DOI: https://doi.org/10.1007/s10495-026-02261-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41811524
تاريخ النشر: 2026-03-01
المؤلف: Siti Nazihahasma Hassan وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات موت الخلايا وتنظيمها
نظرة عامة
تم تقديم مفهوم الموت الخلوي المبرمج، الذي يُعرف كشكل منظم من موت الخلايا، من قبل كير وآخرين في عام 1972، على الرغم من أن دراسة موت الخلايا تعود إلى القرن التاسع عشر مع مساهمات كبيرة من شخصيات مثل كارل فوغت وإيلي ميتشنيكوف. تم اقتراح مصطلح “موت الخلايا المنظم” من قبل لجنة التسمية لموت الخلايا في عام 2012 لوصف عمليات موت الخلايا التي يتم توجيهها بواسطة آليات جزيئية محددة ويمكن تثبيتها دوائياً أو وراثياً. بالمقابل، يشير “موت الخلايا المبرمج” إلى الحوادث الفسيولوجية لموت الخلايا، مثل تلك التي تحدث أثناء التطور وصيانة الأنسجة.
في أبحاث مكافحة السرطان، تُعتبر تقنيات قياس التدفق الخلوي التي تستخدم أنكسين V المرتبط بالفلوريسين إيزوثيوسيانات (FITC) واليوديد البروبيوم (PI) معياراً للكشف عن الخلايا المبرمجة للموت والخلايا النخرية. ومع ذلك، فإن وجود خلايا أنكسين V⁺/PI⁺ لا يدل بشكل قاطع على الموت الخلوي المبرمج، حيث قد تمثل هذه المجموعة أشكالاً مختلفة من موت الخلايا في مراحل متأخرة. لتحديد الموت الخلوي المبرمج أو غيره من أشكال الموت الخلوي المنظم بدقة، تعتبر التجارب اللاحقة التي تشمل التقييمات الشكلية وتحليلات علامات موت الخلايا ضرورية. يمكن أن يساهم تضمين مثبطات انتقائية لمسارات موت الخلايا في توضيح الآليات المعنية، بينما تظل البيانات الحالية حول الخلايا الطبيعية محدودة.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الدور الحاسم للموت الخلوي المبرمج في الحفاظ على سلامة الخلايا وتعطيله في الخلايا السرطانية، مما يؤدي إلى مقاومة العلاج. تركز الأبحاث الجارية على تحديد وتقييم العوامل التي يمكن أن تحفز بشكل فعال الموت الخلوي المبرمج في خلايا السرطان، مما يعالج عقبة كبيرة في علاج السرطان. من خلال استهداف الآليات التي تسمح لخلايا السرطان بالتهرب من موت الخلايا، تهدف هذه التحقيقات إلى تعزيز فعالية العلاجات الحالية وتحسين نتائج المرضى.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على التعقيدات المحيطة بتفسير نسبة أنكسين V⁺/PI⁺ في دراسات موت خلايا السرطان. بينما يرتبط تقليدياً بالموت الخلوي المبرمج المتأخر، تشير الأدلة الناشئة إلى أن هذه النسبة قد تشمل أيضاً خلايا تمر بأشكال أخرى من الموت الخلوي المنظم، مثل الموت الخلوي الناتج عن الالتهاب والموت الخلوي النخر. على سبيل المثال، كشفت الدراسات التي تشمل خلايا سرطان الثدي MCF7 تحت التحفيز الكهربائي عن زيادة في التعبير عن كل من الجينات المرتبطة بالموت الخلوي المبرمج والموت الخلوي الناتج عن الالتهاب، مما يشير إلى أن مجموعة أنكسين V⁺/PI⁺ ليست مبرمجة للموت الخلوي فقط. بالإضافة إلى ذلك، أظهر استخدام مثبطات الكاسبيز الشاملة في خطوط خلايا السرطان المختلفة اختلافات كبيرة في نسب أنكسين V⁺/PI⁺ مقارنة بالتحكم، مما يعقد تصنيف أشكال موت الخلايا.
كما يبرز القسم فائدة قياس التدفق الخلوي كأداة قوية لتحليل موت الخلايا، مما يسمح بالكشف عن ميزات خلوية متنوعة من خلال الوسم الفلوري. يشير إلى أن الخلايا المبرمجة للموت عادة ما تظهر تشتتاً أمامياً منخفضاً (FSC) وزيادة في التشتت الجانبي (SSC) في قياس التدفق الخلوي، مما يمكن أن يساعد في التمييز بين الخلايا الحية والمبرمجة للموت والنخرية. ومع ذلك، يحذر المؤلفون من أن وجود خلايا أنكسين V⁺/PI⁺ قد لا يدل فقط على الموت الخلوي المبرمج المتأخر، حيث يمكن أن تؤدي أشكال أخرى من موت الخلايا أيضاً إلى أنماط صبغ مشابهة. تدعو المراجعة إلى توافق في تفسير بيانات أنكسين V⁺/PI⁺ في الدراسات قبل السريرية لتعزيز فهم آليات موت الخلايا في علاج السرطان.
القيود
تسلط القيود في هذه المراجعة السردية الضوء على تركيزها على أشكال مختلفة من موت الخلايا المرتبطة بالسكان أنكسين V+/PI+ في السرطان والخلايا الطبيعية، دون استكشاف شامل للآليات لجميع 17 نوعاً مميزاً من موت الخلايا. تشير المراجعة إلى حالات محددة حيث لا يؤدي تثبيط الموت الخلوي المبرمج إلى موت خلوي تعويضي من خلال الموت الخلوي النخر أو الموت الخلوي الناتج عن الحديد، مما يبرز تعقيد هذه المسارات واعتمادها على السياق. على سبيل المثال، في الأرومات الليفية الجلدية البشرية، لا يتم تنشيط الموت الخلوي النخر عندما يتم تثبيط الموت الخلوي المبرمج، بينما في خلايا سرطان الكبد HepG2، يهيمن الموت الخلوي المبرمج على الموت الخلوي النخر استجابةً لعلاج CBL0137.
بالإضافة إلى ذلك، تناقش المراجعة ظاهرة النخر الثانوي، التي يمكن أن تحدث عندما لا يتم إزالة الخلايا المبرمجة للموت بشكل فعال، مما يؤدي إلى إطلاق وسطاء مؤيدين للالتهاب. ترتبط هذه العملية بمسار الموت الخلوي المبرمج الميتوكوندري وتتأثر بعوامل مثل وجود DFNA5، الذي، عند تقطيعه بواسطة الكاسبيز-3 النشط، يساهم في نفاذية الغشاء. تؤكد النتائج على التفاعل الدقيق بين مسارات موت الخلايا المختلفة والآثار المترتبة على استراتيجيات العلاج، خاصة في سياق علاج السرطان، حيث يظل الموت الخلوي المبرمج نهجاً مفضلاً تاريخياً على الرغم من انخفاض مناعته مقارنةً بآليات موت الخلايا المنظمة الأخرى.
DOI: https://doi.org/10.1007/s10495-026-02261-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41811524
Publication Date: 2026-03-01
Author(s): Siti Nazihahasma Hassan et al.
Primary Topic: Cell death mechanisms and regulation
Overview
The concept of apoptosis, defined as a regulated form of cell death, was introduced by Kerr et al. in 1972, although the study of cell death dates back to the 1800s with significant contributions from figures such as Carl Vogt and Elie Metchnikoff. The term ‘regulated cell death’ was proposed by the Nomenclature Committee on Cell Death in 2012 to describe cell death processes that are mediated by specific molecular mechanisms and can be inhibited pharmacologically or genetically. In contrast, ‘programmed cell death’ refers to physiological occurrences of cell death, such as during development and tissue maintenance.
In anticancer research, flow cytometry techniques utilizing fluorescein isothiocyanate (FITC)-conjugated Annexin V and propidium iodide (PI) are standard for detecting apoptotic and necrotic cells. However, the presence of Annexin V⁺/PI⁺ cells does not unequivocally indicate apoptosis, as this population may represent various forms of late-stage cell death. To accurately identify apoptosis or other regulated cell death modalities, follow-up experiments involving morphological assessments and analyses of cell death markers are essential. The inclusion of selective inhibitors of cell death pathways can further elucidate the mechanisms involved, while current data on normal cells remain limited.
Introduction
cancers. The introduction highlights the critical role of apoptosis in maintaining cellular integrity and its disruption in cancerous cells, which leads to therapeutic resistance. The ongoing research focuses on identifying and assessing agents that can effectively induce apoptosis in cancer cells, addressing a significant hurdle in cancer treatment. By targeting the mechanisms that allow cancer cells to evade cell death, these investigations aim to enhance the efficacy of existing therapies and improve patient outcomes.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the complexities surrounding the interpretation of the Annexin V⁺/PI⁺ fraction in cancer cell death studies. While traditionally associated with late apoptosis, emerging evidence suggests that this fraction may also encompass cells undergoing other forms of regulated cell death, such as pyroptosis and necroptosis. For instance, studies involving MCF7 breast cancer cells under electrostimulation revealed elevated expression of both apoptosis- and pyroptosis-related genes, indicating that the Annexin V⁺/PI⁺ population is not exclusively apoptotic. Additionally, the use of pan-caspase inhibitors in various cancer cell lines demonstrated significant differences in Annexin V⁺/PI⁺ fractions compared to controls, further complicating the classification of cell death modalities.
The section also emphasizes the utility of flow cytometry as a powerful tool for analyzing cell death, allowing for the detection of various cellular features through fluorescent labeling. It notes that apoptotic cells typically exhibit decreased forward scatter (FSC) and increased side scatter (SSC) in flow cytometry, which can help differentiate between live, apoptotic, and necrotic cells. However, the authors caution that the presence of Annexin V⁺/PI⁺ cells may not solely indicate late apoptosis, as other forms of cell death can also lead to similar staining patterns. The review calls for a consensus on the interpretation of Annexin V⁺/PI⁺ data in preclinical studies to enhance the understanding of cell death mechanisms in cancer therapy.
Limitations
The limitations of this narrative review highlight its focus on various cell death modalities associated with Annexin V+/PI+ populations in cancer and normal cells, without a comprehensive mechanistic exploration of all 17 distinct types of cell death. The review notes specific instances where apoptosis inhibition does not lead to compensatory cell death through necroptosis or ferroptosis, emphasizing the complexity and context-dependence of these pathways. For example, in human dermal fibroblasts, necroptosis is not activated when apoptosis is inhibited, while in HepG2 liver cancer cells, apoptosis predominates over necroptosis in response to CBL0137 treatment.
Additionally, the review discusses the phenomenon of secondary necrosis, which can occur when apoptotic cells are not effectively cleared, leading to the release of proinflammatory mediators. This process is linked to the mitochondrial apoptotic pathway and is influenced by factors such as the presence of DFNA5, which, when cleaved by active caspase-3, contributes to membrane permeabilization. The findings underscore the nuanced interplay between different cell death pathways and the implications for therapeutic strategies, particularly in the context of cancer treatment, where apoptosis remains a historically favored approach despite its lower immunogenicity compared to other regulated cell death mechanisms.