DOI: https://doi.org/10.1038/s42255-024-01018-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38499765
تاريخ النشر: 2024-03-18
المؤلف: Barry Scott وآخرون
الموضوع الرئيسي: الأيض، السكري، والسرطان
نظرة عامة
الدراسة بحثت في تأثير الجلوكاجون على مستويات لاك-في، مقارنةً بين جرعات منخفضة (12.5 نانوغرام/كغم/دقيقة) وجرعات عالية (25 نانوغرام/كغم/دقيقة) من الجلوكاجون مقابل مجموعة تحكم وهمية. النتائج، المقدمة في الشكل البياني الممتد 1، تظهر نقاط بيانات فردية مقترنة لمستويات لاك-في المقاسة قبل وبعد 23 ساعة من العلاج. تم إجراء التحليل الإحصائي باستخدام تحليل التباين ثنائي الاتجاه متبوعًا باختبار سيداك، مما كشف عن فرق كبير (p = 0.008) يشير إلى أن الجلوكاجون لا يحفز مستويات لاك-في. هذه النتيجة تشير إلى أن إدارة الجلوكاجون بالجرعات المختبرة لا تؤثر على تركيزات لاك-في في المشاركين.
الطرق
الدراسة استقطبت متطوعين من عيادات السكري وإدارة الوزن في مستشفى بريغهام والنساء، مستهدفة الأفراد البدينين مع أو بدون داء السكري من النوع 2 (T2D) والأشخاص النحيفين كضوابط. كانت معايير الإدراج للضوابط النحيفة تتطلب مؤشر كتلة الجسم (BMI) من 18.5-24.9 كغم/م² للمشاركين من القوقازيين والأمريكيين الأفارقة، و18.5-23.0 كغم/م² للأفراد الآسيويين. كانت الفئات البدينة تتراوح مؤشر كتلة الجسم من 30-45 كغم/م² ومستويات HbA1c بين 5.7% و9.5%. شملت معايير الاستبعاد حالات صحية متنوعة، بما في ذلك الأمراض الخطيرة غير المنضبطة، وإساءة استخدام المواد، وسوء التحكم في نسبة السكر في الدم.
تم إعداد وتحليل العينات في شركة ميتابولون، باستخدام منصة ميتابولوميات عالمية استخدمت طرق كروماتوغرافيا متنوعة وأنماط تأين مطياف الكتلة. تم تحديد المستقلبات من خلال مقارنات آلية مع مكتبة مرجعية، تلتها فحوصات مراقبة الجودة. شملت التحليلات الإحصائية تطبيع الوسيط لقيم الميتابولوميات غير المستهدفة، واختبارات t ثنائية الطرف لتحديد الدلالة في مخططات البركان، وطرق ANOVA متنوعة لتقييم الفروق بين الفئات. كما استخدمت الدراسة تحليلات الانحدار لاستكشاف العلاقات بين مستويات الميتفورمين وتركيزات لاك-في، مع تحديد الدلالة الإحصائية من خلال تصحيحات الاختبار المتعدد واختبارات t المختلفة حسب الفئة المحددة وتصميم التجربة.
المناقشة
في هذه المناقشة، تسلط الأبحاث الضوء على التأثير الكبير لعلاج الميتفورمين على مستويات السيروم من الحمض الأميني N-lactoyl لاك-في في الأفراد المصابين بداء السكري من النوع 2 (T2D). تكشف البيانات من عدة فئات، بما في ذلك مستشفى بريغهام والنساء وTwinsUK، أن مستويات لاك-في تزيد بشكل ملحوظ في مرضى T2D الذين يبدأون علاج الميتفورمين، بينما لا تظهر التغييرات الكبيرة لدى أولئك الذين لا يتناولون الدواء. من الجدير بالذكر أن علاج الميتفورمين ظهر كأهم عامل مرتبط بمستويات لاك-في، متجاوزًا متغيرات أخرى مثل مدة تشخيص T2D ومؤشر كتلة الجسم (BMI). تدعم الدراسات التدخلية هذه النتائج، مما يظهر أن كل من إدارة الميتفورمين الحادة والمزمنة تؤدي إلى زيادات كبيرة في مستويات لاك-في.
بالإضافة إلى ذلك، تستكشف الدراسة الديناميات ما بعد الوجبة لمستويات لاك-في، كاشفةً أن مستوياتها ترتفع بشكل كبير بعد الوجبات، مما يشير إلى دور محتمل في تنظيم الشهية. كانت هذه الاستجابة متسقة عبر تحديات غذائية متنوعة، مما يشير إلى أن لاك-في قد يعمل كآلية تغذية راجعة في إشارات الجوع. تشير النتائج إلى أن استهداف لاك-في دوائيًا قد يعزز من تأثيرات قمع الشهية، مما يمهد الطريق لاستراتيجيات علاجية جديدة في إدارة السمنة. بشكل عام، تؤكد الأبحاث على التأثيرات الأيضية للميتفورمين بما يتجاوز التحكم في نسبة السكر في الدم، مشددةً على دوره في تعديل مستقلبات معينة مرتبطة بتنظيم الشهية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s42255-024-01018-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38499765
Publication Date: 2024-03-18
Author(s): Barry Scott et al.
Primary Topic: Metabolism, Diabetes, and Cancer
Overview
The study investigated the effect of glucagon on Lac-Phe levels, comparing low (12.5 ng/kg/min) and high (25 ng/kg/min) doses of glucagon against a placebo control. The results, presented in Extended Data Fig. 1, show individual paired data points for Lac-Phe levels measured before and 23 hours after treatment. Statistical analysis was performed using a 2-way ANOVA followed by a Sidak post-test, revealing a significant difference (p = 0.008) indicating that glucagon does not induce Lac-Phe levels. This finding suggests that glucagon administration at the tested doses does not influence Lac-Phe concentrations in the subjects.
Methods
The study recruited volunteers from the diabetes and weight management clinics at Brigham and Women’s Hospital, targeting obese individuals with or without Type 2 Diabetes (T2D) and lean control subjects. Inclusion criteria for lean controls required a Body Mass Index (BMI) of 18.5-24.9 kg/m² for Caucasian and African American participants, and 18.5-23.0 kg/m² for Asian individuals. The obese cohorts had a BMI range of 30-45 kg/m² and HbA1c levels between 5.7% and 9.5%. Exclusion criteria encompassed various health conditions, including serious uncontrolled diseases, substance abuse, and poor glycemic control.
Sample preparation and analysis were conducted at Metabolon, Inc., utilizing a global metabolomics platform that employed diverse chromatography methods and mass spectrometry ionization modes. Metabolites were identified through automated comparisons with a reference library, followed by quality control checks. Statistical analyses included median normalization of untargeted metabolomics values, two-tailed Student’s t-tests for significance in volcano plots, and various ANOVA methods to assess differences across cohorts. The study also employed regression analyses to explore relationships between metformin levels and Lac-Phe concentrations, with statistical significance determined through multiple testing corrections and various t-tests depending on the specific cohort and experimental design.
Discussion
In this discussion, the research highlights the significant impact of metformin treatment on serum levels of the N-lactoyl amino acid Lac-Phe in individuals with Type 2 Diabetes (T2D). Data from multiple cohorts, including the Brigham and Women’s Hospital and TwinsUK, reveal that Lac-Phe levels markedly increase in T2D patients who initiate metformin therapy, while those not on the medication show no significant changes. Notably, metformin treatment emerged as the most significant factor correlating with Lac-Phe levels, surpassing other variables such as duration of T2D diagnosis and body mass index (BMI). Interventional studies further support these findings, demonstrating that both acute and chronic metformin administration leads to substantial increases in Lac-Phe levels.
Additionally, the study explores the post-prandial dynamics of Lac-Phe, revealing that its levels rise significantly after meals, suggesting a potential role in appetite regulation. This response was consistent across various dietary challenges, indicating that Lac-Phe may serve as a feedback mechanism in hunger signaling. The findings suggest that targeting Lac-Phe pharmacologically could enhance appetite-suppressing effects, paving the way for new therapeutic strategies in obesity management. Overall, the research underscores the metabolic effects of metformin beyond glycemic control, emphasizing its role in modulating specific metabolites associated with appetite regulation.