DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa2311155
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38393328
تاريخ النشر: 2024-02-23
المؤلف: Michael E. Wechsler وآخرون
الموضوع الرئيسي: التهاب الأوعية الدموية والحالات ذات الصلة
نظرة عامة
تناقش ورقة البحث فعالية بنراليزوماب، وهو جسم مضاد وحيد النسيلة يستهدف مستقبل الإنتيرلوكين-5α على الحمضات، كعلاج لالتهاب الحبيبات الحمضية مع التهاب الأوعية الدموية (EGPA). EGPA هو اضطراب التهابي نادر يتميز بالربو، التهاب الأوعية الدموية الناخر، والحمضات، وعادة ما يتم إدارته باستخدام الجلوكوكورتيكويدات الفموية والعوامل المثبطة للمناعة، مما قد يؤدي إلى آثار جانبية كبيرة وانتكاسات أثناء التخفيف. أظهرت الدراسات السابقة أن ميبوليزوماب، وهو جسم مضاد وحيد النسيلة آخر يمنع تنشيط الحمضات، يحسن معدلات الشفاء ويقلل من استخدام الجلوكوكورتيكويدات في مرضى EGPA.
تشير النتائج من تجربة المرحلة 3 إلى أن بنراليزوماب ليس أقل فعالية من ميبوليزوماب في تحفيز الشفاء لدى المرضى الذين يعانون من EGPA المتكررة أو المقاومة. تم تمويل هذه التجربة من قبل أسترازينيكا وتم تسجيلها تحت ClinicalTrials.gov (NCT04157348)، حيث تم تقييم بنراليزوماب المعطى كل أربعة أسابيع على مدى 52 أسبوعًا. تشير النتائج إلى أن بنراليزوماب قد يكون خيار علاج قابل للتطبيق لـ EGPA، مما قد يسمح بتقليل الاعتماد على الجلوكوكورتيكويدات وتحسين نتائج المرضى.
الطرق
في هذه التجربة متعددة المراكز، المزدوجة التعمية، المرحلة 3، العشوائية، التي تسيطر عليها مجموعة نشطة، تم مقارنة فعالية وسلامة بنراليزوماب مع ميبوليزوماب في البالغين الذين يعانون من التهاب الحبيبات الحمضية مع التهاب الأوعية الدموية (EGPA) الذين يتلقون الرعاية القياسية. تم تعيين المشاركين عشوائيًا بنسبة 1:1 لتلقي إما بنراليزوماب (30 ملغ) أو ميبوليزوماب (300 ملغ) تحت الجلد كل أربعة أسابيع على مدى 52 أسبوعًا.
كانت النقطة النهائية الرئيسية للدراسة هي معدل الشفاء في الأسابيع 36 و48، مع هامش غير تفوق محدد مسبقًا قدره -25 نقطة مئوية. تضمنت النقاط النهائية الثانوية مدة الشفاء، الوقت حتى الانتكاسة الأولى، استخدام الجلوكوكورتيكويدات الفموية، عدد الحمضات، وتقييمات السلامة. كان الهدف من هذا التصميم هو تقييم ما إذا كان بنراليزوماب يمكن أن يوفر فعالية مماثلة لميبوليزوماب مع ضمان سلامة المرضى.
النتائج
في هذه الدراسة التي شملت 140 مريضًا عشوائيًا، تم مقارنة فعالية بنراليزوماب وميبوليزوماب، حيث تم تعيين 70 مريضًا لكل مجموعة علاج. في الأسابيع 36 و48، كانت معدلات الشفاء المعدلة 59% لمجموعة بنراليزوماب و56% لمجموعة ميبوليزوماب، مما يشير إلى عدم التفوق (فرق 3 نقاط مئوية؛ 95% فترة الثقة [CI]، -13 إلى 18؛ P = 0.73 للتفوق). كانت مدة الشفاء والوقت حتى الانتكاسة الأولى متشابهة بين المجموعتين. من الجدير بالذكر أنه تم تحقيق الانسحاب الكامل من الجلوكوكورتيكويدات الفموية في 41% من المرضى الذين يتلقون بنراليزوماب مقارنة بـ 26% في مجموعة ميبوليزوماب.
بالإضافة إلى ذلك، انخفض متوسط عدد الحمضات في الدم بشكل كبير من خط الأساس إلى الأسبوع 52، حيث أظهرت مجموعة بنراليزوماب انخفاضًا من 306.0±225.0 إلى 32.4±40.8 لكل ميكرولتر، بينما انخفضت مجموعة ميبوليزوماب من 384.9±563.6 إلى 71.8±54.4 لكل ميكرولتر. تم الإبلاغ عن أحداث سلبية في 90% من المرضى في مجموعة بنراليزوماب و96% في مجموعة ميبوليزوماب، مع حدوث أحداث سلبية خطيرة في 6% و13% من المرضى، على التوالي.
المناقشة
تجربة ماندارا، وهي دراسة عشوائية مزدوجة التعمية من المرحلة 3، قيمت عدم تفوق بنراليزوماب مقارنة بميبوليزوماب في تحفيز الشفاء لدى المرضى الذين يعانون من التهاب الحبيبات الحمضية مع التهاب الأوعية الدموية (EGPA). شملت التجربة 140 مريضًا، مع تعيين 70 لكل مجموعة علاج، وقيمت الشفاء في الأسابيع 36 و48. أظهرت النتائج أن 59% من المرضى في مجموعة بنراليزوماب حققوا الشفاء مقارنة بـ 56% في مجموعة ميبوليزوماب، مما يدل على عدم التفوق ولكن ليس التفوق (فرق 3 نقاط مئوية؛ 95% CI، -13 إلى 18؛ P = 0.73). كانت النتائج الثانوية، بما في ذلك معدلات الانتكاس وتقليل جرعة الجلوكوكورتيكويد، مشابهة بين المجموعتين، حيث حقق أكثر من 70% من المرضى في كلا المجموعتين تقليلًا بنسبة 50% على الأقل في استخدام الجلوكوكورتيكويدات.
تشير النتائج إلى أن كل من بنراليزوماب وميبوليزوماب تستهدف الحمضات بشكل فعال، مما يؤدي إلى معدلات شفاء كبيرة وتقليل الاعتماد على الجلوكوكورتيكويدات الفموية، مما قد يقلل من المراضة المرتبطة بها. من الجدير بالذكر أنه لم تحدث انتكاسات كبيرة في مجموعة بنراليزوماب، بينما تم الإبلاغ عن أربع انتكاسات كبيرة في مجموعة ميبوليزوماب. تؤكد هذه النتائج على إمكانيات العلاجات المستهدفة للحمضات في إدارة EGPA، على الرغم من أن المزيد من التحقيقات ضرورية لفهم الآثار المترتبة على هذه العلاجات على الاستجابات المناعية الأوسع.
DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa2311155
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38393328
Publication Date: 2024-02-23
Author(s): Michael E. Wechsler et al.
Primary Topic: Vasculitis and related conditions
Overview
The research paper discusses the efficacy of benralizumab, a monoclonal antibody targeting the interleukin-5α receptor on eosinophils, as a treatment for eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA). EGPA is a rare inflammatory disorder characterized by asthma, necrotizing vasculitis, and eosinophilia, traditionally managed with oral glucocorticoids and immunosuppressive agents, which can lead to significant side effects and relapse during tapering. Previous studies have shown that mepolizumab, another monoclonal antibody that inhibits eosinophil activation, improves remission rates and reduces glucocorticoid use in EGPA patients.
The findings from a phase 3 trial indicate that benralizumab is noninferior to mepolizumab for inducing remission in patients with relapsing or refractory EGPA. This trial, funded by AstraZeneca and registered under ClinicalTrials.gov (NCT04157348), evaluated benralizumab administered every four weeks over a 52-week period. The results suggest that benralizumab may serve as a viable treatment option for EGPA, potentially allowing for reduced reliance on glucocorticoids and improved patient outcomes.
Methods
In this multicenter, double-blind, phase 3, randomized, active-controlled noninferiority trial, the efficacy and safety of benralizumab were compared with mepolizumab in adults with relapsing or refractory eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) receiving standard care. Participants were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either benralizumab (30 mg) or mepolizumab (300 mg) subcutaneously every four weeks over a 52-week period.
The primary endpoint of the study was the rate of remission at weeks 36 and 48, with a prespecified noninferiority margin of -25 percentage points. Secondary endpoints included the duration of remission, time to first relapse, oral glucocorticoid usage, eosinophil counts, and safety assessments. This design aimed to rigorously evaluate whether benralizumab could provide comparable efficacy to mepolizumab while ensuring patient safety.
Results
In this study involving 140 randomized patients, the efficacy of benralizumab and mepolizumab was compared, with 70 patients assigned to each treatment group. At weeks 36 and 48, the adjusted remission rates were 59% for the benralizumab group and 56% for the mepolizumab group, indicating noninferiority (difference of 3 percentage points; 95% confidence interval [CI], -13 to 18; P = 0.73 for superiority). The duration of remission and time to first relapse were comparable between the two groups. Notably, complete withdrawal of oral glucocorticoids was achieved in 41% of patients receiving benralizumab compared to 26% in the mepolizumab group.
Additionally, the mean blood eosinophil counts decreased significantly from baseline to week 52, with the benralizumab group showing a reduction from 306.0±225.0 to 32.4±40.8 per microliter, while the mepolizumab group decreased from 384.9±563.6 to 71.8±54.4 per microliter. Adverse events were reported in 90% of patients in the benralizumab group and 96% in the mepolizumab group, with serious adverse events occurring in 6% and 13% of patients, respectively.
Discussion
The MANDARA trial, a phase 3, double-blind, randomized study, evaluated the noninferiority of benralizumab compared to mepolizumab in inducing remission in patients with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA). The trial involved 140 patients, with 70 assigned to each treatment group, and assessed remission at weeks 36 and 48. Results indicated that 59% of patients in the benralizumab group achieved remission compared to 56% in the mepolizumab group, demonstrating noninferiority but not superiority (difference of 3 percentage points; 95% CI, -13 to 18; P = 0.73). Secondary outcomes, including relapse rates and glucocorticoid dose reduction, were similar between groups, with over 70% of patients in both groups achieving at least a 50% reduction in glucocorticoid use.
The findings suggest that both benralizumab and mepolizumab effectively target eosinophils, leading to significant remission rates and reduced reliance on oral glucocorticoids, which may mitigate associated morbidity. Notably, no major relapses occurred in the benralizumab group, while four major relapses were reported in the mepolizumab group. These results underscore the potential of eosinophil-targeting therapies in managing EGPA, although further investigation is warranted to fully understand the implications of these treatments on broader immune responses.