DOI: https://doi.org/10.1038/s41375-025-02586-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40200079
تاريخ النشر: 2025-04-09
المؤلف: Livio Pagano وآخرون
الموضوع الرئيسي: العدوى الفطرية والدراسات
نظرة عامة
قامت المؤتمر الأوروبي العاشر حول العدوى في اللوكيميا (ECIL) بتحديث الإرشادات للوقاية من الفطريات في المرضى الذين يعانون من الأورام الدموية (HM)، مقدمةً عدة تغييرات رئيسية. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من اللوكيميا النقوية الحادة (AML) ومتلازمات خلل التنسج النقوي (MDS) الذين يخضعون لعلاج كيميائي لتحفيز الشفاء، حصل الإيزافكونازول، والميكافونجين، والكاسبوفونجين على تصنيف B-II لفعاليتهم في منع الأمراض الفطرية الغازية (IFD). يُوصى بالوقاية باستخدام البوساكونازول للمرضى ذوي المخاطر العالية من MDS الذين يتلقون العلاج بالأزاسيتيدين، بينما لا يُشار إلى أي وقاية لأولئك الذين يعانون من الأورام النقوية التناسلية، واللوكيميا اللمفاوية الحادة، وسرطان هودجكين، واللوكيميا اللمفاوية المزمنة، أو اللمفوما غير هودجكين. ومن الجدير بالذكر أن الوقاية من الفطريات غير موصى بها لمرضى المايلوما المتعددة أو أولئك الذين يتلقون الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية، على الرغم من أن الإيزافكونازول مدرج الآن للزراعة بعد الزرع في زراعة خلايا الدم الجذعية المكونة للدم (HSCT).
تتناول الإرشادات المحدثة أيضًا خطر الأمراض الفطرية الغازية المتزايد بسبب التقدم في العلاجات المضادة للسرطان، بما في ذلك علاجات خلايا CAR-T واستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ثنائية الخصوصية. يؤكد الفريق الخبراء على أهمية تحديد عوامل الخطر للأمراض الفطرية الغازية، خاصة في ضوء أساليب العلاج الجديدة التي تزيد من قمع المناعة. تشمل التوصيات الآن الوقاية من الفطريات للمرضى الأطفال ذوي المخاطر العالية وأولئك الذين يعانون من اللوكيميا اللمفاوية الحادة والذين يظهرون استجابة علاجية غير كافية خلال العلاج التحفيزي. تهدف الإرشادات إلى تقديم توصيات قائمة على الأدلة، مستمدة من كل من التجارب السريرية العشوائية والدراسات الرصدية، مع الاعتراف بالبيانات الوبائية المحدودة حول الأمراض الفطرية الغازية في سياق العلاجات الناشئة. تشمل التوقعات المستقبلية تطوير عوامل مضادة للفطريات أكثر فعالية مع تفاعلات أقل، مما قد يعزز بشكل كبير استراتيجيات العلاج والوقاية للأمراض الفطرية الغازية في هذه الفئة الضعيفة من المرضى.
مقدمة
تستعرض المقدمة تأسيس المؤتمر الأوروبي حول العدوى في اللوكيميا (ECIL) في عام 2005 من قبل منظمات رئيسية بما في ذلك EBMT وEORTC وELN وICHS، بهدف صياغة إرشادات لإدارة العدوى في مرضى اللوكيميا وأولئك الذين يخضعون لزراعة خلايا الدم الجذعية (HSCT). كان التركيز الكبير على الوقاية من الأمراض الفطرية الغازية (IFD)، حيث تلتزم لجنة ECIL بتحديث الإرشادات بانتظام بناءً على أحدث الأدلة.
ومن الجدير بالذكر أنه تم تعديل الإرشادات بشأن الوقاية من الفطريات للبالغين خلال الاجتماعين الخامس والسادس في عامي 2013 و2015، بينما تم تطوير التوصيات الخاصة بالأطفال في الاجتماع التاسع في عام 2021. على الرغم من التحديث في عام 2018، فإن إدخال أدوية مضادة للسرطان جديدة، مثل مثبطات BCL-2 ومثبطات FLT-3، إلى جانب التقدم في العلاجات الخلوية مثل علاجات خلايا CAR-T، استدعى مراجعة شاملة للأدبيات الحديثة في الاجتماع القادم ECIL-10 في سبتمبر 2024. سيتم تلخيص النتائج والاقتراحات من هذه المراجعة في الوثيقة الحالية.
الطرق
تضمنت المنهجية المستخدمة في مؤتمرات ECIL نهجًا منهجيًا قادته مجموعة عمل من الخبراء المكلفين بمراجعة الأدبيات المنشورة منذ آخر تحديث للإرشادات. استخدمت هذه المراجعة قاعدة بيانات PubMed، مع التركيز على المنشورات من سبتمبر 2015 فصاعدًا. قامت مجموعة العمل بتقييم جميع المنشورات المحددة، مع تخصيص تصنيف مؤقت للتوصيات بناءً على بيانات الملخص، في انتظار نشر الورقة الكاملة. تم تقييم جودة الأدلة وقوة التوصيات باستخدام نظام تصنيف EBM الخاص بـ ESCMID.
طورت مجموعة العمل مجموعة شرائح من خلال عدة اجتماعات عبر الإنترنت والاتصالات الإلكترونية التي أدت إلى الاجتماع العام ECIL-10 في 20 سبتمبر 2024. تم تقديم مجموعة الشرائح هذه ومناقشتها بشكل تفاعلي خلال الجلسة العامة، مع إجراء مراجعات لاحقة بناءً على التعليقات من المناقشة. ثم تم مشاركة التوصيات النهائية مع الجلسة العامة للتوافق ونشرها على موقع ECIL، مع دعوة لمزيد من التعليقات لمدة شهر. تم كتابة المخطوطة النهائية بشكل تعاوني وتم مراجعتها من قبل جميع المؤلفين المشاركين، مما يضمن إدخال شامل من مجموعة العمل.
المناقشة
تتناول قسم المناقشة من ورقة البحث التقدمات الأخيرة في الوقاية من الفطريات للمرضى الذين يعانون من الأورام الدموية، مع التركيز بشكل خاص على اللوكيميا النقوية الحادة (AML)، ومتلازمات خلل التنسج النقوي (MDS)، وغيرها من الحالات ذات الصلة. ومن الجدير بالذكر أن استخدام الإيزافكونازول الفموي للوقاية الأولية من الفطريات في مرضى AML الذين يخضعون للعلاج الكيميائي قد تم تقييمه، مما يكشف عن حدوث مماثل للأمراض الفطرية الغازية (IFD) مقارنةً بالبوساكونازول والفوريكونازول. على الرغم من أن الإيزافكونازول لم يُعتمد بعد لهذا الاستخدام، إلا أنه قد يُعتبر للمرضى الذين لديهم موانع لاستخدام البوساكونازول. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الوقاية النظامية من الفطريات أنها تقلل بشكل كبير من حدوث داء الرشاشيات الغازية خلال العلاج الكيميائي التوحيدي في AML، مما أدى إلى توصية B-IIu لاستخدامها.
بالنسبة لمرضى MDS، وخاصة أولئك الذين يتلقون العلاج الكيميائي المكثف، توصي الإرشادات بالوقاية من الفطريات بسبب زيادة خطر الإصابة بالأمراض الفطرية الغازية، خاصة خلال دورات العلاج الأولية. في المقابل، لا يحتاج المرضى الذين يعانون من MDS منخفضة المخاطر إلى الوقاية. يبرز القسم أيضًا انخفاض حدوث الأمراض الفطرية الغازية في اللوكيميا النقوية المزمنة واللوكيميا اللمفاوية المزمنة، حيث لا يُوصى عادةً بالوقاية الروتينية من الفطريات، على الرغم من أنه قد يُعتبر في سيناريوهات عالية المخاطر محددة. تؤكد الإرشادات على الحاجة إلى استراتيجيات مضادة للفطريات مصممة خصيصًا بناءً على عوامل الخطر الفردية، وأنظمة العلاج، والعلاجات الناشئة، بما في ذلك استخدام عوامل مضادة للفطريات جديدة قيد التحقيق حاليًا. بشكل عام، تعكس التوصيات المحدثة فهمًا دقيقًا للمشهد المتطور للعلاجات الدموية والمخاطر المرتبطة بها للأمراض الفطرية الغازية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41375-025-02586-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40200079
Publication Date: 2025-04-09
Author(s): Livio Pagano et al.
Primary Topic: Fungal Infections and Studies
Overview
The 10th European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL) updated guidelines for antifungal prophylaxis in patients with hematological malignancies (HM), introducing several key changes. For patients with acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndromes (MDS) undergoing remission induction chemotherapy, isavuconazole, micafungin, and caspofungin received a B-II grading for their efficacy in preventing invasive fungal diseases (IFD). Prophylaxis with posaconazole is recommended for high-risk MDS patients treated with azacytidine, while no prophylaxis is indicated for those with myeloproliferative neoplasms, acute lymphoid leukemia, Hodgkin lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, or non-Hodgkin lymphoma. Notably, antifungal prophylaxis is not recommended for multiple myeloma patients or those treated with bispecific antibodies, although isavuconazole is now included for post-engraftment in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).
The updated guidelines also address the growing risk of IFDs due to advancements in antineoplastic therapies, including CAR-T cell therapies and the use of bispecific monoclonal antibodies. The expert panel emphasizes the importance of identifying risk factors for IFDs, particularly in light of new treatment modalities that increase immunosuppression. Recommendations now include antifungal prophylaxis for high-risk pediatric patients and those with acute lymphoid leukemia who show insufficient treatment response during induction therapy. The guidelines aim to provide evidence-based recommendations, drawing from both randomized clinical trials and observational studies, while acknowledging the limited epidemiological data on IFDs in the context of emerging therapies. Future expectations include the development of more effective antifungal agents with fewer interactions, which could significantly enhance both treatment and prophylaxis strategies for IFDs in this vulnerable patient population.
Introduction
The introduction outlines the establishment of the European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) in 2005 by key organizations including the EBMT, EORTC, ELN, and ICHS, aimed at formulating guidelines for managing infections in leukemia patients and those undergoing hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). A significant focus has been on the prevention of invasive fungal disease (IFD), with the ECIL committee committed to regularly updating guidelines based on the latest evidence.
Notably, the guidelines on antifungal prophylaxis for adults were revised during the fifth and sixth meetings in 2013 and 2015, while pediatric recommendations were developed at the ninth meeting in 2021. Despite an update in 2018, the introduction of new antineoplastic drugs, such as BCL-2 inhibitors and FLT-3 inhibitors, alongside advancements in cellular therapies like CAR-T cell treatments, necessitated a comprehensive review of recent literature at the upcoming ECIL-10 meeting in September 2024. The findings and proposals from this review will be summarized in the current document.
Methods
The methodology employed for the ECIL conferences involved a systematic approach led by a working group of experts tasked with reviewing the literature published since the last guideline update. This review utilized the PubMed database, focusing on publications from September 2015 onward. The working group assessed all identified publications, with provisional grading assigned to recommendations based on abstract data, pending full paper publication. The quality of evidence and strength of recommendations were evaluated using the EBM grading system of ESCMID.
The working group developed a slide set through multiple online meetings and electronic communications leading up to the ECIL-10 plenary meeting on September 20, 2024. This slide set was presented and discussed interactively during the plenary session, with subsequent revisions made based on feedback from the discussion. The finalized recommendations were then shared with the plenary for consensus and published on the ECIL website, inviting further comments for a month. The final manuscript was collaboratively written and revised by all co-authors, ensuring comprehensive input from the working group.
Discussion
The discussion section of the research paper addresses recent advancements in antifungal prophylaxis for patients with hematological malignancies, particularly focusing on Acute Myeloid Leukemia (AML), Myelodysplastic Syndromes (MDS), and other related conditions. Notably, the use of oral isavuconazole for primary antifungal prophylaxis in AML patients undergoing chemotherapy has been evaluated, revealing a comparable incidence of breakthrough invasive fungal disease (IFD) to posaconazole and voriconazole. Although isavuconazole is not yet approved for this indication, it may be considered for patients with contraindications to posaconazole. Additionally, systemic antifungal prophylaxis has been shown to significantly reduce the incidence of invasive aspergillosis during consolidation chemotherapy in AML, leading to a B-IIu recommendation for its use.
For MDS patients, particularly those receiving intensive chemotherapy, the guidelines recommend antifungal prophylaxis due to an increased risk of IFD, especially during the initial treatment cycles. In contrast, patients with low-risk MDS do not require prophylaxis. The section also highlights the low incidence of IFD in chronic myeloid leukemia and chronic lymphocytic leukemia, where routine antifungal prophylaxis is generally not recommended, although it may be considered in specific high-risk scenarios. The guidelines emphasize the need for tailored antifungal strategies based on individual risk factors, treatment regimens, and emerging therapies, including the use of new antifungal agents currently under investigation. Overall, the updated recommendations reflect a nuanced understanding of the evolving landscape of hematological treatments and their associated risks for IFD.