في مقاومة العلاج من خلال تعزيز إصلاح الحمض النووي والدفاعات المضادة للأكسدة. تهدف المراجعة إلى تجميع هذه الوظائف لـ HIF-1أ، واستكشاف آلياته في الالتهاب وميكروبيئات الورم، وتقييم إمكانيته كعلامة حيوية وهدف علاجي لاستراتيجيات العلاج الشخصية.
نقاش
تسلط فقرة النقاش في ورقة البحث الضوء على الدور المتعدد الأوجه لعامل نقص الأكسجة 1-ألفا (HIF-1أ) في مختلف الأمراض الالتهابية وأورام الجهاز الهضمي. في حالات مثل التهاب اللثة والتهاب اللب، يُعتبر HIF-1أ متورطًا في الاستجابة الالتهابية، مع ملاحظة مستويات مرتفعة في الأنسجة المتأثرة. تكشف الدراسات الآلية أن استقرار HIF-1أ يعزز تعبير السيتوكينات الالتهابية والعوامل المكونة للأوعية، مما يساهم في تقدم المرض. على سبيل المثال، في التهاب اللثة، يعزز HIF-1أ إفراز عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) من خلال مسارات تتضمن هيدروكسيلاز يوبكويتين C الطرفي L1 (UCHL1) وبروتين مرتبط بـ Yes (YAP)، بينما في التهاب اللب، ينظم القدرة المكونة للأوعية لخلايا جذع لب الأسنان تحت ظروف نقص الأكسجة.
في سياق أورام الجهاز الهضمي، يعمل HIF-1أ كمنظم رئيسي للعمليات السرطانية، بما في ذلك إعادة برمجة التمثيل الغذائي وتكوين الأوعية. يرتبط تفعيله بتقدم الورم في سرطانات مثل سرطان المريء وسرطان المعدة وسرطان البنكرياس، حيث يؤثر على مسارات مثل الانتقال الظهاري-المتوسط (EMT) وتجنب المناعة. من الجدير بالذكر أن دور HIF-1أ يعتمد على السياق؛ في سرطان البنكرياس، يمكن أن يظهر خصائص سرطانية ومثبطة للورم بناءً على الخلفية الجينية للورم. بشكل عام، تؤكد النتائج على إمكانية استهداف مسارات HIF-1أ للتدخلات العلاجية في كل من الأمراض الالتهابية والأورام في الجهاز الهضمي.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1772110
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41988193
Publication Date: 2026-03-31
Author(s): Guoyou Gou et al.
Primary Topic: Cancer, Hypoxia, and Metabolism
Overview
The section provides a comprehensive overview of the role of hypoxia-inducible factor-1a (HIF-1a) in the pathology of inflammatory diseases and malignancies within the digestive system. HIF-1a serves as a crucial transcriptional regulator that enables cells to respond to low oxygen levels, and its sustained activation is implicated in various inflammatory disorders such as periodontitis, eosinophilic esophagitis, and inflammatory bowel disease. The review highlights HIF-1a’s influence on inflammatory mediators, cellular metabolism, and tissue barrier function, which collectively exacerbate inflammatory conditions.
In the context of cancer, the review synthesizes data from pan-cancer analyses to elucidate HIF-1a’s expression patterns in major gastrointestinal cancers, including esophageal, gastric, pancreatic, hepatocellular, and colorectal cancers. It details how HIF-1a promotes tumor cell proliferation, invasion, and drug resistance while also remodeling the tumor microenvironment to create an immunosuppressive environment that hinders the effectiveness of immunotherapies. The review emphasizes the potential of targeting the HIF-1a pathway as a therapeutic strategy to reverse immunosuppression and enhance treatment efficacy, although it acknowledges the challenges posed by the complex and cell-type-specific functions of HIF-1a and its downstream networks.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the pivotal role of hypoxia-inducible factor-1a (HIF-1a) as a transcriptional regulator that facilitates cellular adaptation to low oxygen conditions. Under normal oxygen levels, HIF-1a is hydroxylated by prolyl hydroxylase domain (PHD) enzymes, leading to its degradation via the von Hippel-Lindau (VHL) E3 ubiquitin ligase. However, in hypoxic environments, PHD activity is inhibited, allowing HIF-1a to stabilize, translocate to the nucleus, and form a heterodimer with HIF-1b. This complex activates a transcriptional program that promotes processes such as angiogenesis, glycolytic metabolism, cell survival, and immune modulation, which are crucial in the context of digestive pathophysiology and cancer.
The paper highlights the dual nature of HIF-1a in digestive system tumors. While it is essential for maintaining mucosal integrity and immune homeostasis, its aberrant activation under pathological conditions can drive malignant transformation through a positive feedback loop involving hypoxia and cancer progression. HIF-1a enhances the Warburg effect, promotes angiogenesis via vascular endothelial growth factor (VEGF), and facilitates tumor invasion and immune evasion by influencing myeloid-derived suppressor cells and tumor-associated macrophages. Additionally, it contributes to therapy resistance by enhancing DNA repair and antioxidant defenses. The review aims to synthesize these functions of HIF-1a, exploring its mechanisms in inflammation and tumor microenvironments, and assessing its potential as a biomarker and therapeutic target for personalized treatment strategies.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the multifaceted role of hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1a) in various digestive system inflammatory diseases and tumors. In conditions such as periodontitis and pulpitis, HIF-1a is implicated in the inflammatory response, with elevated levels observed in affected tissues. Mechanistic studies reveal that HIF-1a stabilization promotes the expression of pro-inflammatory cytokines and angiogenic factors, contributing to disease progression. For instance, in periodontitis, HIF-1a enhances the secretion of vascular endothelial growth factor (VEGF) through pathways involving ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCHL1) and Yes-associated protein (YAP), while in pulpitis, it regulates the pro-angiogenic capacity of dental pulp stem cells under hypoxic conditions.
In the context of digestive system tumors, HIF-1a serves as a master regulator of oncogenic processes, including metabolic reprogramming and angiogenesis. Its activation is associated with tumor progression in cancers such as esophageal, gastric, and pancreatic cancers, where it influences pathways like epithelial-mesenchymal transition (EMT) and immune evasion. Notably, HIF-1a’s role is context-dependent; in pancreatic cancer, it can exhibit both oncogenic and tumor-suppressive properties based on the genetic background of the tumor. Overall, the findings underscore the potential of targeting HIF-1a pathways for therapeutic interventions in both inflammatory diseases and malignancies of the digestive system.