DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2025.1743772
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41567426
تاريخ النشر: 2026-01-06
المؤلف: Feifan Chen وآخرون
الموضوع الرئيسي: تشوهات الأوعية الدموية والأورام الوعائية
نظرة عامة
ورم وعائي طفولي (IH) هو الأكثر شيوعًا بين الأورام الحميدة في الأنسجة الرخوة لدى الأطفال، وغالبًا ما يتراجع بشكل تلقائي، على الرغم من أن بعض الحالات يمكن أن تؤدي إلى مضاعفات خطيرة تتطلب التدخل. لقد فضلت الاتجاهات الحديثة استخدام حاصرات بيتا الموضعية، وخاصة بروبرانولول، كخيار علاجي. تستعرض هذه المراجعة الأدبيات المحلية والدولية لتوضيح الآليات الدوائية، والفعالية السريرية، وملف السلامة، والابتكارات في الصياغة المرتبطة ببروبرانولول الموضعي في علاج IH، بهدف توفير مرجع شامل للممارسة السريرية والبحث المستقبلي.
تسلط المراجعة الضوء على أن بروبرانولول الموضعي يعمل من خلال آليات معقدة ومتعددة المراحل، حيث تعتمد فعاليته بشكل كبير على شكل الآفات. تؤكد على وجود ملف سلامة محلي مواتٍ، مع كون الأحداث السلبية الجهازية نادرة، وبالتالي توصي باستخدام بروبرانولول الموضعي كعلاج خط أول لورم وعائي سطحي منخفض المخاطر. بالمقابل، يجب تقييم الآفات العميقة أو عالية المخاطر للعلاج المشترك، بما في ذلك بروبرانولول الفموي أو تدخلات أخرى. يؤكد المؤلفون على الحاجة إلى أنظمة تقييم موحدة من خلال تجارب عشوائية محكومة منهجية (RCTs) لتعزيز قابلية المقارنة عبر الدراسات. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تطوير صيغ موحدة مع كفاءة امتصاص عبر الجلد محددة وأنظمة جرعات فردية. بالإضافة إلى ذلك، يُعتبر استكشاف العلاجات المجمعة لأنواع ومواقع معينة من IH، بالإضافة إلى دمج عوامل الترطيب للتخفيف من ردود الفعل السلبية المحلية، أمرًا ضروريًا لتحسين الإدارة السريرية لـ IH.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث ورم وعائي طفولي (IH)، وهو أكثر الأورام الحميدة شيوعًا في الأنسجة الرخوة لدى الرضع، حيث يؤثر على 4%-10% من الرضع المولودين في موعدهم و8%-12% من الرضع المبتسرين. تشمل عوامل الخطر الرئيسية المشيمة المنزاحة، ونقص المشيمة، وانخفاض عمر الحمل، ووزن الولادة المنخفض جدًا. بينما تحل معظم حالات IH بشكل تلقائي، تتطلب بعض الحالات التدخل بسبب مضاعفات مثل القرحة، والنزيف، أو انسداد مجرى الهواء، حيث تعاني 10%-15% من الحالات من مثل هذه المضاعفات. غالبًا ما تأتي العلاجات التقليدية، بما في ذلك الكورتيكوستيرويدات والجراحة، مع آثار جانبية كبيرة.
في عام 2008، شكل اكتشاف بروبرانولول، وهو حاصرة بيتا غير انتقائية، تقدمًا كبيرًا في علاج IH. وقد سلطت الأبحاث الحديثة الضوء على فوائد صيغ بروبرانولول الموضعية، التي تقدم ملف سلامة مواتٍ وتحسن من التزام المرضى بسبب تطبيقها المستهدف وسهولة استخدامها. أظهرت هذه الصيغ معدل فعالية يتراوح بين 78%-90% لورم وعائي سطحي، مع ردود فعل سلبية محلية ضئيلة وعدم الإبلاغ عن أحداث جهازية، مما يتناقض مع معدل حدوث ردود فعل سلبية جهازية بنسبة 13.7% لدى المرضى الذين يتلقون بروبرانولول عن طريق الفم. تهدف هذه المراجعة إلى تلخيص الأدبيات الموجودة حول الآليات الدوائية، والفعالية السريرية، والسلامة، والابتكارات في صيغ بروبرانولول الموضعية، مما يوفر مرجعًا شاملاً للممارسة السريرية والبحث المستقبلي.
الطرق
في هذه المراجعة، تم إجراء بحث شامل في الأدبيات عبر قواعد البيانات الإنجليزية والصينية الرئيسية، بما في ذلك PubMed، Embase، Web of Science، Cochrane Library، China National Knowledge Infrastructure (CNKI)، Wanfang Data، VIP Chinese Science and Technology Periodical Database، وSinoMed. ركز البحث على الأدبيات المنشورة منذ يناير 2008، تزامنًا مع التقرير الأولي حول فعالية بروبرانولول لعلاج ورم وعائي طفولي (IH)، حتى الوقت الحاضر. تم استخدام استراتيجية بحث منهجية، مستفيدة من مصطلحات Medical Subject Headings (MeSH) ومصطلحات نصية حرة مثل “ورم وعائي طفولي”، “بروبرانولول”، “تطبيق موضعي”، “آلية دوائية”، “فعالية سريرية”، “سلامة”، و”ابتكار شكل الجرعة”، مقترنة بعوامل بوليانية (AND/OR) لتصفية الاستفسارات.
حددت معايير الإدراج الدراسات التي تشمل المرضى الأطفال الذين تم تشخيصهم بـ IH، مع التركيز على علاجات بروبرانولول الموضعية، بما في ذلك التحقيقات في الآليات الدوائية، والفعالية السريرية، والسلامة، أو تطوير الصيغ. تم اعتبار فقط الأبحاث الأصلية أو المراجعات عالية الجودة المنشورة باللغة الصينية أو الإنجليزية. استبعدت معايير الاستبعاد المنشورات المكررة، والدراسات التي تحتوي على بيانات غير مكتملة أو غير قابلة للاستخراج، وتلك التي لا تستخدم الطريق الموضعي، والدراسات ما قبل السريرية التي تفتقر إلى الصلة الانتقالية، ومقالات المراجعة ذات درجات الجودة المنهجية التي تقل عن العتبات التي وضعتها أدوات التقييم النقدي لمعهد جوانا بريجز (JBI).
المناقشة
توضح قسم المناقشة في ورقة البحث الآليات المتعددة التي من خلالها يمارس بروبرانولول تأثيراته العلاجية في علاج الأورام الوعائية الطفولية (IH). يقوم بروبرانولول بشكل أساسي بتثبيط مسار إشارة عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، وهو أمر حاسم خلال المرحلة التكاثرية لـ IH. يحقق ذلك من خلال تعديل جزيئات الإشارة السفلية، بما في ذلك مسارات الكيناز المعتمد على الإشارة خارج الخلوية (ERK)/كيناز البروتين المنشط بالميتوجين (MAPK) ومسار PI3K/Akt/eNOS/VEGF، مما يؤدي إلى تقليل كبير في مستويات VEGF وتحسينات سريرية لاحقة. بالإضافة إلى ذلك، يقوم بروبرانولول بتقليل عامل نقص الأكسجة-1α (HIF-1α) وعوامل أخرى تعزز تكوين الأوعية، مما يعطل توازن الإشارة الوعائية ويثبط تكاثر خلايا البطانة.
بعيدًا عن تكوين الأوعية، يستهدف بروبرانولول أيضًا نظام الرينين-أنجيوتنسين (RAS)، الذي يتم تنشيطه بشكل غير طبيعي في أنسجة IH. من خلال تقليل إنزيم تحويل الأنجيوتنسين (ACE) ومستقبل الأنجيوتنسين II من النوع 1 (AT1R)، يقلل بروبرانولول من انقباض الأوعية والتوتر التأكسدي، مما يساهم بشكل أكبر في تراجع IH. علاوة على ذلك، فإنه يحفز موت الخلايا في خلايا البطانة ويوقف دورة الخلية، مما يعزز تطبيع الأوعية. لقد تم إثبات فعالية صيغ بروبرانولول الموضعية في دراسات سريرية متنوعة، مع تقليل كبير في حجم الآفات وآثار جانبية جهازية ضئيلة. تؤكد الورقة على أهمية تحسين بروتوكولات العلاج، بما في ذلك الصيغة والجرعة، لتعزيز النتائج العلاجية لأنواع مختلفة من IH، بينما تدعو إلى أبحاث مستقبلية لتأسيس أنظمة تقييم موحدة واستكشاف العلاجات المجمعة للحالات الأكثر تعقيدًا.
القيود
تعتبر قيود الأبحاث الحالية في هذا المجال ملحوظة وتستدعي المزيد من التدقيق. بشكل أساسي، تتميز الدراسات التي تم مراجعتها بأنها دراسات مراقبة أو سلسلة حالات ذات مركز واحد وعينة صغيرة (معظمها $n < 100$)، مما يفتقر إلى قوة الدراسات العشوائية المحكومة متعددة المراكز والكبيرة. تستخدم العديد من الدراسات تصاميم ذات تحكم ذاتي أو مفتوحة، مما يجعلها عرضة لتحيزات الاختيار والقياس. وبالتالي، قد لا تمثل معدلات الاستجابة العالية المبلغ عنها فعالية حقيقية ضمن السكان الأطفال الأوسع. بالإضافة إلى ذلك، هناك تباين كبير بين الدراسات، مع عدم كفاية السيطرة على المتغيرات الرئيسية. تساهم الاختلافات في أنواع الصيغ (الهلام، الكريمات، المحاليل)، وتركيزات الأدوية (تتراوح من 0.5% إلى 5%)، وتركيبات القاعدة في هذه التباينات. تتأثر كفاءة امتصاص الدواء عبر الجلد بشكل كبير بتكنولوجيا الصياغة. علاوة على ذلك، تفتقر فترات العلاج (1-16.5 شهرًا)، وتكرار الإدارة، وتوقيت تقييم الفعالية، وأدوات التقييم (مثل معيار Achauer ذو الأربع درجات، والمقارنة التصويرية) إلى التوحيد، مما يعقد التحليل التلوي الفعال. تحدد فترات المتابعة القصيرة (عادةً 6 أشهر إلى سنة واحدة) من الرؤى حول التأثيرات طويلة الأمد على نمو الرضع، والتبعات الجلدية، ومعدلات التكرار. أخيرًا، يركز التركيز الأساسي على "تقليل حجم الآفة" كنقطة نهاية رئيسية على مؤشرات جودة الحياة، التي تعتبر حاسمة للمرضى وعائلاتهم، مما يعيق تحليل فعالية العلاج وتأسيس بروتوكولات علاجية مثلى في إعدادات الرعاية الصحية الأولية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2025.1743772
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41567426
Publication Date: 2026-01-06
Author(s): Feifan Chen et al.
Primary Topic: Vascular Malformations and Hemangiomas
Overview
Infantile hemangioma (IH) is the most prevalent benign soft tissue tumor in children, often regressing spontaneously, though some cases can lead to severe complications requiring intervention. Recent trends have favored the use of topical β-blockers, particularly propranolol, as a treatment option. This review synthesizes both domestic and international literature to elucidate the pharmacological mechanisms, clinical efficacy, safety profile, and formulation innovations associated with topical propranolol in treating IH, aiming to provide a comprehensive reference for clinical practice and future research.
The review highlights that topical propranolol operates through complex, multi-phase mechanisms, with its effectiveness largely dependent on the morphology of the lesions. It confirms a favorable local safety profile, with systemic adverse events being rare, thus recommending topical propranolol as a first-line treatment for superficial, low-risk IH. Conversely, deep or high-risk lesions should be evaluated for combination therapies, including oral propranolol or other interventions. The authors emphasize the need for standardized evaluation systems through systematic randomized controlled trials (RCTs) to enhance comparability across studies. Future research should focus on developing standardized formulations with defined transdermal absorption efficiency and individualized dosing regimens. Additionally, exploring combination therapies for specific IH types and locations, as well as integrating moisturizing agents to mitigate local adverse reactions, is deemed essential for improving clinical management of IH.
Introduction
The introduction of the research paper discusses infantile hemangioma (IH), the most common benign soft tissue tumor in infants, affecting 4%-10% of full-term and 8%-12% of preterm infants. Key risk factors include placenta previa, placental insufficiency, low gestational age, and very low birth weight. While most IH cases resolve spontaneously, some require intervention due to complications like ulceration, bleeding, or airway obstruction, with 10%-15% of cases experiencing such complications. Traditional treatments, including corticosteroids and surgery, often come with significant side effects.
In 2008, the discovery of propranolol, a non-selective β-blocker, marked a significant advancement in IH treatment. Recent research has highlighted the benefits of topical propranolol formulations, which offer a favorable safety profile and improved patient compliance due to their targeted application and ease of use. These formulations have shown an efficacy rate of 78%-90% for superficial IH, with minimal local adverse reactions and no systemic events reported, contrasting with a 13.7% incidence of systemic adverse reactions in patients receiving oral propranolol. This review aims to synthesize existing literature on the pharmacological mechanisms, clinical efficacy, safety, and innovations in topical propranolol formulations, providing a comprehensive reference for clinical practice and future research.
Methods
In this review, a comprehensive literature search was conducted across major English and Chinese databases, including PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Data, VIP Chinese Science and Technology Periodical Database, and SinoMed. The search focused on literature published from January 2008, coinciding with the initial report on the efficacy of propranolol for infantile hemangioma (IH), to the present. A systematic search strategy was employed, utilizing Medical Subject Headings (MeSH) and free-text terms such as “infantile hemangioma,” “propranolol,” “topical application,” “pharmacological mechanism,” “clinical efficacy,” “safety,” and “dosage form innovation,” combined with Boolean operators (AND/OR) to refine the queries.
The inclusion criteria specified studies involving pediatric patients diagnosed with IH, focusing on topical propranolol treatments, including investigations into pharmacological mechanisms, clinical efficacy, safety, or formulation development. Only original research or high-quality reviews published in Chinese or English were considered. Exclusion criteria eliminated duplicate publications, studies with incomplete or non-extractable data, those not utilizing the topical route, preclinical studies lacking translational relevance, and review articles with methodological quality scores below the thresholds established by the Joanna Briggs Institute (JBI) critical appraisal tools.
Discussion
The discussion section of the research paper elucidates the multifaceted mechanisms through which propranolol exerts its therapeutic effects in treating infantile hemangiomas (IH). Propranolol primarily inhibits the Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) signaling pathway, which is crucial during the proliferative phase of IH. It achieves this by modulating downstream signaling molecules, including the extracellular signal-regulated kinases (ERK)/mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways and the PI3K/Akt/eNOS/VEGF pathway, leading to a significant reduction in VEGF levels and subsequent clinical improvements. Additionally, propranolol downregulates Hypoxia-Inducible Factor-1α (HIF-1α) and other pro-angiogenic factors, disrupting the angiogenic signaling balance and inhibiting endothelial cell proliferation.
Beyond angiogenesis, propranolol also targets the Renin-Angiotensin System (RAS), which is aberrantly activated in IH tissue. By downregulating Angiotensin Converting Enzyme (ACE) and Angiotensin II Type 1 Receptor (AT1R), propranolol reduces vasoconstriction and oxidative stress, further contributing to IH regression. Furthermore, it induces apoptosis in endothelial cells and arrests the cell cycle, promoting vascular normalization. The efficacy of topical propranolol formulations has been demonstrated in various clinical studies, with significant reductions in lesion size and minimal systemic side effects. The paper emphasizes the importance of optimizing treatment protocols, including formulation and dosage, to enhance therapeutic outcomes for different types of IH, while advocating for future research to establish standardized evaluation systems and explore combination therapies for more complex cases.
Limitations
The limitations of existing research in the field are notable and warrant further scrutiny. Predominantly, the studies reviewed are characterized by being single-center and small-sample (mostly $n < 100$) observational studies or case series, which lack the robustness of multi-center, large-scale randomized controlled trials (RCTs). Many studies utilize self-controlled or open-label designs, making them susceptible to selection and measurement biases. Consequently, the reported high response rates may not accurately represent the true efficacy within the broader pediatric population. Additionally, there is significant heterogeneity among the studies, with inadequate control over key variables. Variations in formulation types (gels, creams, solutions), drug concentrations (ranging from 0.5% to 5%), and base compositions contribute to this inconsistency. The efficiency of transdermal drug absorption is heavily influenced by formulation technology. Furthermore, treatment durations (1-16.5 months), administration frequencies, timing of efficacy assessments, and evaluation tools (e.g., Achauer four-grade standard, photographic comparison) lack standardization, complicating effective meta-analysis. Short follow-up periods (typically 6 months to 1 year) limit insights into long-term effects on infant growth, skin sequelae, and recurrence rates. Lastly, the predominant focus on "lesion size reduction" as the primary endpoint neglects quality-of-life indicators, which are crucial for patients and their families, thereby hindering the analysis of treatment efficacy and the establishment of optimal treatment protocols in primary healthcare settings.