DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-026-02670-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41927523
تاريخ النشر: 2026-04-02
المؤلف: Flavia Lambertucci وآخرون
الموضوع الرئيسي: مستقبلات المنشطات البيروكسيزومية
نظرة عامة
تحدد الأبحاث بروتين ربط أسيل-CoA (ACBP)، المعروف أيضًا بمثبط ربط الديازيبام (DBI)، كعلامة حيوية مهمة ومساهم في النتائج السلبية في الإنتان. ترتبط المستويات المرتفعة من ACBP/DBI في بلازما المرضى المصابين بالإنتان بخلل في الأعضاء وزيادة في معدلات الوفيات. تظهر الدراسات التجريبية باستخدام نماذج فئران من الإندوتوكسيميا، عدوى الإشريكية القولونية، والإنتان متعدد الميكروبات أن الحذف الجيني أو تحييد الأجسام المضادة لـ ACBP/DBI يوفر حماية كبيرة من خلال تخفيف عواصف السيتوكين والحفاظ على وظيفة الأعضاء. على وجه التحديد، أدى تحييد الأجسام المضادة أحادية النسيلة إلى تحسين تنظيم الحرارة وتقليل الوفيات عبر هذه النماذج.
من الناحية الميكانيكية، يعزز تثبيط ACBP/DBI القدرة على التحمل ضد الالتهاب الناتج عن الليبوساكاريد ويعزز قدرات إزالة البكتيريا من البلعميات والخلايا الحبيبية، كما يتضح من الدراسات الحية والمخبرية. تم تأكيد هذه النتائج من خلال تصنيف المناعة عالي الأبعاد في نماذج الإنتان متعدد الميكروبات. علاوة على ذلك، يظهر تثبيط ACBP/DBI تأثيرات تآزرية عند دمجه مع الجلوكوكورتيكويدات، مما يؤدي إلى تحسين معدلات البقاء وعكس التغيرات النسيجية والنسخية والتمثيلية المرتبطة بالصدمات الإنتانية في عدة أعضاء. بشكل عام، تضع الدراسة ACBP/DBI كمضخم رئيسي لفيزيولوجيا الإنتان وتقترح أن تحييده، سواء بمفرده أو بالاشتراك مع الكورتيكوستيرويدات، يمكن أن يكون نهجًا علاجيًا واعدًا لمكافحة الصدمة الإنتانية.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على التحدي الحرج الذي تطرحه الإنتان والصدمة الإنتانية، والتي لا تزال تظهر معدلات وفيات مرتفعة تتراوح بين 25-50% على الرغم من التقدم في العلاج. غالبًا ما يواجه الناجون إعاقات طويلة الأمد، مما يبرز الحاجة إلى رؤى جديدة وتدخلات لتعطيل الاستجابات المناعية الأيضية الضارة المرتبطة بالإنتان. تم تحديد بروتين ربط أسيل-CoA (ACBP)، المعروف أيضًا بمثبط ربط الديازيبام (DBI)، كلاعب رئيسي في هذا السياق. هذا البروتين الذي يبلغ وزنه الجزيئي حوالي 10 كيلو دالتون، والمشارك في نقل الدهون، يتم إفرازه بطريقة تعتمد على الالتهام الذاتي ويعمل كجزيء إشارة خارج الخلية يزيد من الالتهاب وإصابة الأنسجة من خلال تنشيط الاستجابات المناعية وتثبيط الالتهام الذاتي.
تحدد الورقة سؤال بحث ثلاثي حول دور ACBP/DBI في الإنتان البشري وإمكاناته كهدف علاجي. يقدم المؤلفون أدلة على أن مستويات ACBP/DBI مرتفعة بشكل كبير في المرضى المصابين بالإنتان ويظهرون أن تحييده في نماذج الفئران يؤدي إلى تقليل الوفيات والالتهاب في نماذج الإنتان المختلفة، بما في ذلك الإندوتوكسيميا الناتجة عن الليبوساكاريد والإنتان متعدد الميكروبات. من الجدير بالذكر أن الدراسة تجد أن دمج حجب ACBP/DBI مع العلاج بالجلوكوكورتيكويدات يعزز التأثيرات الوقائية ضد الالتهاب المفرط والاضطرابات الأيضية، مما يقترح نهجًا تآزريًا لعلاج الإنتان. تضع هذه النتائج ACBP/DBI كهدف واعد للتدخل العلاجي في إدارة الإنتان.
الطرق
في هذه الدراسة، استخدم المؤلفون طرقًا إحصائية وتجريبية متنوعة للتحقيق في دور مستويات ACBP في الإنتان والصدمة الإنتانية. استخدموا اختبار كروسكال-واليس لمقارنة مستويات ACBP عبر مجموعات متعددة (المجموعة الضابطة، الإنتان، الصدمة الإنتانية، وSIRS) واختبار ويلكوكسون للمقارنات الزوجية بين مجموعات محددة. تم إجراء تحليل البقاء باستخدام طريقة كابلان-ماير، مع تقييم الفروق عبر اختبار الرتبة اللوغاريتمي، وتم تركيب نماذج الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات لتقييم الارتباطات بين الوفيات داخل المستشفى والمعايير السريرية. تم إنشاء منحنيات خصائص التشغيل المستقبلية (ROC) لتقييم الأداء التنبؤي لمؤشرات حيوية مختلفة، مع حساب قيم المساحة تحت المنحنى (AUC) باستخدام طريقة دي لونغ.
بالنسبة للتجارب الحيوانية، تم استخدام فئران C57Bl/6J الذكور لنمذجة الإندوتوكسيميا والتهاب الصفاق الناتج عن الإشريكية القولونية. تلقت الفئران إما جسمًا مضادًا محايدًا ضد ACBP أو عنصر تحكم من نفس النوع، تلاها حقنات من الليبوساكاريد (LPS) أو الإشريكية القولونية لتحفيز العدوى. تم مراقبة درجة حرارة الجسم والبقاء، وتم قياس الأحمال البكتيرية من سائل غسل البطن، الدم، ومخلوطات الأنسجة. بالإضافة إلى ذلك، تم استخدام استراتيجيات استنفاد البلعميات والخلايا المتعادلة لتقييم أدوارها في الاستجابة المناعية، وتم تأكيد ذلك بواسطة تحليل التدفق الخلوي. تم إجراء جميع التحليلات باستخدام برنامج R، مما يضمن تقييمًا إحصائيًا قويًا للنتائج.
النتائج
تظهر الدراسة أن مستويات ACBP/DBI المتداولة مرتفعة بشكل كبير في الإنتان البشري والصدمة الإنتانية، مما يرتبط بنتائج أسوأ للمرضى. في مجموعة اكتشاف تضم 43 مريضًا، كانت تركيزات ACBP/DBI في البلازما أعلى بشكل ملحوظ في أولئك الذين يعانون من الصدمة الإنتانية مقارنة بمجموعة ضابطة في وحدة العناية المركزة من المرضى بعد العمليات الجراحية الذين يعانون من التهاب غير جرثومي. علاوة على ذلك، كانت مستويات ACBP/DBI المرتفعة مرتبطة بزيادة الوفيات، حيث أظهر المرضى الذين توفوا بسبب الصدمة الإنتانية تركيزات أعلى من الناجين. كما ارتبطت مستويات ACBP/DBI بعلامات تلف الأعضاء والاضطرابات الأيضية، مثل اللاكتات، معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR)، إنزيم الألانين أمينوترانسفيراز (ALT)، إنزيم الأسبارتات أمينوترانسفيراز (AST)، ومستويات التروبونين القلبي I.
تم التحقق من هذه النتائج في مجموعة أكبر تضم 424 مريضًا، مما يؤكد أن مستويات ACBP/DBI كانت مرتفعة في الإنتان وأعلى بكثير في الصدمة الإنتانية مقارنة بالضوابط الصحية. كما أثبتت الدراسة أن مستويات ACBP/DBI قدمت قوة تنبؤية أفضل للتمييز بين الناجين وغير الناجين من الإنتان مقارنة بالعلامات التقليدية مثل بروتين سي التفاعلي (CRP) والبروكالسيتونين (PCT)، مع مساحة تحت منحنى خصائص التشغيل المستقبلية (ROC) قابلة للمقارنة مع أنظمة التقييم المعتمدة مثل SOFA وAPACHE II. أشار تحليل البقاء باستخدام كابلان-ماير إلى أن مستويات ACBP/DBI الأعلى كانت مرتبطة بتوقعات أسوأ. بالإضافة إلى ذلك، لوحظت زيادات مماثلة في ACBP/DBI في نماذج فئران مختلفة من الإنتان، مما يشير إلى استجابة متسقة للتحفيز الميكروبي عبر الأنواع.
المناقشة
تسلط الأبحاث الضوء على دور ACBP/DBI كوسيط مهم للالتهاب في الصدمة الإنتانية، مما يظهر أن تحييده يمكن أن يحمي من الصدمة الإنتانية الناتجة عن LPS ويعزز المقاومة ضد عدوى الإشريكية القولونية في نماذج الفئران. على وجه التحديد، أدى إعطاء جسم مضاد أحادي النسيلة ضد ACBP/DBI إلى تقليل الوفيات، وتحسين تنظيم الحرارة، وتقليل مستويات السيتوكينات الالتهابية، بما في ذلك إنترلوكين-1β (IL-1β). كما أظهرت الدراسة أن تحييد ACBP/DBI حسن من وظيفة القلب وقلل من تلف الأعضاء، مما يشير إلى إمكاناته كهدف علاجي في الإنتان.
علاوة على ذلك، أدى دمج تحييد ACBP/DBI مع العلاج بالجلوكوكورتيكويدات (ديكساميثازون) إلى نتائج أفضل مقارنةً بأي من العلاجين بمفردهما، مما زاد من معدلات البقاء وتقليل الاستجابات الالتهابية. تشير النتائج إلى أن ACBP/DBI لا يساهم فقط في مسببات الإنتان ولكن أيضًا يمثل طريقًا واعدًا للتدخل العلاجي، خاصة عند دمجه مع العلاجات المضادة للالتهابات الموجودة. بشكل عام، تؤكد هذه الأبحاث على أهمية استهداف ACBP/DBI لتخفيف الآثار الضارة للإنتان وتحسين النتائج السريرية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-026-02670-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41927523
Publication Date: 2026-04-02
Author(s): Flavia Lambertucci et al.
Primary Topic: Peroxisome Proliferator-Activated Receptors
Overview
The research identifies acyl-CoA-binding protein (ACBP), also known as diazepam-binding inhibitor (DBI), as a significant biomarker and contributor to adverse outcomes in sepsis. Elevated levels of ACBP/DBI in the plasma of septic patients correlate with organ dysfunction and increased mortality rates. Experimental studies using murine models of endotoxemia, Escherichia coli infection, and polymicrobial sepsis demonstrate that genetic deletion or antibody-mediated neutralization of ACBP/DBI provides substantial protection by mitigating cytokine storms and preserving organ function. Specifically, neutralization with monoclonal antibodies improved thermoregulation and reduced mortality across these models.
Mechanistically, inhibiting ACBP/DBI enhances resilience to lipopolysaccharide-induced inflammation and boosts the bacterial clearance capabilities of macrophages and granulocytes, as evidenced by in vivo and in vitro studies. These findings were corroborated through high-dimensional immunophenotyping in polymicrobial sepsis models. Furthermore, ACBP/DBI inhibition shows synergistic effects when combined with glucocorticoids, leading to improved survival rates and reversal of septic shock-related histopathological, transcriptional, and metabolic alterations in multiple organs. Overall, the study positions ACBP/DBI as a key amplifier of sepsis pathophysiology and suggests that its neutralization, either alone or in conjunction with corticosteroids, could serve as a promising therapeutic approach to combat septic shock.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the critical challenge posed by sepsis and septic shock, which continue to exhibit high mortality rates of 25-50% despite advancements in treatment. Survivors often face long-term disabilities, underscoring the need for new insights and interventions to disrupt the harmful immunometabolic responses associated with sepsis. The acyl-CoA-binding protein (ACBP), also known as diazepam-binding inhibitor (DBI), is identified as a key player in this context. This ~10 kDa protein, involved in lipid trafficking, is secreted in an autophagy-dependent manner and acts as an extracellular signaling molecule that exacerbates inflammation and tissue injury by activating immune responses and inhibiting autophagy.
The paper outlines a threefold research question regarding the role of ACBP/DBI in human sepsis and its potential as a therapeutic target. The authors present evidence that ACBP/DBI levels are significantly elevated in septic patients and demonstrate that its neutralization in murine models leads to reduced mortality and inflammation in various sepsis models, including lipopolysaccharide-induced endotoxemia and polymicrobial sepsis. Notably, the study finds that combining ACBP/DBI blockade with glucocorticoid therapy enhances protective effects against hyperinflammation and metabolic disturbances, suggesting a synergistic approach to sepsis treatment. These findings position ACBP/DBI as a promising target for therapeutic intervention in sepsis management.
Methods
In this study, the authors employed various statistical and experimental methods to investigate the role of ACBP levels in sepsis and septic shock. They utilized the Kruskal-Wallis test for comparing ACBP levels across multiple groups (Controls, Sepsis, Septic Shock, and SIRS) and the Wilcoxon signed-rank test for pairwise comparisons between specific groups. Survival analysis was conducted using the Kaplan-Meier method, with differences assessed via the log-rank test, and multivariable logistic regression models were fitted to evaluate associations between in-hospital mortality and clinical parameters. Receiver-Operating Characteristic (ROC) curves were generated to assess the predictive performance of various biomarkers, with Area Under the Curve (AUC) values calculated using DeLong’s method.
For the animal experiments, male C57Bl/6J mice were used to model endotoxemia and E. coli peritonitis. Mice received either an anti-ACBP neutralizing antibody or an isotype control, followed by injections of lipopolysaccharide (LPS) or E. coli to induce infection. Body temperature and survival were monitored, and bacterial loads were quantified from peritoneal lavage fluid, blood, and tissue homogenates. Additionally, macrophage and neutrophil depletion strategies were employed to assess their roles in the immune response, confirmed by flow cytometry. All analyses were performed using R software, ensuring robust statistical evaluation of the findings.
Results
The study demonstrates that circulating levels of ACBP/DBI are significantly elevated in human sepsis and septic shock, correlating with poorer patient outcomes. In a discovery cohort of 43 patients, ACBP/DBI plasma concentrations were notably higher in those experiencing septic shock compared to an ICU control group of post-operative patients with aseptic inflammation. Furthermore, elevated ACBP/DBI levels were associated with increased mortality, as patients who succumbed to septic shock exhibited higher concentrations than survivors. ACBP/DBI levels also correlated with markers of organ damage and metabolic distress, such as lactate, estimated glomerular filtration rate (eGFR), alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), and cardiac troponin I levels.
These findings were validated in a larger cohort of 424 patients, confirming that ACBP/DBI levels were elevated in sepsis and even more so in septic shock compared to healthy controls. The study further established that ACBP/DBI levels provided superior predictive power for distinguishing between sepsis survivors and non-survivors compared to traditional markers like C-reactive protein (CRP) and procalcitonin (PCT), with an area under the receiver operating characteristic (ROC) curve comparable to established scoring systems such as SOFA and APACHE II. Kaplan-Meier survival analysis indicated that higher ACBP/DBI levels were associated with worse prognoses. Additionally, similar increases in ACBP/DBI were observed in various mouse models of sepsis, indicating a consistent response to microbial stimuli across species.
Discussion
The research highlights the role of ACBP/DBI as a significant mediator of inflammation in septic shock, demonstrating that its neutralization can protect against LPS-induced septic shock and enhance resistance to E. coli infections in murine models. Specifically, the administration of an anti-ACBP/DBI monoclonal antibody (mAb) resulted in reduced mortality, improved thermoregulation, and diminished inflammatory cytokine levels, including interleukin-1β (IL-1β). The study also showed that ACBP/DBI neutralization improved cardiac function and reduced organ damage, suggesting its potential as a therapeutic target in sepsis.
Additionally, the combination of ACBP/DBI neutralization with glucocorticoid therapy (dexamethasone) yielded superior outcomes compared to either treatment alone, further enhancing survival rates and reducing inflammatory responses. The findings indicate that ACBP/DBI not only contributes to the pathogenesis of sepsis but also presents a promising avenue for therapeutic intervention, particularly when combined with existing anti-inflammatory treatments. Overall, this research underscores the importance of targeting ACBP/DBI to mitigate the detrimental effects of sepsis and improve clinical outcomes.