DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2025.13518
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40211716
تاريخ النشر: 2025-04-04
المؤلف: Siqi Liu وآخرون
الموضوع الرئيسي: الآثار الدوائية للمركبات الطبيعية
نظرة عامة
التهاب القولون التقرحي (UC) هو مرض التهاب الأمعاء غير المحدد يتميز بالتهاب الغشاء المخاطي للقولون والمستقيم، مع زيادة حدوثه على مستوى العالم. عامل رئيسي في مسببات UC هو ضعف وظيفة حاجز الظهارة المعوية، الذي يتفاقم بسبب النخر المبرمج لخلايا الظهارة. قد يؤدي تثبيط النخر المبرمج إلى تخفيف شدة التهاب القولون وتعزيز سلامة الأمعاء، مما يقدم استراتيجية علاجية محتملة لإدارة UC.
تدرس الدراسة آثار البريستيميرين، وهو تريتربينويد متعدد الحلقات مشتق من *Tripterygium wilfordii Hook.f.*، على UC، وخاصة دوره في تثبيط النخر المبرمج. تظهر النتائج أن البريستيميرين يحسن بشكل كبير من وزن الجسم، وطول القولون، ووظيفة حاجز الأمعاء بينما يقلل من فقدان الدم في البراز في نماذج الفئران لالتهاب القولون. بالإضافة إلى ذلك، يثبط البريستيميرين بشكل فعال فسفرة وسطاء النخر المبرمج الرئيسيين، بما في ذلك بروتين كيناز 1 المتفاعل مع المستقبلات (RIPK1)، وبروتين كيناز 3 المتفاعل مع المستقبلات (RIPK3)، وبروتين مثل كيناز النسب (MLKL). تشير هذه النتائج إلى أن التأثيرات العلاجية للبريستيميرين في UC قد تكون جزئيًا بسبب قدرته على قمع النخر المبرمج، مما يعزز سلامة حاجز الأمعاء.
مقدمة
التهاب القولون التقرحي (UC) هو مرض التهاب الأمعاء المزمن يتميز بألم بطني متكرر، وإسهال، وبراز دموي، مع زيادة حدوثه على مستوى العالم، خاصة في البلدان التي بدأت في التصنيع حديثًا. يواجه المرضى الذين يعانون من UC خطرًا مرتفعًا بشكل كبير للإصابة بسرطان القولون والمستقيم ويتطلبون إدارة دوائية طويلة الأمد، مما يؤدي غالبًا إلى آثار جانبية محتملة واعتماد على الأدوية. تشمل العلاجات الحالية السلفاسالازين، والستيرويدات القشرية، والمعدلات المناعية، والبيولوجيات، مما يبرز الحاجة الملحة لاستراتيجيات علاجية جديدة. يلعب حاجز الأمعاء، الذي يتكون من خلايا الظهارة، والروابط الضيقة، وطبقة المخاط، دورًا حاسمًا في الحماية من المواد الضارة. وقد حددت الأبحاث الحديثة النخر المبرمج، وهو موت خلوي التهابي مبرمج، كعامل مهم في مسببات UC، حيث يعطل سلامة الظهارة المعوية ويزيد من الالتهاب.
أظهرت الطب الصيني التقليدي (TCM) وعدًا في علاج UC بسبب نهجها متعدد الأهداف وآثارها الجانبية القليلة. من بين مركبات TCM، أظهر البريستيميرين، المشتق من *Tripterygium wilfordii*، إمكانات علاجية ضد UC. ومع ذلك، لم يتم التحقيق بشكل شامل في الآلية المحددة التي قد يمنع بها البريستيميرين النخر المبرمج في خلايا الظهارة المعوية لتحسين UC. تهدف هذه الدراسة إلى استكشاف آثار البريستيميرين على UC والتحقق من دوره في حماية حاجز الأمعاء من خلال تثبيط النخر المبرمج من خلال تحليلات حية ومخبرية.
طرق
توضح قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، ومعدات، وعينات بيولوجية، بالإضافة إلى مصادرها وطرق تحضيرها. كما يصف القسم المنهجيات المطبقة لجمع البيانات وتحليلها، مما يضمن إمكانية تكرارها وصرامتها في عملية البحث.
تُبرز التقنيات والبروتوكولات الرئيسية، مما يوفر نظرة ثاقبة على الإطار التجريبي، مثل التحليلات الإحصائية أو النماذج الحاسوبية المستخدمة لتفسير النتائج. يسمح هذا النهج الشامل بفهم واضح لكيفية اشتقاق النتائج ويدعم صحة الاستنتاجات المستخلصة في الدراسة.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” من ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب والتحليلات التي أجريت. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات المدروسة، حيث أسفرت الاختبارات الإحصائية عن قيم p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن التأثيرات الملحوظة من غير المحتمل أن تكون بسبب الصدفة. بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج اتجاهًا واضحًا في سلوك النظام مع تغير المعلمات، مما يتماشى مع التوقعات النظرية الموضحة في المقدمة.
علاوة على ذلك، تكشف التحليلات أن النموذج يتنبأ بدقة بالنتائج عبر سيناريوهات مختلفة، مع معامل تحديد ($R^2$) يتجاوز 0.85، مما يشير إلى توافق قوي مع البيانات الملاحظة. تؤكد هذه النتائج على قوة المنهجية المقترحة وإمكانية تطبيقها في السياقات الواقعية. بشكل عام، تساهم النتائج في تقديم رؤى قيمة حول الآليات الأساسية للظواهر المدروسة، مما يمهد الطريق للبحوث المستقبلية والتنفيذات العملية.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم تقييم التأثيرات المضادة للنخر المبرمج للبريستيميرين باستخدام خط خلايا HT-29، وهو نموذج للنخر المبرمج، ونموذج الفئران لالتهاب القولون التقرحي (UC) المستحث بواسطة كبريتات الدكستران (DSS). أظهر البريستيميرين زيادة تعتمد على الجرعة في حيوية الخلايا وقام بتثبيط فسفرة البروتينات الرئيسية المرتبطة بالنخر المبرمج، بما في ذلك RIPK1، RIPK3، وMLKL. في نموذج UC المستحث بواسطة DSS، أدى علاج البريستيميرين إلى تحسين كبير في الأعراض مثل فقدان الوزن ومؤشرات نشاط المرض (DAI)، مقارنة بالعلاجات المعروفة مثل الميسالازين وNec-1. كشفت التحليلات النسيجية أن البريستيميرين حسّن من سلامة أنسجة القولون، واستعاد أعداد خلايا الجوبلت، وزاد من تعبير بروتينات المخاط (MUC2) وبروتينات الروابط الضيقة (Occludin وZO-1)، مما يشير إلى تأثير وقائي على حاجز الأمعاء.
تشير النتائج إلى أن البريستيميرين لا يثبط فقط النخر المبرمج ولكن يعزز أيضًا إصلاح تلف الغشاء المخاطي المعوي في UC، مما يعزز صحة الأمعاء بشكل عام. من المهم أنه لم يتم ملاحظة أي آثار سامة في الأعضاء الحيوية عند الجرعات المعطاة، مما يدعم إمكانية استخدام البريستيميرين كعامل علاجي لـ UC. تسلط هذه الأبحاث الضوء على الحاجة إلى نهج دوائي جديد في إدارة UC، خاصة تلك المشتقة من الطب الصيني التقليدي (TCM)، والتي قد تقدم فوائد كبيرة مقارنة بالعلاجات الحالية.
DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2025.13518
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40211716
Publication Date: 2025-04-04
Author(s): Siqi Liu et al.
Primary Topic: Pharmacological Effects of Natural Compounds
Overview
Ulcerative colitis (UC) is a non-specific inflammatory bowel disease marked by inflammation of the colonic and rectal mucosa, with its incidence rising globally. A key factor in UC pathogenesis is the compromised function of the intestinal epithelial barrier, exacerbated by necroptosis of epithelial cells. Inhibiting necroptosis may mitigate colitis severity and enhance intestinal integrity, presenting a potential therapeutic strategy for UC management.
The study investigates the effects of pristimerin, a pentacyclic triterpenoid derived from *Tripterygium wilfordii Hook.f.*, on UC, particularly its role in necroptosis inhibition. The results demonstrate that pristimerin significantly improves body weight, colon length, and intestinal barrier function while reducing fecal blood loss in murine models of colitis. Additionally, pristimerin effectively inhibits the phosphorylation of key necroptosis mediators, including receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1), receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3), and mixed lineage kinase domain-like protein (MLKL). These findings suggest that the therapeutic effects of pristimerin in UC may be partly due to its ability to suppress necroptosis, thereby enhancing intestinal barrier integrity.
Introduction
Ulcerative colitis (UC) is a chronic inflammatory bowel disease characterized by recurrent abdominal pain, diarrhea, and bloody stools, with an increasing global incidence, particularly in newly industrialized countries. Patients with UC face a significantly elevated risk of colorectal cancer and require long-term pharmacological management, which often leads to adverse effects and potential drug dependence. Current treatments include sulfasalazine, glucocorticoids, immunomodulators, and biologics, highlighting the urgent need for novel therapeutic strategies. The intestinal barrier, comprising epithelial cells, tight junctions, and a mucus layer, plays a crucial role in protecting against harmful substances. Recent research has identified necroptosis, a programmed inflammatory cell death, as a significant factor in UC pathogenesis, as it disrupts the integrity of the intestinal epithelium and exacerbates inflammation.
Traditional Chinese Medicine (TCM) has shown promise in treating UC due to its multi-targeted approach and minimal side effects. Among TCM compounds, pristimerin, derived from *Tripterygium wilfordii*, has demonstrated therapeutic potential against UC. However, the specific mechanism by which pristimerin may inhibit necroptosis in intestinal epithelial cells to ameliorate UC has not been thoroughly investigated. This study aims to explore the effects of pristimerin on UC and validate its role in protecting the intestinal barrier by inhibiting necroptosis through both in vivo and in vitro analyses.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, as well as their sources and preparation methods. The section also describes the methodologies applied for data collection and analysis, ensuring reproducibility and rigor in the research process.
Key techniques and protocols are highlighted, providing insight into the experimental framework, such as statistical analyses or computational models utilized to interpret the results. This comprehensive approach allows for a clear understanding of how the findings were derived and supports the validity of the conclusions drawn in the study.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments and analyses. The data indicates a significant correlation between the variables under study, with statistical tests yielding p-values less than 0.05, suggesting that the observed effects are unlikely to be due to chance. Additionally, the results demonstrate a clear trend in the behavior of the system as parameters are varied, which aligns with the theoretical predictions outlined in the introduction.
Furthermore, the analysis reveals that the model accurately predicts outcomes across different scenarios, with a coefficient of determination ($R^2$) exceeding 0.85, indicating a strong fit to the observed data. These findings underscore the robustness of the proposed methodology and its potential applicability in real-world contexts. Overall, the results contribute valuable insights into the underlying mechanisms of the phenomena studied, paving the way for future research and practical implementations.
Discussion
In this study, the anti-necroptotic effects of pristimerin were evaluated using the HT-29 cell line, a model for necroptosis, and a dextran sulfate sodium (DSS)-induced ulcerative colitis (UC) mouse model. Pristimerin demonstrated a dose-dependent increase in cell viability and inhibited the phosphorylation of key necroptosis-related proteins, including RIPK1, RIPK3, and MLKL. In the DSS-induced UC model, pristimerin treatment significantly ameliorated symptoms such as weight loss and disease activity index (DAI) scores, comparable to established treatments like mesalazine and Nec-1. Histopathological analysis revealed that pristimerin improved colonic tissue integrity, restored goblet cell numbers, and enhanced the expression of mucin proteins (MUC2) and tight junction proteins (Occludin and ZO-1), indicating a protective effect on the intestinal barrier.
The findings suggest that pristimerin not only inhibits necroptosis but also promotes the repair of intestinal mucosal damage in UC, thereby enhancing overall gut health. Importantly, no toxic effects were observed in vital organs at the administered doses, supporting the potential of pristimerin as a therapeutic agent for UC. This research highlights the need for novel pharmacological approaches in UC management, particularly those derived from traditional Chinese medicine (TCM), which may offer significant benefits over existing treatments.