DOI: https://doi.org/10.1007/s00284-025-04713-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41524898
تاريخ النشر: 2026-01-12
المؤلف: Dang Anh Tuan وآخرون
الموضوع الرئيسي: مقاومة الفطريات وقابلية الإصابة
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة التحديات التي تطرحها الأغشية الحيوية في سياق العلاج المضاد للفطريات، مع تسليط الضوء بشكل خاص على الفجوة بين تركيزات القضاء على الأغشية الحيوية الدنيا (MBECs) وتركيزات التثبيط الدنيا (MICs) التي لوحظت في الخلايا العائمة. يُعزى هذا الانفصال إلى الحاجز الواقي الذي تخلقه الأغشية الحيوية، والذي يحتجز العوامل المضادة للفطريات، مما يؤدي إلى فشل العلاج في البيئات السريرية التي تشمل العدوى المرتبطة بالأجهزة.
آليات التنظيم الأساسية لتكوين الأغشية الحيوية في *Candida albicans* معقدة، وتشمل شبكة من عوامل النسخ الرئيسية ومسارات الإشارة مثل Ras1-cAMP-PKA وMAPK. تدمج هذه المسارات الإشارات البيئية لتنظيم العمليات الرئيسية بما في ذلك التعبير عن المواد اللاصقة، والتشكل، وإنتاج المصفوفة. بالإضافة إلى ذلك، تعدل جزيئات استشعار الكثافة مثل التيروسول والفارنيسول تطوير الأغشية الحيوية والضراوة. إن تحمل الخلايا المرتبطة بالأغشية الحيوية للعوامل المضادة للفطريات هو متعدد العوامل، ويشمل تغييرات في تركيبة الغشاء، وتوازن الإرجوستيرول، وزيادة تنظيم مضخات الطرد، وخاصة الناقلات ABC Cdr1/Cdr2 وناقل MFS Mdr1. تؤكد هذه النتائج على ضرورة استراتيجيات علاجية متعددة الأهداف تعالج مرونة الأغشية الحيوية بدلاً من الاعتماد فقط على الأساليب التقليدية المضادة للفطريات الموجهة نحو الخلايا العائمة.
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على الدور الهام لأنواع الكانديدا في الأمراض المخاطية والعدوى المرتبطة بالأجهزة، مع التأكيد على قدرتها على تشكيل أغشية حيوية مرنة على أسطح مختلفة. تساهم هذه الأغشية الحيوية، التي تتميز بمصفوفة خارج خلوية معقدة غنية بـ β-1,3-غلوكانات ومكونات أخرى، في مقاومة مسببات الأمراض للعلاجات المضادة للفطريات التقليدية وترتبط بزيادة المراضة والوفيات. من الجدير بالذكر أن أنواع الكانديدا المختلفة تظهر خصائص أغشية حيوية مميزة؛ على سبيل المثال، تشكل *Candida albicans* و *Candida tropicalis* أغشية حيوية قوية وسميكة، بينما تحافظ *Candida glabrata* على حالة مغلقة بالخميرة مع أغشية حيوية أرق. يعتبر الممرض الناشئ *Candida auris* مقلقًا بشكل خاص بسبب قدرته على تشكيل أغشية حيوية ملتصقة ومقاومته المتعددة للأدوية، والتي تُعزى أساسًا إلى آليات مثل زيادة تنظيم ناقلات الطرد وإعادة تشكيل جدار الخلية.
تهدف المراجعة إلى استكشاف إمكانيات المركبات الطبيعية، وخاصة المواد الكيميائية النباتية المستخلصة من النباتات، كعوامل متعددة الأهداف ضد آليات تحمل الأغشية الحيوية لأنواع الكانديدا. لقد أظهرت مركبات مثل السينامالديهيد والكركمين وعدًا في تعطيل تشكيل الأغشية الحيوية وتعزيز فعالية العوامل المضادة للفطريات الموجودة. تحدد الورقة أربعة أهداف رئيسية: تحديد المركبات التي تؤثر على المنظمات النسخية في أنواع الكانديدا، تلخيص التأثيرات على إنتاج الأغشية الحيوية والمصفوفة خارج الخلوية، فحص التأثيرات على خصائص الضراوة، وتقييم التركيبات التآزرية مع العوامل المضادة للفطريات المعتمدة لتحسين استراتيجيات العلاج المستهدفة للأغشية الحيوية.
الطرق
في هذا القسم، يحدد المؤلفون منهجية تهدف إلى تعزيز القابلية للتكرار والمقارنة في أبحاث الأغشية الحيوية. يوصون باستخدام أجهزة الأغشية الحيوية في كالغاري أو منصات 96 بئر مماثلة لإجراء اختبارات الشطرنج، ودراسات القتل الزمني على الأغشية الحيوية “الناضجة” التي تتراوح من 24 إلى 48 ساعة، واستخدام المجهر الضوئي الماسح بالليزر (CLSM) جنبًا إلى جنب مع المجهر الذري (AFM) كأدوات تقييم هيكلية وفيزيائية حيوية مكملة.
لتقييم التآزر في دراسات التركيب المستهدفة للأغشية الحيوية، يدعو المؤلفون إلى استخدام مؤشر التركيز المثبط الجزئي (FICI) جنبًا إلى جنب مع نموذج قائم على الأقل، مثل نماذج استقلال بليس أو إضافة لووي. تهدف هذه المقاربة المزدوجة إلى تقليل التحيز المرتبط بالحدود التعسفية وتعقيدات علاقات الجرعة والاستجابة غير الخطية. بشكل جماعي، تؤسس هذه التوصيات المنهجية معايير واضحة لتعريف “النجاح” في نتائج أبحاث الأغشية الحيوية، مما يعزز موثوقية النتائج عبر مختبرات مختلفة.
المناقشة
تركز قسم المناقشة في هذه المراجعة السردية على دمج الأدلة الآلية والترجمية المتعلقة بالاستهداف التنظيمي وتركيبات المركبات الطبيعية التي تساعد في سد الفجوة بين التركيز المثبط الأدنى (MIC) وتركيز القضاء على الأغشية الحيوية الأدنى (MBEC) في أغشية الكانديدا الحيوية. يؤكد المؤلفون على أهمية الدراسات التي تستخدم نقاط نهاية مدركة للأغشية الحيوية ومنهجيات متنوعة، بما في ذلك المجهر والقياسات الفيزيائية الحيوية، لتوفير فهم شامل لديناميات الأغشية الحيوية. تلخص المراجعة النتائج من دراسات مختلفة، مع تسليط الضوء على التفاعل المعقد لمراحل تطوير الأغشية الحيوية، والمسارات التنظيمية، وتركيب المصفوفة خارج الخلوية (EPS)، التي تساهم مجتمعة في مقاومة الفطريات.
تشير النتائج الرئيسية إلى أن أغشية الكانديدا الحيوية تظهر عملية تطوير مرحلية تتميز بالالتصاق، والبدء، والنضج، والتشتت، المتأثرة بالإشارات البيئية وإشارات الكثافة. تعزز بنية الأغشية الحيوية الناضجة، التي تشمل هياكل سميكة ومتعددة الطبقات مع تدرجات غذائية، بشكل كبير من تحمل الفطريات. تناقش المراجعة أيضًا دور الحمض النووي خارج الخلية (eDNA) ومكونات المصفوفة في تعزيز سلامة الأغشية الحيوية واحتجاز الأدوية، مما يعقد استراتيجيات العلاج. يقترح المؤلفون أن الأساليب العلاجية التي تهدف إلى إعادة تشكيل EPS، ومنع آليات الطرد، واستخدام أنظمة توصيل مستهدفة يمكن أن تقلل بشكل فعال من الفجوة بين MIC وMBEC، مما يحسن نتائج العلاج للعدوى الفطرية.
القيود
تقدم المراجعة عدة قيود تؤثر على قوة نتائجها. يتم تصنيفها على أنها تجميع سردي بدلاً من مراجعة منهجية، مما يقدم تحيزات محتملة، بما في ذلك تحيز النشر وتنوع الأساليب بين الدراسات التي تم تحليلها. على الرغم من أن المؤلفين حاولوا تقييم الدراسات بناءً على صلاحية النموذج، وعمودية الاختبار، وشفافية التقرير، فإن النطاقات المبلغ عنها (مثل تركيز القضاء على الأغشية الحيوية الدنيا (MBEC)، ومؤشر التركيز المثبط الجزئي (FICI)) هي دلالية بدلاً من أن تكون مشتقة من تحليلات ميتا مجمعة.
بالإضافة إلى ذلك، فإن التباين الفطري الفطري – الناجم عن اختلاف الأنواع والسلالات وعمر الأغشية الحيوية وأنواع الأسطح – جنبًا إلى جنب مع تنوع نقاط النهاية التي تم تقييمها، يحد من القدرة على إجراء تجميع كمي رسمي. وبالتالي، يجب تفسير النطاقات المقدمة في هذه المراجعة على أنها تمثيلية بدلاً من أن تكون تقديرات تحليل ميتا نهائية.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00284-025-04713-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41524898
Publication Date: 2026-01-12
Author(s): Dang Anh Tuan et al.
Primary Topic: Antifungal resistance and susceptibility
Overview
The section discusses the challenges posed by biofilms in the context of antifungal treatment, particularly highlighting the disparity between minimum biofilm eradication concentrations (MBECs) and minimum inhibitory concentrations (MICs) observed in planktonic cells. This disconnect is attributed to a protective barrier created by the biofilm, which sequesters antifungal agents, leading to treatment failures in clinical settings involving device-associated infections.
The regulatory mechanisms underlying biofilm formation in *Candida albicans* are complex, involving a network of master transcription factors and signaling pathways such as Ras1-cAMP-PKA and MAPK. These pathways integrate environmental signals to regulate key processes including adhesin expression, morphogenesis, and matrix production. Additionally, quorum-sensing molecules like tyrosol and farnesol modulate biofilm development and virulence. The tolerance of biofilm-associated cells to antifungals is multifactorial, involving changes in membrane composition, ergosterol homeostasis, and the up-regulation of efflux pumps, particularly the ABC transporters Cdr1/Cdr2 and the MFS transporter Mdr1. These findings underscore the necessity for multi-target therapeutic strategies that address biofilm resilience rather than relying solely on traditional antifungal approaches aimed at planktonic cells.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the significant role of Candida species in mucosal diseases and device-associated infections, emphasizing their ability to form resilient biofilms on various surfaces. These biofilms, characterized by a complex extracellular matrix rich in β-1,3-glucans and other components, contribute to the pathogens’ resistance to conventional antifungal treatments and are associated with increased morbidity and mortality. Notably, different Candida species exhibit distinct biofilm characteristics; for instance, *Candida albicans* and *Candida tropicalis* form robust, thick biofilms, while *Candida glabrata* maintains a yeast-locked state with thinner biofilms. The emerging pathogen *Candida auris* is particularly concerning due to its ability to form adherent biofilms and its multidrug resistance, primarily attributed to mechanisms such as efflux transporter upregulation and cell wall remodeling.
The review aims to explore the potential of natural compounds, particularly plant-derived phytochemicals, as multi-target agents against the biofilm tolerance mechanisms of Candida species. Compounds like cinnamaldehyde and curcumin have shown promise in disrupting biofilm formation and enhancing the efficacy of existing antifungals. The paper outlines four key objectives: identifying compounds that influence transcriptional regulators in Candida spp., summarizing the effects on biofilm and extracellular matrix production, examining impacts on virulence traits, and assessing synergistic combinations with approved antifungals to improve biofilm-targeted treatment strategies.
Methods
In this section, the authors outline a methodology aimed at enhancing reproducibility and comparability in biofilm research. They recommend the use of Calgary biofilm devices or equivalent 96-well sessile platforms for conducting checkerboard assays, time-kill studies on 24-48 hour “mature” biofilms, and employing Confocal Laser Scanning Microscopy (CLSM) alongside Atomic Force Microscopy (AFM) as complementary structural and biophysical assessment tools.
To evaluate synergy in biofilm-targeted combination studies, the authors advocate for the use of the Fractional Inhibitory Concentration Index (FICI) in conjunction with at least one model-based metric, such as the Bliss independence or Loewe additivity models. This dual approach aims to reduce bias associated with arbitrary cut-offs and the complexities of non-linear dose-response relationships. Collectively, these methodological recommendations establish clear criteria for defining “success” in the results of biofilm research, thereby enhancing the reliability of findings across different laboratories.
Discussion
The discussion section of this narrative review focuses on the integration of mechanistic and translational evidence regarding the regulatory targeting and natural compound combinations that help bridge the Minimum Inhibitory Concentration (MIC) and Minimum Biofilm Eradication Concentration (MBEC) gap in Candida biofilms. The authors emphasize the importance of studies that utilize biofilm-aware endpoints and diverse methodologies, including microscopy and biophysical measurements, to provide a comprehensive understanding of biofilm dynamics. The review synthesizes findings from various studies, highlighting the complex interplay of biofilm development stages, regulatory pathways, and the extracellular matrix (EPS) composition, which collectively contribute to antifungal resistance.
Key findings indicate that Candida biofilms exhibit a staged development process characterized by adhesion, initiation, maturation, and dispersal, influenced by environmental cues and quorum signaling. The architecture of mature biofilms, which includes thick, stratified structures with nutrient gradients, significantly enhances antifungal tolerance. The review also discusses the role of extracellular DNA (eDNA) and matrix components in reinforcing biofilm integrity and drug sequestration, thereby complicating treatment strategies. The authors propose that therapeutic approaches aimed at remodeling the EPS, inhibiting efflux mechanisms, and utilizing targeted delivery systems could effectively reduce the MIC-MBEC gap, thereby improving treatment outcomes for Candida infections.
Limitations
The review presents several limitations that affect the robustness of its findings. It is characterized as a narrative synthesis rather than a systematic review, which introduces potential biases, including publication bias and method heterogeneity among the studies analyzed. Although the authors attempted to weigh studies based on model validity, assay orthogonality, and reporting transparency, the reported ranges (e.g., Minimum Biofilm Eradication Concentration (MBEC), Fractional Inhibitory Concentration Index (FICI)) are indicative rather than derived from pooled meta-analyses.
Additionally, the inherent model heterogeneity—stemming from variations in species, strains, biofilm age, and surface types—along with the diversity of endpoints assessed, limits the ability to perform formal quantitative pooling. Consequently, the ranges provided in this review should be interpreted as representative rather than definitive meta-analytic estimates.