DOI: https://doi.org/10.1186/s13046-026-03644-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41673770
تاريخ النشر: 2026-02-11
المؤلف: Isaias Hernández-Verdín وآخرون
الموضوع الرئيسي: علاج السرطان المناعي وعلامات البيولوجية
نظرة عامة
ورشة العمل الثالثة حول الهياكل اللمفاوية الثانوية (TLS)، التي عقدت في 9 سبتمبر 2025 في أوترخت، سلطت الضوء على التقدمات الكبيرة في فهم بيولوجيا TLS، وتنوعها، وأهميتها السريرية. تشير النتائج الرئيسية إلى أن TLS تظهر تباينًا كبيرًا في هيكليتها، وتركيبها الخلوي، وحالاتها الوظيفية، التي تتأثر بتدرجات الكيميائيات الخاصة بالأورام. ومن الجدير بالذكر أن التحليلات متعددة الأبعاد المكانية كشفت أن TLS ذات المظاهر النسيجية المماثلة يمكن أن تحتوي على خلايا T ذات ملفات وظيفية متميزة، مما يؤثر على النتائج السريرية بشكل مستقل عن العلامات المناعية التقليدية.
تكتسب الجهود الرامية إلى توحيد تحديد TLS من خلال خوارزميات قائمة على علم الأمراض زخمًا، مما يسهل التصنيف القابل للتكرار والتنبؤ باستجابات العلاج المناعي عبر أنواع السرطان المختلفة. ومع ذلك، لا تزال التحديات قائمة في سرطانات مثل الورم الدبقي وسرطان المبيض، حيث تكون TLS نادرة وتتأثر بشدة بالبيئات النسيجية المحلية. تشير النماذج التجريبية إلى أن توصيل السيتوكينات المستهدفة للأوعية الدموية يمكن أن يحفز تشكيل TLS ويعزز السيطرة على الأورام المعتمدة على خلايا T، مما يفتح آفاقًا علاجية جديدة. علاوة على ذلك، فإن التقدم التكنولوجي في تسلسل مستقبلات المستضدات المكانية يمكن أن يمكّن من رسم خرائط مفصلة لأنماط خلايا B وT، مما يكشف أن TLS الغنية بخلايا B المنشطة وخلايا البلازما تلعب أدوارًا حاسمة في الحفاظ على التنشيط المناعي. كما تكشف الدراسات التكاملية أيضًا عن المسارات الأيضية الداخلية للأورام، مثل إنتاج GABA، التي قد تثبط نشاط TLS وتساهم في المقاومة ضد العلاج المناعي، مما يبرز الطبيعة الديناميكية لـ TLS كمراكز مناعية حاسمة في تشخيص السرطان وعلاجه.
نقاش
في قسم النقاش من الندوة حول الهياكل اللمفاوية الثانوية (TLS) في السرطان، تم تقديم عدة نتائج رئيسية تتعلق بالتباين والأهمية الوظيفية لـ TLS عبر أنواع الأورام المختلفة. سلطت كارينا سيلينا الضوء على أن تدرجات الكيميائيات المتميزة تؤثر على تطوير TLS، مع اختلاف وظيفة خلايا T في TLS المتشابهة نسيجيًا بين مرضى سرطان الرئة الذين لديهم نتائج سريرية متباينة. ومن الجدير بالذكر أن وجود خلايا النخاع العظمي عالية PD-L1 في أورام الناجين على المدى الطويل شكلت تجمعات سهلت تنشيط خلايا T، وهي ميزة غائبة في أورام الناجين على المدى القصير. قدمت لوسيل فانهيرسيك خوارزمية موحدة لعلم الأمراض لتحديد TLS الناضجة، مما أظهر أن TLS الناضجة تتنبأ بتحسين الاستجابات للعلاج المناعي، بغض النظر عن حالة PD-L1 أو خلايا T CD8⁺. إن التحقق من صحة هذه الطريقة في التجارب السريرية يبرز إمكاناتها لتعزيز اتخاذ القرارات السريرية في العلاج المناعي.
ركزت المساهمات الإضافية من آنا ديمبرغ وكاميلا إنغبلوم على الآليات الخلوية والجزيئية التي تنظم تشكيل TLS في الورم الدبقي وتحديد أنماط خلايا B وT في الأورام، على التوالي. أشارت ديمبرغ إلى أن وجود TLS يرتبط بزيادة تسلل خلايا T وبقاء أفضل في الورم الدبقي، بينما كشفت التحليلات الجزيئية المكانية لإنغبلوم عن تنوع كلوني وإمكانية التفاعل الذاتي بين خلايا B المتسللة إلى الورم. أكدت أبحاث باولا نيستيكو على دور خلايا B في سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) بعد العلاج المناعي، كاشفة أن أنواع معينة من الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان قد تؤثر على الاستجابات المناعية. أخيرًا، حدد إيسaias هيرنانديز-فيردين توقيعًا متعلقًا بـ GABA في سرطان الخلايا الكلوية الذي يرتبط بالمقاومة للعلاج المناعي، مما يشير إلى دور GABA كمنتج أيضي مثبط للمناعة. بشكل عام، سلطت المناقشات الضوء على تعقيد TLS في السرطان، وتأثيرها على الاستجابات المناعية، وإمكانات استراتيجيات العلاج التي تستهدف ديناميات TLS لتحسين نتائج المرضى.
DOI: https://doi.org/10.1186/s13046-026-03644-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41673770
Publication Date: 2026-02-11
Author(s): Isaias Hernández-Verdín et al.
Primary Topic: Cancer Immunotherapy and Biomarkers
Overview
The 3rd Workshop on Tertiary Lymphoid Structures (TLS), held on September 9th, 2025, in Utrecht, highlighted significant advancements in the understanding of TLS biology, diversity, and clinical relevance. Key findings indicate that TLS exhibit considerable heterogeneity in their architecture, cellular composition, and functional states, which are influenced by tumor-specific chemokine gradients. Notably, spatial multi-omics analyses revealed that TLS with similar histological appearances can harbor T cells with distinct functional profiles, thereby affecting clinical outcomes independently of traditional immune markers.
Efforts to standardize TLS identification through pathology-based algorithms are gaining traction, facilitating reproducible stratification and prediction of immunotherapy responses across various cancer types. However, challenges persist in cancers like glioblastoma and ovarian cancer, where TLS are infrequent and heavily influenced by local tissue environments. Experimental models suggest that vascular-targeted cytokine delivery can stimulate TLS formation and enhance T cell-dependent tumor control, opening new therapeutic possibilities. Furthermore, technological advancements in spatially resolved antigen receptor sequencing enable detailed mapping of B- and T-cell clonotypes, revealing that TLS enriched with activated B cells and plasma cells play crucial roles in sustaining immune activation. Integrative studies also uncover tumor-intrinsic metabolic pathways, such as GABA production, that may inhibit TLS activity and contribute to resistance against immunotherapy, underscoring the dynamic nature of TLS as critical immune hubs in cancer prognosis and treatment.
Discussion
In the discussion section of the symposium on tertiary lymphoid structures (TLS) in cancer, several key findings were presented regarding the heterogeneity and functional significance of TLS across various tumor types. Karina Silina highlighted that distinct chemokine gradients influence TLS development, with T cell functionality differing in histologically similar TLS among lung cancer patients with varying clinical outcomes. Notably, the presence of PD-L1-high myeloid cells in long-term survivor tumors formed aggregates that facilitated T cell activation, a feature absent in tumors from short-term survivors. Lucile Vanhersecke introduced a standardized pathology algorithm for identifying mature TLS, demonstrating that mature TLS predict improved responses to immunotherapy, independent of PD-L1 or CD8⁺ T cell status. This method’s validation in clinical trials underscores its potential for enhancing clinical decision-making in immunotherapy.
Further contributions from Anna Dimberg and Camilla Engblom focused on the cellular and molecular mechanisms regulating TLS formation in glioblastoma and the identification of B and T cell clonotypes in tumors, respectively. Dimberg noted that TLS presence correlates with higher T cell infiltration and better survival in glioblastoma, while Engblom’s spatial transcriptomics revealed clonal diversity and potential self-reactivity among tumor-infiltrating B cells. Paola Nistico’s research emphasized the role of B cells in non-small cell lung cancer (NSCLC) post-immunotherapy, revealing that specific immune-activating cancer-associated fibroblast subtypes may influence immune responses. Lastly, Isaias Hernandez-Verdin identified a GABA-related signature in renal cell carcinoma that correlates with resistance to immunotherapy, suggesting GABA’s role as an immunosuppressive metabolite. Overall, the discussions highlighted the complexity of TLS in cancer, their impact on immune responses, and the potential for therapeutic strategies targeting TLS dynamics to improve patient outcomes.