DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-52416-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39289401
تاريخ النشر: 2024-09-17
المؤلف: Xin Li وآخرون
الموضوع الرئيسي: توصيل الأدوية المعتمد على الجسيمات النانوية
نظرة عامة
تعتبر الناقلات النانوية (NCs) ضرورية للتوصيل المستهدف للعوامل العلاجية والتشخيصية إلى الأورام، ومع ذلك فإن كفاءتها المنخفضة في التوصيل تظل عقبة كبيرة في علم النانو الطبي. جانب حاسم من توصيل NC هو النقل عبر الأوعية الدموية، والذي يتضمن حركة NCs من الأوعية الدموية إلى مواقع الأورام. على الرغم من الأبحاث المكثفة حول الآليات التي تحكم هذا النقل، لا يزال هناك نقص في الفهم الشامل لتفاعلات NC-الأوعية الدموية. وقد حددت الدراسات الحديثة عدة آليات للتوصيل، بما في ذلك تأثير النفاذية المعززة والاحتفاظ (EPR)، وتأثيرات مدفوعة بالمناعة، والنقل النشط عبر الخلايا، والتوصيل بواسطة الخلايا/البكتيريا. ظهرت استراتيجيات لتعزيز النقل عبر الأوعية الدموية، تركز على الأساليب الفيزيائية والكيميائية والبيولوجية والدوائية لتحسين النتائج العلاجية.
كما يؤكد البحث على الحاجة إلى أطر مبتكرة تستفيد من نماذج الأورام/الأوعية المتقدمة، ومكتبات NC عالية الإنتاجية، والذكاء الاصطناعي لتحسين تصميم وتنفيذ الجيل التالي من NCs. إن الاعتراف بلقاحات mRNA بجائزة نوبل لعام 2023 في علم وظائف الأعضاء/الطب يسلط الضوء على إمكانيات NCs المهندسة، خاصة خلال جائحة COVID-19. على الرغم من الأساس النظري لتأثير EPR الذي تم تأسيسه قبل أكثر من ثلاثة عقود، فإن الترجمة السريرية لـ NCs بناءً على هذا المبدأ كانت محدودة، مع وجود عدد قليل معتمد للتجارب البشرية، مما يشير إلى فجوة بين النتائج ما قبل السريرية والتطبيق السريري.
نقاش
تستكشف قسم النقاش في ورقة البحث آليات توصيل الجسيمات النانوية (NC) إلى الأورام، مع التركيز على مسارين رئيسيين: تأثير النفاذية المعززة والاحتفاظ (EPR) السلبي والنقل النشط عبر الخلايا. يعتمد تأثير EPR على الخصائص الفريدة للأوعية الدموية للأورام، مثل الفجوات الوعائية الكبيرة التي تسهل مرور NCs وتصريف اللمف المعاق الذي يعزز الاحتفاظ. ومع ذلك، تتحدى النتائج الحديثة فعالية تأثير EPR، كاشفة أن غشاء قاعدي كثيف يحيط بالخلايا البطانية يعيق بشكل كبير خروج NCs، مما يشير إلى أن النقل النشط عبر الخلايا قد يلعب دورًا أكثر أهمية، خاصة في الأوعية الدموية للأورام ذات النفاذية المنخفضة. يتم تسهيل هذا النقل عبر الخلايا بواسطة آليات مثل البلعمة المعتمدة على الكافول، حيث يتم إدخال NCs من خلال تفاعلات محددة بين الليغاند والمستقبل، مما يعزز كفاءة توصيلها.
كما يناقش القسم استراتيجيات مبتكرة لتحسين توصيل NC، بما في ذلك استخدام الخلايا الحية كحاملات، والتي تستفيد من خصائصها الطبيعية في الهجرة والتوجه لتعزيز استهداف الأورام. يمكن هندسة أنواع مختلفة من الخلايا، مثل البلعميات والعدلات، لحمل NCs، مستفيدة من قدرتها على التنقل عبر الحاجز الوعائي والاستجابة للبيئات الدقيقة للأورام. بالإضافة إلى ذلك، يتم تسليط الضوء على الأنظمة المعتمدة على البكتيريا كوسائل واعدة لتوصيل NC، مستفيدة من قدرتها الفطرية على التسلل إلى الأورام وإحداث التهاب موضعي، مما يمكن أن يعزز من نفاذية الأوعية الدموية. بشكل عام، تؤكد النتائج على الحاجة إلى تغيير في نموذج تصميم NC، مع التأكيد على أهمية تحسين كل من الآليات السلبية والنشطة لتوصيل الأورام بشكل فعال، مع مراعاة أيضًا تباين الأوعية الدموية للأورام وإمكانية تحسين النتائج العلاجية من خلال استراتيجيات توصيل مبتكرة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-52416-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39289401
Publication Date: 2024-09-17
Author(s): Xin Li et al.
Primary Topic: Nanoparticle-Based Drug Delivery
Overview
Nanocarriers (NCs) are essential for the targeted delivery of theranostic agents to tumors, yet their low delivery efficiency remains a significant hurdle in nanomedicine. A critical aspect of NC delivery is transvascular transport, which involves the movement of NCs from blood vessels to tumor sites. Despite extensive research into the mechanisms governing this transport, a thorough understanding of NC-vascular interactions is still lacking. Recent studies have identified several delivery mechanisms, including the enhanced permeability and retention (EPR) effect, immune-driven effects, active transcytosis, and cell/bacteria-mediated delivery. Strategies to enhance transvascular transport have emerged, focusing on physicochemical, biological, and pharmacological approaches to improve therapeutic outcomes.
The paper also emphasizes the need for innovative frameworks that leverage advanced tumor/vessel models, high-throughput NC libraries, and artificial intelligence to optimize the design and implementation of next-generation NCs. The recognition of mRNA vaccines with the 2023 Nobel Prize in Physiology/Medicine highlights the potential of engineered NCs, particularly during the COVID-19 pandemic. Despite the theoretical basis of the EPR effect established over three decades ago, the clinical translation of NCs based on this principle has been limited, with few approved for human trials, indicating a gap between preclinical findings and clinical application.
Discussion
The discussion section of the research paper explores the mechanisms of nanoparticle (NC) delivery to tumors, focusing on two primary pathways: the passive enhanced permeability and retention (EPR) effect and active transcytosis. The EPR effect relies on the unique characteristics of tumor vasculature, such as large endothelial gaps that facilitate NC passage and impaired lymphatic drainage that enhances retention. However, recent findings challenge the efficacy of the EPR effect, revealing that a dense basement membrane surrounding endothelial cells significantly hinders NC extravasation, suggesting that active transcytosis may play a more critical role, particularly in low-permeability tumor vessels. This transcytosis is facilitated by mechanisms such as caveolae-dependent endocytosis, where NCs are internalized through specific ligand-receptor interactions, enhancing their delivery efficiency.
The section also discusses innovative strategies to improve NC delivery, including the use of living cells as carriers, which exploit their natural migratory and homing properties to enhance tumor targeting. Various cell types, such as macrophages and neutrophils, can be engineered to carry NCs, leveraging their ability to navigate through the vascular barrier and respond to tumor microenvironments. Additionally, bacteria-based systems are highlighted as promising vehicles for NC delivery, utilizing their inherent ability to infiltrate tumors and induce localized inflammation, which can further enhance vascular permeability. Overall, the findings underscore the need for a paradigm shift in NC design, emphasizing the importance of optimizing both passive and active mechanisms for effective tumor delivery, while also considering the heterogeneity of tumor vasculature and the potential for improved therapeutic outcomes through innovative delivery strategies.