تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب للمواد النفسية في نموذج الفئران المعرضة لليأس المزمن: هل مستقبل 5-HT2A هو اللاعب الفريد؟ Antidepressant-like effects of psychedelics in a chronic despair mouse model: is the 5-HT2A receptor the unique player?

المجلة: Neuropsychopharmacology، المجلد: 49، العدد: 4
DOI: https://doi.org/10.1038/s41386-024-01794-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38212441
تاريخ النشر: 2024-01-11

تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب للمواد النفسية في نموذج الفئران المعرضة لليأس المزمن: هل مستقبل 5-HT2A هو اللاعب الفريد؟

مهدي سكسوي , جويل بوكيرت , فيليب مارين (ب) وكارين بيكاميل (د)

© المؤلفون 2024

الملخص

اضطراب الاكتئاب الشديد (MDD) هو أحد أكثر الاضطرابات النفسية إعاقة في العالم. لا تزال العلاجات الأولى مثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) تعاني من العديد من القيود، بما في ذلك مقاومة العلاج في من المرضى وفائدة سريرية متأخرة لا تُلاحظ إلا بعد عدة أسابيع من العلاج. تشير الأدلة السريرية المتزايدة إلى أن الإدارة الحادة للمواد المهلوسة التي تعمل كمنبهات لمستقبلات السيروتونين ( )، مثل السيلوسيبين، للمرضى الذين يعانون من MDD تحفز آثار مضادة للاكتئاب بسرعة، تستمر حتى خمسة أسابيع بعد العلاج. ومع ذلك، فإن دور في هذه الآثار المضادة للاكتئاب لا يزال مثيرًا للجدل. علاوة على ذلك، فإن ما إذا كانت الخصائص الهلوسة لـ المنبهات ضرورية لنشاطها المضاد للاكتئاب لا يزال سؤالًا مفتوحًا. هنا، تناولنا هذه القضايا من خلال التحقيق في تأثير مادتين مهلوسين من عائلات كيميائية مختلفة، DOI والسيلوسيبين، ومنبه غير هلوسي 5-HT ، ليسوريد، في نموذج الفئران المعرضة لليأس المزمن الذي يظهر نمطًا قويًا يشبه الاكتئاب. نوضح أن حقنة واحدة من كل دواء للفئران من النوع البري تحفز آثارًا شبيهة بالقلق ومضادة للاكتئاب في اختبارات التغذية المثبطة للفضول، وتفضيل السكروز، والسباحة القسرية، والتي تستمر حتى 15 يومًا. لم تنتج إدارة DOI وليسوريد آثارًا شبيهة بمضادات الاكتئاب في الفئران، بينما كان السيلوسيبين لا يزال فعالًا. علاوة على ذلك، لم يؤثر لا حجب ولا حجب الدوبامين أو على الآثار الشبيهة بمضادات الاكتئاب للسيلوسيبين في الفئران. بشكل جماعي، تشير هذه النتائج إلى أن المنبهات يمكن أن تنتج آثارًا شبيهة بمضادات الاكتئاب بشكل مستقل عن الخصائص الهلوسة من خلال آليات تشمل أو لا تشمل المستقبل.

علم النفس العصبي (2024) 49:747-756؛ https://doi.org/10.1038/s41386-024-01794-6

المقدمة

اضطراب الاكتئاب الشديد (MDD) هو أحد الأسباب الرئيسية للإعاقة في جميع أنحاء العالم. يمكن أن يؤثر على ما يصل إلى من الناس خلال حياتهم بالكامل في الدول المتقدمة، مما يولد أعباء اقتصادية عالية [1]. تزداد نسبة انتشار MDD منذ جائحة COVID-19 التي تركت المزيد من الناس في ضيق نفسي أكثر من أي وقت مضى. يؤثر MDD بشدة على جودة حياة المرضى ويمكن أن يؤدي في النهاية إلى الانتحار، وهو النتيجة الأكثر دراماتيكية التي تسهم في ارتفاع معدل الوفيات بسبب MDD [1، 2]. تظهر مضادات الاكتئاب التقليدية، مثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، فعالية علاجية لا لبس فيها، ولكن عادة ما يتطلب الأمر عدة أسابيع من العلاج لملاحظة فائدة سريرية. علاوة على ذلك، يظهر أقل من من المرضى شفاءً كاملاً حتى مع العلاجات المحسّنة، و مقاومون لأي علاج. لذلك، هناك حاجة ملحة لتطوير مضادات اكتئاب سريعة المفعول وأكثر كفاءة للمرضى الذين يعانون من MDD، خاصة لأولئك الذين لديهم أفكار أو سلوكيات انتحارية.
لقد كان هناك تحول حديث في نموذج علاج MDD باستخدام مضاد مستقبلات NMDA الكيتامين الذي ينتج آثارًا مضادة للاكتئاب بسرعة حتى في المرضى المقاومين لمضادات الاكتئاب التقليدية. في الواقع، فإن آثار الكيتامين الشبيهة بمضادات الاكتئاب في النماذج قبل السريرية للاكتئاب مستقلة عن تثبيط مستقبلات NMDA ولكنها تتطلب تنشيط مستقبلات AMPA [3]. كما تم التعرف على المواد المهلوسة السيروتونية، مثل حمض الليسيرجيك ثنائي الإيثيلاميد (LSD) أو السيلوسيبين، لإمكاناتها
لعلاج MDD [4-7]. كشفت التجارب السريرية، التي كانت عمومًا صغيرة الحجم، أن جرعة واحدة أو جرعتين من السيلوسيبين تحفز تخفيفًا سريعًا (خلال ساعات) وطويل الأمد للأعراض الاكتئابية التي تستمر لعدة أسابيع وأحيانًا تصل إلى 12 شهرًا بعد العلاج [8، 9]. أظهرت تجربة سريرية أكبر من المرحلة 2 ب في المرضى الذين يعانون من نوبات اكتئابية شديدة ومقاومين للعلاجات التقليدية أجريت في 10 دول في أوروبا وأمريكا الشمالية مؤخرًا أن 30% من المرضى الذين تلقوا جرعة واحدة من السيلوسيبين (25 ملغ) بالاشتراك مع الدعم النفسي، شهدوا انخفاضًا سريعًا في الأعراض الاكتئابية استمر لمدة ثلاثة أسابيع بعد العلاج [10]. علاوة على ذلك، على عكس الكيتامين، لا تسبب المواد المهلوسة الاعتماد أو متلازمة الانسحاب [11] وتسبب آثارًا جانبية (قلق، تغيير في الإدراك، أو حالات ذهانية) فقط في نسبة صغيرة من المرضى [12]، مما يثير أملًا كبيرًا لعلاج المرضى الذين يعانون من MDD المرتبطة بأفكار/سلوكيات انتحارية.
على الرغم من وجود توافق في الآراء بأن مستقبلات ( ) تنشيطها يتوسط الآثار المهلوسة لـ LSD والسيلوسيبين في البشر والفئران [13-16]، إلا أن دورها في آثارهم المضادة للاكتئاب لا يزال مثيرًا للجدل [17، 18]. سؤال مفتوح آخر هو ما إذا كانت الخصائص المهلوسة لـ المنبهات ضرورية لنشاطها المضاد للاكتئاب. هنا، قمنا بالتحقيق في هذه القضايا في نموذج اليأس المزمن (CDM) في الفأر، وهو نموذج قبل سريري للاكتئاب ذو قيمة تحويلية عالية. نوضح أن متورط في الآثار الشبيهة بمضادات الاكتئاب لـ DOI، وهو
مهلوس صناعي، ولكن ليس في آثار السيلوسيبين. نوضح أيضًا أن ليسوريد، وهو مشتق من الإرجوت غير الهلوسي الذي يتصرف كمنبه لـ ، يحفز آثارًا شبيهة بمضادات الاكتئاب في نفس النموذج، مما يشير إلى أن النشاط المضاد للاكتئاب لـ المنبهات مستقل عن خصائصها المهلوسة.

المواد والأساليب الحيوانات

تم شراء فئران C57BL/6J من الذكور والإناث من مختبرات تشارلز ريفر. تم توفير فئران 5-HT -المعوزة ( )، التي تم إنشاؤها في الأصل في جامعة كولومبيا، بلطف من قبل الدكتور لورانس لافوميه، معهد الطب النفسي وعلم الأعصاب في باريس (IPNP)، 102-108 شارع الصحة، 75014 باريس، فرنسا. تم إنشاء هذه الفئران في الأصل على خلفية 129S6/SvEv وتم إعادة عبورها على الأقل عبر عشرة أجيال إلى سلالة C57BL/6J المتزاوجة. تم استخدام الفئران من كلا الجنسين بشكل غير متحيز في التجارب السلوكية. تم الاحتفاظ بالفئران في ظروف موحدة مع دورة ضوء (من 7:00 صباحًا إلى 7:00 مساءً)/ظلام لمدة 12 ساعة، ودرجة حرارة مستقرة ( )، ورطوبة متحكم بها ( )، وإمكانية الوصول الحر إلى الطعام والماء. تم تنفيذ رعاية الحيوانات وإجراءات التجارب وفقًا لإرشادات استخدام ورعاية الحيوانات في جامعة مونبلييه، ووزارة الزراعة الفرنسية، وتوجيه المجلس الأوروبي (86/609/EEC). تم إجراء جميع التجارب على الحيوانات التي تتراوح أعمارها من اليوم 60 بعد الولادة.

الأدوية والعلاجات

تم حقن 2،5-ثنائي ميثوكسي-4-يودوأمفيتامين (DOI؛ سيغما D101)، السيلوسيبين (Cayman Chemical No.14041) وليسوريد مالات (Santa Cruz Biotechnologies) عن طريق الحقن داخل الصفاق بجرعة من . تم حقن WAY-100635 (سيغما W108) بجرعة من . تم حقن الكيتامين (Imalgene 1000) بجرعة من . تم حقن إتيكولبريد (Tocris 1847) وSCH-23390 (Tocris 0925) تحت الجلد بجرعة من . بالنسبة لتجارب الجرعات الصغيرة، تم حقن DOI والسيلوسيبين يوميًا بجرعة من التي لا تسبب استجابة اهتزاز الرأس (HTR) في الفئران، لمدة 6 أيام. تم إذابة DOI وWAY-100635 والكيتامين وإتيكولبريد وSCH-23390 في محلول ملحي ( ). تم إذابة السيلوسيبين وليسوريد أولاً في DMSO ثم تم تخفيفه في محلول ملحي (DMSO ). تلقت مجموعات المركبات هذه المحلول. تم إعطاء العلاجات في الصباح، بين 9:00 و10:00 صباحًا. تم إعطاء حجم من لكل دواء.

اختبارات سلوكية

نموذج اليأس السلوكي المزمن. من أجل تحفيز أعراض شبيهة بالاكتئاب في الفئران، استخدمنا بروتوكولًا موصوفًا جيدًا سابقًا [19، 20] حيث تم تعريض الفئران للسباحة المتكررة في وعاء سعة 2 لتر يحتوي على 20 سم من الماء ( ) لمدة 10 دقائق يوميًا خلال 5 أيام متتالية (مرحلة التحفيز). ثم تم الاحتفاظ بالفئران في أقفاصها المنزلية دون أي ضغط (مرحلة الراحة). بعد ثلاثة أيام من آخر جلسة سباحة (اليوم 0)، تم حقن الفئران إما بمركب، أو DOI ( , i.p.)، أو السيلوسيبين ( , i.p.)، أو السيلوسيبين ( , i.p.) + WAY-100635 ( , i.p.) أو ليسوريد ( , i.p.) أو السيلوسيبين ( “، i.p.) + إيتكلوبرايد ( ، س.م.) أو السيلوسيبين ( “، i.p.) + SCH23390 ( ، س.م.) أو كيتامين ( “، أي.بي.). تم إجراء جميع التجارب (التحريض والاختبارات) في الصباح. بالنسبة لتجارب الجرعات الصغيرة، تم حقن الفئران يوميًا إما بالمركب، أو DOI ( ، أي.ب.) أو السيلوسيبين ( ، عن طريق الحقن) لمدة 6 أيام. تم إجراء الاختبار السلوكي الأول بعد 48 ساعة من آخر حقنة من المواد النفسية.
استجابات اهتزاز الرأس. تم مراقبة استجابات اهتزاز الرأس على مدى 30 دقيقة بعد إعطاء إما المركب الوهمي أو DOI ( ، أي.ب.) أو السيلوسيبين ( ، أي.ب.) أو ليسوريد ( ، رقم التعريف الشخصي) أو DOI ( ، i.p.) أو السيلوسيبين ( ، عن طريق الحقن داخل الصفاق) في كل من سلالتي C57BL/6J الساذجة و 5-HT الفئران. تم تصنيف البيانات في إطارات زمنية تم اعتبار HTR كإيماءة رأس من قبل مراقب أعمى.
اختبار التغذية المثبطة للحداثة. تم إجراء الاختبار في حقل مفتوح مربع كبير يبلغ 50 سم، وكان أرضه مغطاة بحوالي 2 سم من الفراش الخشبي. تم إزالة الطعام من قفص المنزل قبل 24 ساعة من اختبار السلوك. في وقت الاختبار، تم وضع حبة واحدة من الطعام على ورقة بيضاء في وسط الصندوق. تم استخدام إضاءة عالية (1000 لوكس) لإنتاج بيئة مثيرة للقلق. تم وضع كل فأر في نفس زاوية الحقل المفتوح وتم بدء ساعة التوقيت على الفور. زمن الانتظار للأكل
تم قياس (المحدد على أنه عض الفأر للكرة الغذائية). استمرت جلسات الاختبار لمدة 10 دقائق. تم تخصيص القيمة القصوى (600 ثانية) للحيوانات التي لا تعض الكرة الغذائية خلال جلسة الاختبار. بعد عض الكرة الغذائية مباشرة، تم وضع الفئران في قفص اختبار يحتوي على كرة غذائية جديدة وموزونة. تم قياس كمية الكرة الغذائية التي تم تناولها لمدة 5 دقائق. ثم، تم إعادة الحيوانات إلى قفصها المنزلي مع الطعام والماء بحرية.
اختبار السباحة القسري. تم تعديل الإجراء المستخدم من بورتسولت وآخرون [23]. تم وضع الفئران في كأس مملوء بـ 20 سم من تم تسجيل الفيديو طوال الجلسة (6 دقائق) مع الماء. تم تقييم مدة عدم الحركة طوال الجلسة من قبل مراقب غير مُطلع.
اختبار تفضيل السكروز. تم تعديل البروتوكول المستخدم من Liu et al. [24، 25]. خلال المرحلة الأولى، تم تقديم زجاجتين باستمرار للفئران في أقفاصها المنزلية، واحدة تحتوي على محلول سكروز (1%) والأخرى تحتوي على ماء عادي، لمدة 48 ساعة. تم تبديل موضع الزجاجتين في كل قفص كل 12 ساعة لتجنب انحياز تفضيل المكان. كان لدى الفئران أيضًا إمكانية الوصول إلى الطعام بحرية. ثم تم نقلها إلى قفص الاختبار لمدة 12 ساعة مع الطعام والماء بحرية للتكيف. بعد ذلك، تم حرمانها من كل من الطعام والماء لمدة 24 ساعة. مباشرة بعد الحرمان، تم تقديم زجاجة من محلول السكروز وزجاجة الماء العادي لمدة 12 ساعة. تم وزن كل زجاجة قبل وبعد الاختبار. لم تكن هناك اختلافات كبيرة في إجمالي كمية السائل المتناول. تم قياسها بين المجموعات. في نهاية الاختبار، تم وضع الحيوانات مرة أخرى في القفص المنزلي مع الطعام والماء بحرية. تم تعريف مؤشر تفضيل السكروز على أنه (تناول السكروز – تناول الماء) / إجمالي الاستهلاك [18، 26]. تم استبعاد الأقفاص التي تحتوي على زجاجات تسرب.
ممر دائري (سايكلوترون). تم قياس النشاط الحركي (عدد انقطاعات الشعاع) في ممر دائري ( واسع، قطر) مع أربعة أشعة تحت حمراء موضوعة في زوايا (إيمترونيك، بيساك، فرنسا) في بيئة ذات إضاءة منخفضة. تم مراقبة نشاط الفئران لمدة 30 دقيقة.

التحليل الإحصائي

البيانات هي قيم متوسطة تم إجراء التحليل الإحصائي باستخدام برنامج Graphpad Prism (الإصدار 9.5.0). تم إزالة القيم الشاذة من تحليل البيانات باستخدام Graphpad Prism. تم تحديد العتبة للدلالة الإحصائية عند 0.05. في كل مجموعة بيانات، تم التحقق من التوزيع الغاوسي (اختبار شابيرو-ويلك للتماثل)، وتم اختبار تجانس تباين العينة باستخدام اختبار بارتليت. طالما لم يتم الكشف عن أي تباين بين المجموعات، تم إجراء اختبار ANOVA العادي أحادي الاتجاه. تم تحليل البيانات باستخدام اختبار ANOVA أحادي الاتجاه أو اختبار ANOVA ثنائي الاتجاه وتعديل دانييت للتحليل بعد الاختبار في المجموعات ذات التوزيع الطبيعي، واستخدام اختبار كروسكال-واليس وتعديل داني للتحليل بعد الاختبار في المجموعات ذات التوزيع غير المعلمي.

النتائج
آثار شبيهة بمضادات الاكتئاب لـ 5-HT المنشطات في نموذج الفئران للاكتئاب الناتج عن اليأس المزمن

لتحقيق آثار شبيهة بمضادات الاكتئاب لـ تم إخضاع فئران CDM بشكل متتابع لاختبارات سلوكية تقيم سلوكيات مشابهة للاكتئاب، وهي اختبار التغذية المثبطة للحداثة (NSF، [21،22]) لتقييم سلوكيات مشابهة للقلق، واختبار تفضيل السكروز (SPT) لتقييم فقدان المتعة [24، 25] واختبار السباحة القسرية (FST) لتقييم سلوك اليأس [23]. تم إجراء هذه الاختبارات من 2 إلى 15 يومًا بعد حقنة واحدة داخل الصفاق إما للدواء الوهمي أو لـ المنبه (الشكل 1 أ والجدول 1). اثنان من الهلوسة الأغونيستات التي تنتمي إلى عائلات كيميائية مختلفة، السيلوسيبين ( )، تريبتامين و 2,5-ثنائي ميثوكسي-4-يودوأمفيتامين (DOI، )، وهو فينيل إيثيل أمين، تم اختباره. كما بحثنا في تأثير الليسوريد ( غير هلوسة تم وصف الأجونيست لأكثر من 40 عامًا لنشاطه المضاد لباركنسون وقدرته على خفض مستوى البرولاكتين [27، 28]. أولاً، تحققنا من أن إعطاء DOI أو السيلوسيبين أدى إلى زيادة كبيرة في HTR في الفئران من النوع البري، مقارنة بالحيوانات التي تم حقنها بالدواء الوهمي، مما يدل على نشاط شبيه بالهلوسة، في حين أن إعطاء الليسوريد لم يكن له أي تأثير (الشكل التكميلي S1A والجدول 1). كما هو متوقع،
إدارة الـ DOI أو السيلوسيبين إلى لم تزد الفئران من عدد حركات الرأس (الشكل التكميلي S1B والجدول 1). أظهرت فئران CDM نمطًا قويًا من الاكتئاب، كما تم تقييمه من خلال زيادة زمن الانتظار للتغذية، وانخفاض استهلاك السكروز وزيادة زمن السكون في اختبار السباحة القسري (FST)، مقارنة بالفئران غير المعالجة (الفئران الساذجة، الشكل 1B-D والجدول 1). أدى إعطاء DOI أو السيلوسيبين لفئران CDM إلى انخفاض كبير في زمن الانتظار للتغذية في اختبار عدم التغذية (NSF) وفي زمن السكون في اختبار السباحة القسري (FST)، مقارنة بالفئران التي تم حقنها بالمركب الوهمي (الشكل 1B، D والجدول 1). كما أعاد إعطاء DOI والسيلوسيبين لفئران CDM تفضيل السكروز إلى مستوى مشابه لذلك الذي تم قياسه في الفئران غير المعالجة (الشكل 1C والجدول 1). تم الحصول على نتائج مماثلة في فئران CDM التي تم حقنها بالليسوريد (الشكل 1B-D والجدول 1) وفي فئران CDM التي تم حقنها بالكاتامين. المادة المستخدمة كجزيء مرجعي لإنتاج تأثير مضاد للاكتئاب سريع [20] (الشكل التكميلي S2A-C والجدول 1). لم تؤثر أي من هذه العلاجات على نشاط الحركة لدى الفئران، الذي تم تقييمه من خلال عدد انقطاعات الشعاع في اختبار الدوّار (الشكل التكميلي S3 والجدول التكميلي S1). لم تؤدِ إدارة DOI أو السيلوسيبين أو الليسوريد إلى تأثير ملحوظ في الفئران غير المشروطة في الاختبارات السلوكية الثلاثة (الشكل التكميلي S4 والجدول 1). بشكل جماعي، تشير هذه النتائج إلى أن الهلوسينوجينيات المحفزات بالإضافة إلى مُحفز خالٍ من النشاط الهلوسي في
تسبب القوارض [15، 29] والبشر [28، 30] تأثيرات سريعة وطويلة الأمد تشبه مضادات الاكتئاب في فئران CDM.

تُعزى التأثيرات الشبيهة بمضادات الاكتئاب لـ DOI و lisuride إلى 5-HT تفعيل

لتحديد دور التفعيل في تأثير مضادات الاكتئاب الم Agonists التي تم اختبارها، تم تعريض الفئران لبروتوكول تكييف اليأس المزمن فئران CDM) تليها نفس الاختبارات السلوكية. مشابه لما لوحظ في فئران CDM من النوع البري، أظهرت الفئران سلوكًا شبيهًا بالاكتئاب مقارنةً بالفئران غير المشروطة الفئران (الشكل 2 والجدول 1). علاوة على ذلك، فإن التأثيرات الشبيهة بمضادات الاكتئاب التي تسببها حقنة واحدة داخل الصفاق من DOI ( ) أو ليسوريد تم إلغاؤها في 5- فئران CDM (الشكل 2 والجدول 1)، مما يشير إلى أنها تتوسط بواسطة تفعيل.

تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب للسيلاسيبين مستقلة عن 5-HT تنشيط مستقبلات D1 و D2

هناك تقارير متناقضة حول تورط في الخصائص المضادة للاكتئاب للسيلاسيبين [17، 18]، وهو أكثر المواد النفسية التي تم دراستها على نطاق واسع في التجارب السريرية لآثاره السريعة المضادة للاكتئاب [5]. تذكرنا آثارها في فئران CDM من النوع البري، إدارة السيلاسيبين ( ) إلى CDM
الشكل 1 5-HT هلوسيني أو غير هلوسيني تنتج الأجوانست تأثيرات مشابهة لمضادات الاكتئاب في فئران CDM. جدول زمني للعلاج والتجارب السلوكية في فئران CDM من النوع البري (WT). تلقت الفئران حقنة من المركبات المختبرة بعد 48 ساعة من انتهاء بروتوكول اليأس المزمن. ثم تم إخضاعها لاختبارات تقيم التغذية المثبطة للحداثة (NSF) وتفضيل السكروز (SPT) والسباحة القسرية (FST) من 2 إلى 15 يومًا بعد حقن الدواء (اليوم 0). ب يمثل الرسم البياني الوقت الذي استغرقه الفأر لأخذ اللقمة الأولى (بالثواني) المقاس في نموذج NSF لكل حالة. الفئران الساذجة + المركب الحامل ( الفئران CDM + المركبة ( ، فئران CDM + DOI ( الفئران CDM + السيلوسيبين الفئران CDM + ليسوريد ). ” مقابل حالة CDM، تم استخدام اختبار كروسكال-واليس يليه اختبار دُن. ج يمثل المدرج التكراري مؤشر تفضيل السكروز المحسوب لكل حالة. الفئران الساذجة + المركب ( الفئران CDM + المركبة ( ، فئران CDM + DOI ( الفئران CDM + السيلوسيبين الفئران CDM + ليسوريد ). مقابل حالة CDM، تم استخدام اختبار ANOVA أحادي الاتجاه يليه اختبار دانييت. D يمثل المدرج التكراري وقت عدم الحركة (بالثواني) المقاس في اختبار السباحة غير المحددة (FST) لكل حالة. الفئران الساذجة + المركبة ( الفئران CDM + المركبة ( ، فئران CDM + DOI ( الفئران CDM + السيلوسيبين الفئران CDM + ليسوريد . مقابل حالة CDM، اختبار ANOVA أحادي الاتجاه يليه اختبار دانييت. انظر الجدول 1 للمتوسط قيم SEM.
م. سكسساوي وآخرون
750
الجدول 1. المتوسط SEM و القيم المتعلقة بالأشكال 1-4 والأشكال التكميلية S1 وS2 وS4 وS5.
رقم الشكل اختبار يعني SEM دقيق قيمة قيمة F/H/W
1ب اختبار كروسكال-واليس + مقارنات دُن المتعددة 20 (10 ذكور/10 إناث)
19 (10 ذكور/9 إناث)
20 ( )
20 (10 ذكور/10 إناث)
9 ( )
1C تحليل التباين الأحادي + مقارنات دانيه المتعددة 20 ( )
19 (10 ذكور/9 إناث)
20 ( )
20 ( )
9 ( )
1D تحليل التباين الأحادي + مقارنات دانيه المتعددة 20 ( )
19 ( )
20 ( )
20 (10 ذكور/10 إناث)
9 ( )
2A اختبار كروسكال-واليس + مقارنات دُن المتعددة 19 (10 ذكور/9 إناث)
17 (8 ذكور/9 إناث)
18 ( )
8 (4 ذكور/4 إناث)
2B اختبار كروسكال-واليس + مقارنات دُن المتعددة 19 (10 ذكور/9 إناث)
19 ( )
19 (10 ذكور/9 إناث)
9 (4 ذكور/5 إناث)
2C تحليل التباين الأحادي + مقارنات دانيه المتعددة 19 (10 ذكور/9 إناث)
19 (10 ذكور/9 إناث)
19 (10 ذكور/9 إناث)
9 (4 ذكور/5 إناث)
3A اختبار كروسكال-واليس + مقارنات دن المتعددة 19 (10 ذكور/9 إناث)
17 (8 ذكور/9 إناث)
24 (12 ذكر/12 أنثى)
18 ( )
3ب اختبار كروسكال-واليس + مقارنات دُن المتعددة 19 (10 ذكور/9 إناث)
19 (10 ذكور/9 إناث)
٢٤ ( )
١٨ ( )
3C تحليل التباين الأحادي + مقارنات دانيه المتعددة 19 (10 ذكور/9 إناث)
19 (10 ذكور/9 إناث)
24 ( )
19 ( )
4A تحليل التباين ويلش + مقارنات دنيت المتعددة 7 (4 ذكور/3 إناث) 10.98 (3.000, 15.40)
7 (4 ذكور/3 إناث)
10 (5 ذكور/5 إناث)
10 (5 ذكور/5 إناث)
4ب تحليل التباين أحادي الاتجاه + مقارنات دانيه المتعددة ٧ ( )
7(4م/3ف)
10 (5 ذكور/5 إناث)
10 (5 ذكور/5 إناث)
4C اختبار كروسكال-واليس + مقارنات دُن المتعددة ٧ ( )
7 (4 ذكور/3 إناث)
10 (5 ذكور/5 إناث)
10 ( )
الجدول 1. متابعة
رقم الشكل اختبار يعني SEM دقيق قيمة قيمة F/H/W
S1A تحليل التباين ثنائي الاتجاه + مقارنات دنت المتعددة بسيليو
بسيليو
6 ( ) بسيليو
6 (3 ذكور/3 إناث) معرف الكائن الرقمي
6 (3 ذكور/3 إناث) معرف الكائن الرقمي
٦ ( ) معرف الكائن الرقمي
ليسو
ليسو
ليسو
S1B تحليل التباين ثنائي الاتجاه + مقارنات دنت المتعددة بسيليو
6 ( ) بسيليو
6 (3 ذكور/3 إناث) بسيليو
6 (3 ذكور/3 إناث) معرف الكائن الرقمي
معرف الوثيقة الرقمي
معرف الكائن الرقمي
S1C تحليل التباين ثنائي الاتجاه + مقارنات دنت المتعددة بسيليو
6 (3 ذكور/3 إناث) بسيليو
6 (3 ذكور/3 إناث) بسيليو
6 (3 ذكور/3 إناث) معرف الكائن الرقمي
معرف الكائن الرقمي
معرف الكائن الرقمي
S2A تحليل التباين الأحادي + مقارنات دانيه المتعددة 9 (5 ذكور/4 إناث)
8 (4 ذكور/4 إناث)
12 (7 ذكور/5 إناث)
S2B تحليل التباين أحادي الاتجاه + مقارنات دانيه المتعددة 9 (5 ذكور/4 إناث)
8 (4 ذكور/4 إناث)
12 (7 ذكور/5 إناث)
S2C اختبار كروسكال-واليس + مقارنات دُن المتعددة 9 (5 ذكور/4 إناث)
8 (4 ذكور/4 إناث)
12 (7 ذكور/5 إناث)
30 (16 ذكر/14 أنثى)
S2D اختبار كروسكال-واليس + مقارنات دن المتعددة 28 (16 ذكر/12 أنثى)
24 (12 ذكر/12 أنثى)
12 ( )
12 (8 ذكور/4 إناث)
S2E تحليل التباين الأحادي + مقارنات دانيه المتعددة 30 ( )
30 ( )
٢٤ ( )
12 ( )
12 ( )
S2F اختبار كروسكال-واليس + مقارنات دُن المتعددة 30 ( )
30 ( )
24 (12 ذكر/12 أنثى)
12 (8 ذكور/4 إناث)
12 ( )
S4A تحليل التباين الأحادي + مقارنات دانيه المتعددة 20 (10 ذكور/10 إناث)
10 (5 ذكور/5 إناث)
10 (5 ذكور/5 إناث)
9 (5 ذكور/4 إناث)
الجدول 1. مستمر
رقم الشكل اختبار متوسط SEM دقيق قيمة قيمة F/H/W
S4B اختبار كروسكال-واليس + مقارنات دُن المتعددة 20 ( )
9 ( )
10 (5 ذكور/5 إناث)
8 (5 ذكور/3 إناث)
S4C اختبار كروسكال-واليس + مقارنات دُن المتعددة 20 ( )
10 (5 ذكور/5 إناث)
10 (5 ذكور/5 إناث)
9 (5 ذكور/4 إناث)
S5A اختبار كروسكال-واليس + مقارنات دُن المتعددة 9 (5 ذكور/4 إناث)
8 (4 ذكور/4 إناث)
12 (7 ذكور/5 إناث)
S5B اختبار كروسكال-واليس + مقارنات دُن المتعددة 7 (4 ذكور/3 إناث)
7 (4 ذكور/3 إناث)
10 (5 ذكور/5 إناث)
10 (5 ذكور/5 إناث)
S5C اختبار كروسكال-واليس + مقارنات دُن المتعددة 20 (10 ذكور/10 إناث)
19 (10 ذكور/9 إناث)
20 (11 ذكر/9 أنثى)
20 (10 ذكور/10 إناث)
9 (5 ذكور/4 إناث)
S5D تحليل التباين الأحادي + مقارنات دانيه المتعددة 19 (10 ذكور/9 إناث)
17 (8 ذكور/9 إناث)
18 ( )
8 (4 ذكور/4 إناث)
24 (12 ذكور/12 إناث)
18 ( )
S5E اختبار كروسكال-واليس + مقارنات دن المتعددة 11 (6 ذكور/5 إناث)
11 (8 ذكور/3 إناث) p > 0.999
12 (8 ذكور/4 إناث) p>0.999
12 (8 ذكور/4 إناث)
لقد انخفضت الفئران بشكل ملحوظ كل من زمن الانتظار للتغذية في اختبار NSF ووقت السكون في اختبار FST، مقارنة بالفئران التي تم حقنها بالمركب (الشكل 3A، C والجدول 1). كما زاد السيلوسيبين بشكل ملحوظ من تفضيل السكروز في فئران CDM مقارنة بالفئران التي تم حقنها بالمركبة (الشكل 3B والجدول 1). تشير هذه النتائج إلى أن تأثيرات مضادات الاكتئاب الشبيهة بالسيلاسيبين في فئران CDM مستقلة عن الـ .
البيسيلوسين، المستقلب النشط للبيسيلوسيبين، هو ناهض مزدوج لـ و المستقبلات [31]. من أجل تحديد دور التفعيل في التأثيرات الشبيهة بمضادات الاكتئاب للسيلاسيبين، تم حقن فئران CDM بـ WAY-100635 ، أي.ب.)، مادة قوية ومحددة مضاد، 30 دقيقة قبل إعطاء السيلوسيبين. لم تلغِ هذه المعالجة التأثيرات الشبيهة بمضادات الاكتئاب للسيلوسيبين في فئران CDM (الشكل 3A-C والجدول 1)، مما يشير إلى أنها أيضًا مستقلة عن تفعيل.
أظهرت الدراسات السابقة أن المعالجة المسبقة بمضاد مستقبلات D2 تقلل بعض الأعراض الإيجابية الناتجة عن تناول السيلوسيبين في البشر [16، 32]. من أجل استكشاف دور تنشيط مستقبلات الدوبامين D1 و D2 في التأثيرات الشبيهة بمضادات الاكتئاب للسيلوسيبين، تم حقن فئران CDM إما بـ SCH23390 ( ، مضاد لمستقبلات D1، أو إيتكلوبرايد، وهو مضاد انتقائي لمستقبلات D2 ( ، س.م.)، 30 دقيقة قبل إعطاء السيلوسيبين. لم يؤثر إعطاء SCH23390 أو الإيتكلوبرايد
تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب للسيلاسيبين في فئران CDM (الشكل التوضيحي S2D-F والجدول 1)، مما يشير إلى أنها مستقلة عن تنشيط مستقبلات D1 وD2.

الإدارة الدقيقة تحت الحادة لـ DOI أو السيلوسيبين تحفز تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب في فئران CDM

بعد ذلك، قمنا بفحص ما إذا كانت الإدارة شبه الحادة لجرعات تحت الهلوسة من DOI أو السيلوسيبين كل منها، i.p.) تحفز تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب في فئران CDM. تم حقن الأدوية يوميًا لمدة 6 أيام لمحاكاة جرعة “أيام الأسبوع”. بينما لم تؤدِ هذه العلاجات إلى زيادة كبيرة في HTRs، مقارنة بالفئران المعالجة بالمركب (الشكل التكميلي S1C والجدول 1)، إلا أنها لا تزال أنتجت تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب في اختبار SPT وFST (الشكل 4B، C والجدول 1). وبالمثل، أدى تناول جرعات صغيرة من السيلوسيبين إلى تقليل زمن الانتظار للعض في اختبار NSF بشكل كبير، لكن تناول جرعات صغيرة من DOI كان يميل فقط إلى تقليلها (الشكل 4A والجدول 1). لم تؤثر إدارة الجرعات الصغيرة من الدواءين على استهلاك الطعام من قبل فئران CDM، كما تم تقييمه مباشرة بعد اختبار NSF (الشكل التكميلي S5B والجدول 1). وبالمثل، فإن إدارة جرعة واحدة من DOI أو ليسوريد ( لم يؤثر على استهلاك الطعام لدى الفئران، في حين أن إعطاء أدى الكيلوغرام من السيلوسيبين إلى زيادة كبيرة في شهية الفئران (الشكل التكميلي S5C والجدول 1). على عكس تأثيراته الشبيهة بمضادات الاكتئاب، تم منع الزيادة في تناول الطعام الناتجة عن السيلوسيبين من خلال المعالجة المسبقة لفئران CDM بـ
إما WAY100635، أو SCH23390 أو eticlopride (الشكل التوضيحي التكميلي S5D، E والجدول 1).

نقاش

على الرغم من أن المواد المهلوسة تنشط العديد من مستقبلات 5-HT، بما في ذلك و المستقبلات [31]، من المقبول جيدًا أن التغيرات في حالات الوعي التي تسببها في البشر تبدأ بـ التفعيل، حيث يتم حظره بواسطة الكيتانسرين، وهو مادة قوية مضاد [14، 16]. بالإضافة إلى ذلك، فإن تأثيرات السيلوسيبين في البشر مرتبطة بإشغال في القشرة الدماغية [33]. على النقيض من ذلك، فإن طبيعة المستقبل المرتبط بتأثيرات مضادات الاكتئاب للمواد المهلوسة لا تزال مثيرة للجدل.
هنا، نوضح أن اثنين من المواد المهلوسة من عائلات كيميائية مختلفة، DOI والسايلوسيبين، يظهران كفاءة مماثلة لعكس سلوكيات شبيهة بالاكتئاب في فئران CDM، كما تم تقييمه في اختبار NSF، واختبار SPT واختبار FST. لم تُلاحظ التأثيرات الشبيهة بمضادات الاكتئاب لـ DOI في فئران CDM، مما يشير إلى دور بارز لـ 5-HT كما لوحظ سابقًا بشأن تأثيراته على انقراض ذاكرة الخوف [34]، والمرونة العصبية (نمو الشوكات)، والتعبير عن الجينات المرتبطة بالمرونة ومرونة المشابك [35-38]. على النقيض من ذلك، كانت التأثيرات الشبيهة بمضادات الاكتئاب للسيلاسيبين لا تزال ملحوظة في فئران CDM التي تعاني من نقص في . يتماشى هذا مع نتائج هيسلجراف وآخرون [17] التي تشير إلى أن الكيتانسرين لا يثبط التأثيرات المضادة للاكتئاب الناتجة عن السيلوسيبين في نموذج من الإجهاد المزمن ذي نفس السبب مثل نموذج الاكتئاب المستخدم في الدراسة الحالية. إن قدرة الكيتانسرين المستخدم بنفس الجرعة على تثبيط استجابة HTR الناتجة عن السيلوسيبين في هذه الدراسة تشير بالفعل إلى أن غياب تأثير الكيتانسرين على أعراض الاكتئاب لم يكن مرتبطًا بإعطاء جرعة غير كافية من المضاد. عدم مشاركة في التأثيرات الشبيهة بمضادات الاكتئاب للسيلاسيبين في نماذج الضغط المزمن للاكتئاب تذكرنا أيضًا بتأثيرات مضادات الاكتئاب للكيتامين التي لا تعتمد على تثبيط مستقبلات NMDA [3]. وعلى النقيض من ذلك، في نموذج لإدارة الكورتيكوستيرون المزمن، أفاد كاميرون وآخرون [18] أن التأثيرات الشبيهة بمضادات الاكتئاب للسيلاسيبين هي
أُلغي في الفئران. قد تكون هذه النتائج المتناقضة ناتجة عن الاختلاف في نموذج الاكتئاب المستخدم في كلا الدراستين. قد تتضمن الحالات الشبيهة بالاكتئاب الناتجة عن العلاج المزمن بالكورتيكوستيرون الذي استخدمه كاميرون وزملاؤه، ومن الضغط المزمن المستخدم في دراستنا، شبكات عصبية وآليات مختلفة. وبناءً عليه، لا يمكن اعتبار النمط الشبيه بالاكتئاب حالة مرضية فريدة، ومن المحتمل أن يكون 5-HT تؤثر Rs بشكل مختلف على أعراض الاكتئاب اعتمادًا على سبب الحالة الشبيهة بالاكتئاب. قد تفسر تنوع الآليات العصبية الكامنة وراء الاكتئاب الشديد (MDD) من أسباب مختلفة لماذا لا يستجيب بعض المرضى لمضادات الاكتئاب التقليدية أو علاج السيلوسيبين [10]. سبب آخر قد يفسر التباينات بين نتائجنا وتلك الخاصة بكاميرون وآخرين [18] هو سلالات الفئران المختلفة المستخدمة في كلا الدراستين. تم إجراء التجارب الموصوفة في دراسة هيسلجريف وآخرين [17، 18] والتقرير الحالي على فئران C57BL/6J، بينما استخدم كاميرون وآخرون سلالة الفئران 129S6/SvEv [18]. كما ذكر المؤلفون، فإن هذه السلالة لا تستجيب إلى ، وهو مهلوس سيروتونيني، أو للكيتامين في اختبار السباحة غير المجهد، لكنه يظهر نمطًا شبيهًا بالاكتئاب في اختبار تفضيل السكر، وهو ما يعد خاصية لهذا النموذج.
إن تحديد المستقبلات والآليات اللاحقة المعنية في تأثيرات مضادات الاكتئاب الشبيهة بالسيلاسيبين في نماذج الإجهاد المزمن يستحق بالتأكيد مزيدًا من الاستكشاف. نظرًا لخاصية المحفز للسيلاسين، المستقلب النشط للسيلاسيبين، عند و [31] وخصائص مضادات الاكتئاب لـ الم Agonists [39]، قمنا بالتحقيق في إمكانية أن التأثيرات الشبيهة بمضادات الاكتئاب للسيلاسيبين في 5- الفئران المعنية . ومع ذلك، WAY100635، وهو مركب قوي كان المضاد غير فعال تمامًا في حجب تأثيرات مضادات الاكتئاب الشبيهة بالسيلاسيبين، مما يستبعد دور في تأثير السيلوسيبين في هذا النموذج.
استخدام المواد النفسية في الأمراض النفسية يتوسع بسرعة على الرغم من بعض التحفظات بشأن استخدامها السريري على نطاق واسع وقيود الدراسات السريرية التي تقيم فعاليتها. من شبه المستحيل إجراء دراسات سريرية مزدوجة التعمية بسبب التأثيرات النفسية الواضحة لهذه الأدوية.
الشكل 2 DOI وليسوريد لا ينتجان تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب في “الفئران. يمثل المدرج التكراري الوقت حتى اللقمة الأولى (بالثواني) المقاس في نموذج NSF لكل حالة. الفئران الساذجة + المركب ( الفئران CDM + المركبة ( الفئران CDM + DOI فئران CDM + ليسوريد . ن.س، ” مقابل حالة CDM، تم استخدام اختبار كروسكال-واليس يليه اختبار دان. ب يمثل المدرج التكراري مؤشر تفضيل السكروز المحسوب لكل حالة. الفئران الساذجة + المركب ( الفئران CDM + المركبة ( ، فئران CDM + DOI ( الفئران CDM + ليسوريد ). ن. س، ، مقابل حالة CDM، تم استخدام اختبار كروسكال-واليس يليه اختبار دُن. ج يمثل المدرج التكراري وقت عدم الحركة (بالثواني) المقاس في اختبار السباحة القسري لكل حالة. الفئران الساذجة + المركب ( الفئران CDM + المركبة ( ، فئران CDM + DOI ( المجموعة الضابطة من الفئران + ليسوريد ). ن. س، مقابل حالة CDM، اختبار ANOVA أحادي الاتجاه يليه اختبار دانييت. انظر الجدول 1 للمتوسط قيم SEM.
الشكل 3 السيلوسيبين يحفز تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب بشكل مستقل عن أو التحفيز. يمثل المدرج التكراري الوقت حتى اللقمة الأولى (بالثواني) المقاس في نموذج NSF لكل حالة في فئران. فئران ساذجة + مركبة ( الفئران CDM + المركبة فئران CDM + سيلاسيبين فئران CDM + WAY-100635 + سيلاسيبين . ” مقابل حالة CDM، تم استخدام اختبار كروسكال-واليس يليه اختبار دُن. ب تمثل المدرجة التكرارية مؤشر تفضيل السكروز المحسوب لكل حالة. الفئران الساذجة + المركب ( الفئران CDM + المركبة ( الفئران CDM + السيلوسيبين الفئران CDM + WAY-100635 + السيلوسيبين ). مقابل حالة CDM، تم استخدام اختبار كروسكال-واليس يليه اختبار دُن. C يمثل المدرج التكراري وقت عدم الحركة (بالثواني) المقاس في اختبار السباحة غير المحددة لكل حالة. الفئران الساذجة + المركب الناقل فئران CDM + مركبة فئران CDM + سيلاسيبين فئران CDM + WAY100635 + سيلاسيبين ). ***ص < 0.001 مقابل حالة CDM، اختبار ANOVA أحادي الاتجاه يليه اختبار دانييت. لاحظ أن الفئران CDM التي تم حقنها بالسوائل العادية والغير معالجة هي نفسها المستخدمة في التجارب الموضحة في الشكل 2A-C). انظر الجدول 1 للمتوسط قيم SEM.
الشكل 4 إدارة الجرعات الدقيقة تحت الحادة للهلوسة المحفزات تحفز تأثيرات مشابهة لمضادات الاكتئاب في فئران CDM. A يمثل الرسم البياني الوقت حتى اللقمة الأولى (بالثواني) المقاس في نموذج NSF لكل حالة. الفئران الساذجة + المركب. الفئران CDM + المركبة ( فئران CDM فئران . ن. س، ” مقابل حالة CDM، تم استخدام اختبار Welch ANOVA يليه اختبار Dunnett. ب يمثل المدرج التكراري مؤشر تفضيل السكروز المحسوب لكل حالة. الفئران الساذجة + المركب ( الفئران CDM + المركبة ( ، فئران CDM + mDOI ( ، فئران CDM + مPsilocybin ( ). ، “ ” مقابل حالة CDM، تم استخدام اختبار ANOVA أحادي الاتجاه يليه اختبار دانييت. C يمثل المدرج التكراري وقت عدم الحركة (بالثواني) المقاس في اختبار السباحة غير الموجه (FST) لكل حالة. الفئران الساذجة + المركب ( الفئران CDM + المركبة ( ، فئران CDM + mDOI ( ، فئران CDM + مPsilocybin ( ). * ، مقابل حالة CDM، اختبار كروسكال-واليس يليه اختبار دُن. انظر الجدول 1 للمتوسط قيم SEM.
بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما ترتبط العلاجات النفسية بالمخدرات النفسية. وبالتالي، من الصعب تحديد ما إذا كانت الفوائد يجب أن تُنسب إلى المخدرات النفسية أو العلاج النفسي. أخيرًا، من الصعب دحض قضايا السلامة، خاصة على المدى الطويل، ومن المحتمل أن تتفوق الممارسات غير القانونية. لتجاوز هذه القضايا وفي ضوء الشعبية المتزايدة لتناول الجرعات الصغيرة من المخدرات النفسية بسبب الاعتقاد في فوائدها الإيجابية.
تأثيرات على الحالة المزاجية وبعض العمليات المعرفية، مثل الانتباه [40]، قمنا بالتحقيق في تأثير إدارة الجرعات الصغيرة اليومية من المخدرات النفسية على فئران CDM وأظهرنا أن هذا البروتوكول فعال مثل إدارة جرعة واحدة لتحفيز تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب. علاوة على ذلك، لم ينتج عن هذا البروتوكول زيادة في استهلاك الطعام لدى الفئران المعالجة بالسيلاسيبين، كما لوحظ بعد إدارة جرعة واحدة. هذه الملاحظة،
مع عدم وجود HTR بعد إعطاء جرعات صغيرة من المخدرات النفسية بشكل شبه مزمن، يدعم ذلك فائدته مقارنة بإعطاء جرعة واحدة.
مؤخراً، اختبرت عدة مجموعات من الباحثين فكرة أن المركبات الاصطناعية الجديدة قد تنتج الأجوانست التي تفتقر إلى الخصائص النفسية تأثيرات مضادة للاكتئاب [41-43]، مما سيتجاوز معظم المشاكل المذكورة أعلاه. وقد أظهرت عدة مركبات تم تصنيعها حديثًا نتائج مشجعة في الدراسات قبل السريرية [42]. في هذا السياق، قمنا بفحص ما إذا كان الليسوريد، وهو مشتق من الإرجوت يتصرف كـ الفاعل والمحروم من التأثيرات النفسية، يسبب تأثيرات مشابهة لمضادات الاكتئاب في فئران CDM. أظهر ليسوريد فعالية معادلة لـ DOI والسايلوسيبين وكان تأثيره المضاد للاكتئاب غائبًا في 5- فئران CDM. من المثير للاهتمام، في نموذج آخر من الاكتئاب، الفئران المعالجة بالليبوبوليسكاريد (LPS)، أدت إدارة الليسوريد أيضًا إلى تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب [44]، بينما كان DOI غير فعال [44]. علاوة على ذلك، تم مؤخرًا إظهار أن الليسوريد يمارس تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب في الفئران الهتيروزيجوت VMAT2 (ناقل الأمينات الأحادية الحويصلي 2) التي تظهر استجابات شبيهة بفقدان المتعة تجاه محاليل السكروز وزيادة في عدم الحركة في اختبارات تعليق الذيل والسباحة القسرية [45]. تم اعتماد الليسوريد في أوروبا لأكثر من 40 عامًا لعلاج أعراض باركنسون والخلل الحركي [27] أو لخفض مستوى البرولاكتين [28]. حتى لو كان يتم وصفه حاليًا بشكل أقل بسبب فعاليته المنخفضة على أعراض باركنسون مقارنةً بم agonists D2 الآخرين، إلا أن له هامش أمان واسع. تدعم نتائجنا التي تظهر تأثيرًا قويًا شبيهًا بمضادات الاكتئاب لليسوريد دون تحفيز HTR في فئران CDM أيضًا الفكرة القائلة بأن تجربة نفسية قد لا تكون مطلوبة للاستجابة العلاجية لـ agonists [46]. متسقة مع هذه الفرضية، أظهرت حالة تقرير حديث أن تأثير مضاد الاكتئاب للسيلاسيبين مستقل عن التنشيط وبالتالي، عن نشاطه النفسي [47]. ومع ذلك، يشير تقرير آخر من المرضى/المتطوعين إلى أن الحالة المعدلة للوعي الناتجة عن المواد النفسية حاسمة لفعاليتها السريرية [48] مما يدل على أن دور الخصائص النفسية لمضادات 5-HT في تأثيراتها المضادة للاكتئاب لا يزال سؤالًا مفتوحًا. على الرغم من أنه من الصعب التنبؤ بالفعالية العلاجية للمواد النفسية في المرضى من آثارها الدوائية في النماذج قبل السريرية، فإن التأثيرات القوية الشبيهة بمضادات الاكتئاب لليسوريد في فئران CDM تشير أيضًا إلى أن التجارب السريرية التي تحقق في عمله المضاد للاكتئاب في المرضى الذين يعانون من MDD ومقاومين للعلاجات التقليدية ستكون بالتأكيد ذات اهتمام كبير.

REFERENCES

  1. WHO. Global Health Observatory data repository. WHO; 2020. https://apps.who. int/gho/data/node.home.
  2. Courtet P, Olie E, Debien C, Vaiva G. Keep socially (but not physically) connected and carry on: preventing suicide in the age of COVID-19. J Clin Psychiatry. 2020;81:20com13370.
  3. Zanos P, Moaddel R, Morris PJ, Georgiou P, Fischell J, Elmer GI, et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 2016;533:481-6.
  4. Krystal JH, Abdallah CG, Sanacora G, Charney DS, Duman RS. Ketamine: a paradigm shift for depression research and treatment. Neuron. 2019;101:774-8.
  5. Prouzeau D, Conejero I, Voyvodic PL, Becamel C, Abbar M, Lopez-Castroman J. Psilocybin efficacy and mechanisms of action in major depressive disorder: a review. Curr Psychiatry Rep. 2022;24:573-81.
  6. Nichols DE. Psychedelics. Pharmacol Rev. 2016;68:264-355.
  7. Carhart-Harris R, Giribaldi B, Watts R, Baker-Jones M, Murphy-Beiner A, Murphy R, et al. Trial of psilocybin versus escitalopram for depression. N Engl J Med. 2021;384:1402-11.
  8. Nichols DE, Johnson MW, Nichols CD. Psychedelics as medicines: an emerging new paradigm. Clin Pharmacol Ther. 2017;101:209-19.
  9. Nutt D, Erritzoe D, Carhart-Harris R. Psychedelic psychiatry’s brave new world. Cell. 2020;181:24-8.
  10. Goodwin GM, Aaronson ST, Alvarez O, Arden PC, Baker A, Bennett JC, et al. Singledose psilocybin for a treatment-resistant episode of major depression. N Engl J Med. 2022;387:1637-48.
  11. Johnson M, Richards W, Griffiths R. Human hallucinogen research: guidelines for safety. J Psychopharmacol. 2008;22:603-20.
  12. Strassman RJ. Adverse reactions to psychedelic drugs. A review of the literature. J Nerv Ment Dis. 1984;172:577-95.
  13. Halberstadt AL, Chatha M, Klein AK, Wallach J, Brandt SD. Correlation between the potency of hallucinogens in the mouse head-twitch response assay and their behavioral and subjective effects in other species. Neuropharmacology. 2020;167:107933.
  14. Preller KH, Herdener M, Pokorny T, Planzer A, Kraehenmann R, Stampfli P, et al. The fabric of meaning and subjective effects in LSD-induced states depend on serotonin 2A receptor activation. Curr Biol. 2017;27:451-7.
  15. Gonzalez-Maeso J, Weisstaub NV, Zhou M, Chan P, Ivic L, Ang R, et al. Hallucinogens recruit specific cortical 5-HT(2A) receptor-mediated signaling pathways to affect behavior. Neuron. 2007;53:439-52.
  16. Vollenweider FX, Vollenweider-Scherpenhuyzen MF, Babler A, Vogel H, Hell D. Psilocybin induces schizophrenia-like psychosis in humans via a serotonin-2 agonist action. Neuroreport. 1998;9:3897-902.
  17. Hesselgrave N, Troppoli TA, Wulff AB, Cole AB, Thompson SM. Harnessing psilocybin: antidepressant-like behavioral and synaptic actions of psilocybin are independent of 5-HT2R activation in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118:e2022489118.
  18. Cameron LP, Patel SD, Vargas MV, Barragan EV, Saeger HN, Warren HT, et al. 5-HT2ARs mediate therapeutic behavioral effects of psychedelic tryptamines. ACS Chem Neurosci. 2023;14:351-8.
  19. Sun P, Wang F, Wang L, Zhang Y, Yamamoto R, Sugai T, et al. Increase in cortical pyramidal cell excitability accompanies depression-like behavior in mice: a transcranial magnetic stimulation study. J Neurosci. 2011;31:16464-72.
  20. Serchov T, Clement HW, Schwarz MK, lasevoli F, Tosh DK, Idzko M, et al. Increased signaling via adenosine A1 receptors, sleep deprivation, imipramine, and ketamine inhibit depressive-like behavior via induction of Homer1a. Neuron. 2015;87:549-62.
  21. David DJ, Samuels BA, Rainer Q, Wang JW, Marsteller D, Mendez I, et al. Neurogenesis-dependent and -independent effects of fluoxetine in an animal model of anxiety/depression. Neuron. 2009;62:479-93.
  22. Samuels B, Hen R. Novelty-Suppressed Feeding in the Mouse. In: Gould T, editor. Mood and Anxiety Related Phenotypes in Mice. Humana Press; 2011. p. 107-121.
  23. Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1977;229:327-36.
  24. Liu MY, Yin CY, Zhu LJ, Zhu XH, Xu C, Luo CX, et al. Sucrose preference test for measurement of stress-induced anhedonia in mice. Nat Protoc. 2018; 13:1686-98.
  25. Zhou QG, Zhu LJ, Chen C, Wu HY, Luo CX, Chang L, et al. Hippocampal neuronal nitric oxide synthase mediates the stress-related depressive behaviors of glucocorticoids by downregulating glucocorticoid receptor. J Neurosci. 2011;31:7579-90.
  26. Vargas MV, Dunlap LE, Dong C, Carter SJ, Tombari RJ, Jami SA, et al. Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors. Science. 2023;379:700-6.
  27. Parkes JD, Schachter M, Marsden CD, Smith B, Wilson A. Lisuride in parkinsonism. Ann Neurol. 1981;9:48-52.
  28. Verde G, Chiodini PG, Liuzzi A, Cozzi R, Favales F, Botalla L, et al. Effectiveness of the dopamine agonist lisuride in the treatment of acromegaly and pathological hyperprolactinemic states. J Endocrinol Invest. 1980;3:405-14.
  29. Halberstadt AL, Geyer MA. LSD but not lisuride disrupts prepulse inhibition in rats by activating the 5-HT(2A) receptor. Psychopharmacology. 2010;208:179-89.
  30. Schmidt LG, Kuhn S, Smolka M, Schmidt K, Rommelspacher H. Lisuride, a dopamine D2 receptor agonist, and anticraving drug expectancy as modifiers of relapse in alcohol dependence. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002;26:209-17.
  31. Rickli A, Moning OD, Hoener MC, Liechti ME. Receptor interaction profiles of novel psychoactive tryptamines compared with classic hallucinogens. Eur Neuropsychopharmacol. 2016;26:1327-37.
  32. Vollenweider FX, Vontobel P, Hell D, Leenders KL. 5-HT modulation of dopamine release in basal ganglia in psilocybin-induced psychosis in man-a PET study with [11C]raclopride. Neuropsychopharmacology. 1999;20:424-33.
  33. Madsen MK, Fisher PM, Burmester D, Dyssegaard A, Stenbaek DS, Kristiansen S, et al. Psychedelic effects of psilocybin correlate with serotonin 2 A receptor occupancy and plasma psilocin levels. Neuropsychopharmacology. 2019;44:1328-34.
  34. Pedzich BD, Rubens S, Sekssaoui M, Pierre A, Van Schuerbeek A, Marin P, et al. Effects of a psychedelic 5-HT2A receptor agonist on anxiety-related behavior and fear processing in mice. Neuropsychopharmacology. 2022;47:1304-14.
  35. de la Fuente Revenga M, Zhu B, Guevara CA, Naler LB, Saunders JM, Zhou Z, et al. Prolonged epigenomic and synaptic plasticity alterations following single exposure to a psychedelic in mice. Cell Rep. 2021;37:109836.
  36. Desouza LA, Benekareddy M, Fanibunda SE, Mohammad F, Janakiraman B, Ghai U, et al. The hallucinogenic serotonin(2 A) receptor agonist, 2,5-Dimethoxy-4lodoamphetamine, promotes cAMP response element binding protein-dependent gene expression of specific plasticity-associated genes in the rodent neocortex. Front Mol Neurosci. 2021;14:790213.
  37. Barre A, Berthoux C, De Bundel D, Valjent E, Bockaert J, Marin P, et al. Presynaptic serotonin 2 A receptors modulate thalamocortical plasticity and associative learning. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113:E1382-1391.
  38. Berthoux C, Barre A, Bockaert J, Marin P, Becamel C. Sustained activation of postsynaptic 5-HT2A receptors gates plasticity at prefrontal cortex synapses. Cereb Cortex. 2019;29:1659-69.
  39. Slifirski G, Krol M, Turlo J. 5-HT receptors and the development of new antidepressants. Int J Mol Sci. 2021;22:9015.
  40. Kuypers KP, Ng L, Erritzoe D, Knudsen GM, Nichols CD, Nichols DE, et al. Microdosing psychedelics: More questions than answers? An overview and suggestions for future research. J Psychopharmacol. 2019;33:1039-57.
  41. Cao D, Yu J, Wang H, Luo Z, Liu X, He L, et al. Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs. Science. 2022;375:403-11.
  42. Kaplan AL, Confair DN, Kim K, Barros-Alvarez X, Rodriguiz RM, Yang Y, et al. Bespoke library docking for 5-HT(2A) receptor agonists with antidepressant activity. Nature. 2022;610:582-91.
  43. Dong C, Ly C, Dunlap LE, Vargas MV, Sun J, Hwang IW, et al. Psychedelic-inspired drug discovery using an engineered biosensor. Cell. 2021;184:2779-2792.e2718.
  44. Qu Y, Chang L, Ma L, Wan X, Hashimoto K. Rapid antidepressant-like effect of non-hallucinogenic psychedelic analog lisuride, but not hallucinogenic psychedelic DOI, in lipopolysaccharide-treated mice. Pharmacol Biochem Behav. 2023;222:173500.
  45. Pogorelov VM, Rodriguiz RM, Roth BL, Wetsel WC. The G protein biased serotonin 5-HT2A receptor agonist lisuride exerts anti-depressant drug-like activities in mice. Front Mol Biosci. 2023;10:1233743.
  46. Olson DE. The subjective effects of psychedelics may not be necessary for their enduring therapeutic effects. ACS Pharmacol Transl Sci. 2021;4:563-7.
  47. Rosenblat JD, Leon-Carlyle M, Ali S, Husain MI, McIntyre RS. Antidepressant effects of psilocybin in the absence of psychedelic effects. Am J Psychiatry. 2023;180:395-6.
  48. Yaden DB, Griffiths RR. The subjective effects of psychedelics are necessary for their enduring therapeutic effects. ACS Pharmacol Transl Sci. 2021;4:568-72.

شكر وتقدير

نود أن نشكر موظفي مرفق الحيوانات في معهد الجينوم الوظيفي على الرعاية اليومية للحيوانات، وخاصة ميشيل سالفادو. تم دعم هذه الدراسة من قبل
منح من CNRS وINSERM وجامعة مونبلييه. كان MS متلقيًا لزمالة دكتوراه من وزارة التعليم العالي والبحث الفرنسية.

مساهمات المؤلفين

أجرى MS التجارب السلوكية وحللها. صمم CB التجارب وأشرف على الدراسة؛ كتب CB وPM وJB المخطوطة.

المصالح المتنافسة

يعلن المؤلفون عدم وجود مصالح متنافسة.

معلومات إضافية

المعلومات التكميلية النسخة الإلكترونية تحتوي على مواد تكميلية متاحة على https://doi.org/10.1038/s41386-024-01794-6.
يجب توجيه المراسلات وطلبات المواد إلى كارين بيكاميل.
معلومات إعادة الطبع والإذن متاحة على http://www.nature.com/ إعادة الطبع
ملاحظة الناشر تظل Springer Nature محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتماءات المؤسسية.
الوصول المفتوح هذه المقالة مرخصة بموجب رخصة المشاع الإبداعي للاستخدام والمشاركة والتكيف والتوزيع وإعادة الإنتاج في أي وسيلة أو تنسيق، طالما أنك تعطي الائتمان المناسب للمؤلفين الأصليين والمصدر، وتوفر رابطًا لرخصة المشاع الإبداعي، وتوضح ما إذا كانت هناك تغييرات قد تم إجراؤها. الصور أو المواد الأخرى من طرف ثالث في هذه المقالة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي للمقالة، ما لم يُذكر خلاف ذلك في سطر ائتمان للمادة. إذا لم تكن المادة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي للمقالة واستخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو يتجاوز الاستخدام المسموح به، ستحتاج إلى الحصول على إذن مباشرة من صاحب حقوق الطبع والنشر. لعرض نسخة من هذه الرخصة، قم بزيارة http:// creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
© المؤلفون 2024
  1. معهد الجينوم الوظيفي، جامعة مونبلييه، المركز الوطني للبحث العلمي، المعهد الوطني للصحة والبحث الطبي، F-34094 مونبلييه، فرنسا. ساهم هؤلاء المؤلفون بالتساوي: فيليب مارين، كارين بيكاميل. البريد الإلكتروني: carine.becamel@igf.cnrs.fr

Journal: Neuropsychopharmacology, Volume: 49, Issue: 4
DOI: https://doi.org/10.1038/s41386-024-01794-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38212441
Publication Date: 2024-01-11

Antidepressant-like effects of psychedelics in a chronic despair mouse model: is the receptor the unique player?

Mehdi Sekssaoui , Joël Bockaert , Philippe Marin (B) and Carine Bécamel (D)

© The Author(s) 2024

Abstract

Major depressive disorder (MDD) is one of the most disabling psychiatric disorders in the world. First-line treatments such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) still have many limitations, including a resistance to treatment in of patients and a delayed clinical benefit that is observed only after several weeks of treatment. Increasing clinical evidence indicates that the acute administration of psychedelic agonists of the serotonin receptor ( ), such as psilocybin, to patients with MDD induce fast antidepressant effects, which persist up to five weeks after the treatment. However, the involvement of the in these antidepressant effects remains controversial. Furthermore, whether the hallucinogenic properties of agonists are mandatory to their antidepressant activity is still an open question. Here, we addressed these issues by investigating the effect of two psychedelics of different chemical families, DOI and psilocybin, and a non-hallucinogenic 5-HT agonist, lisuride, in a chronic despair mouse model exhibiting a robust depressive-like phenotype. We show that a single injection of each drug to wild type mice induces anxiolytic- and antidepressant-like effects in the novelty-suppressed feeding, sucrose preference and forced swim tests, which last up to 15 days. DOI and lisuride administration did not produce antidepressant-like effects in mice, whereas psilocybin was still effective. Moreover, neither blockade nor dopamine or receptor blockade affected the antidepressant-like effects of psilocybin in mice. Collectively, these findings indicate that agonists can produce antidepressant-like effects independently of hallucinogenic properties through mechanisms involving or not involving the receptor.

Neuropsychopharmacology (2024) 49:747-756; https://doi.org/10.1038/s41386-024-01794-6

INTRODUCTION

Major depressive disorder (MDD) is one of the leading causes of disability worldwide. It can affect up to of people during the entire lifespan in developed countries, generating high economic burdens [1]. MDD prevalence is increasing since the COVID-19 pandemics that has left more people in mental distress than ever before. MDD strongly compromises the quality of life of patients and can ultimately lead to suicide, the most dramatic outcome contributing to the high mortality of MDD [1, 2]. Conventional antidepressants, such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), show unequivocal therapeutic efficacy, but several weeks of treatment are generally required to observe a clinical benefit. Furthermore, less than of patients show complete remission even with optimized therapies, and are resistant to any treatment. There is thus an urgent need to develop fast-acting and more efficient antidepressants for patients with MDD, especially for those with suicidal ideations or behaviors.
A recent paradigm shift in the treatment of MDD has been the use of the NMDA receptor antagonist ketamine which produces fast antidepressant effects even in patients resistant to conventional antidepressants. In fact, ketamine antidepressant-like effects in preclinical models of depression are independent of NMDA receptor inhibition but require AMPA receptor activation [3]. Serotonergic psychedelics, such as Lysergic Acid Diethylamide (LSD) or psilocybin have also been recognized for their potential
to treat MDD [4-7]. Clinical trials, generally of small sizes, revealed that one or two doses of psilocybin induce fast (within hours) and prolonged alleviation of depressive symptoms that last several weeks and, sometimes, up to 12 months after the treatment [8, 9]. A larger phase 2 b clinical trial in patients with major depressive episodes and resistant to classical treatments conducted in 10 countries in Europe and North America recently showed that 30% of patients who received a single dose of psilocybin ( 25 mg ) in combination with psychological support, had a rapid reduction of depressive symptoms that persisted three weeks after the treatment [10]. Furthermore, unlike ketamine, psychedelics do not cause dependence or withdrawal syndrome [11] and induce side effects (anxiety, alteration of perception, or psychotic states) only in a small proportion of patients [12], thus raising a great hope for the treatment of patients with MDD associated to suicidal ideations/behaviors.
Although there is a consensus that receptor ( ) activation mediates the psychedelic effects of LSD and psilocybin in human and mice [13-16], its role in their antidepressant effects remains controversial [17, 18]. Another open question is whether the psychedelic properties of agonists are necessary for their antidepressant activity. Here, we investigated these issues in the chronic despair model (CDM) in the mouse, a preclinical model of depression of high translational value. We show that the is involved in the antidepressant-like effects of DOI, a
synthetic psychedelic, but not in the effects of psilocybin. We also show that lisuride, a non-hallucinogenic ergot derivative that behaves as a agonist, induces antidepressant-like effects in the same model, suggesting that the antidepressant activity of agonists is independent of their psychedelic properties.

MATERIALS AND METHODS Animals

Wild-type male and female C57BL/6J mice were purchased from Charles River Laboratories. 5-HT -deficient ( ) mice, originally generated at Columbia University, were kindly provided by Dr Laurence Lanfumey, Institut de Psychiatrie et Neurosciences de Paris (IPNP), 102-108 rue de la santé, 75014 Paris, France. These mice were originally generated on a 129S6/SvEv background and backcrossed over at least ten generations onto the inbred C57BL/6J line. Mice from both sexes were indifferently used in behavioral experiments. Mice were housed under standardized conditions with a 12-h light (from 7:00 am to 7:00 pm)/dark cycle, stable temperature ( ), controlled humidity ( ), and free access to food and water. Animal husbandry and experimental procedures were performed in compliance with the animal use and care guidelines of the University of Montpellier, the French Agriculture Ministry, and the European Council Directive (86/609/EEC). All the experiments were conducted with animals aged from postnatal day 60.

Drugs and treatments

2,5-Dimethoxy-4-iodoamphetamine (DOI; Sigma D101), psilocybin (Cayman Chemical No.14041) and Lisuride maleate (Santa Cruz Biotechnologies) were injected intraperitoneally at the dose of . WAY-100635 (Sigma W108) was injected at the dose of . Ketamine (Imalgene 1000) was injected at the dose of . Eticlopride (Tocris 1847) and SCH-23390 (Tocris 0925) were injected sub-cutaneously at the dose of . For microdosing experiments, DOI and psilocybin were injected daily at the dose of that does not induce head twitch response (HTR) in mice, during 6 days. DOI, WAY-100635 Ketamine, eticlopride and SCH-23390 were dissolved in saline solution ( ). Psilocybin and Lisuride were first dissolved in DMSO and then diluted in saline solution (DMSO ). Vehicle groups received this solution. Treatments were given in the morning, between 9:00 and 10:00 am. A volume of was administrated for each drug.

Behavioral tests

Chronic behavioral despair model. In order to induce depressive-like symptoms in mice, we used a previously well-described protocol [19, 20] where mice were subjected to repeated swimming in a 2 -liter beaker containing 20 cm of water ( ) for 10 min daily during 5 consecutive days (induction phase). Then mice were kept in their home cages without any stress (resting phase). Three days after the last swimming session (Day 0 ), mice were injected either with vehicle, or DOI ( , i.p.), or psilocybin ( , i.p.), or psilocybin ( , i.p.) + WAY-100635 ( , i.p.) or lisuride ( , i.p.) or psilocybin ( , i.p.) + eticlopride ( , s.c.), or psilocybin ( , i.p.) + SCH23390 ( , s.c.), or ketamine ( , i.p.). All experiments (induction and tests) were performed in the morning. For microdosing experiments, mice were daily injected either with vehicle, or DOI ( , i.p.) or psilocybin ( , i.p.) during 6 days. The first behavioral test was performed 48 h after the last injection of psychedelics.
Head twitch responses. HTRs were monitored over 30 min after the administration of either vehicle, DOI ( , i.p.) or psilocybin ( , i.p.) or lisuride ( , i.p.) or DOI ( , i.p.) or psilocybin ( , i.p.) in both naive C57BL/6J and 5-HT mice. Data were categorized in time frames ( ). HTR was counted as a head flick by a blind observer.
Novelty-suppressed feeding test. The test was conducted in a 50 cm -large square open field, the floor of which was covered with approximately 2 cm of wooden bedding. Twenty-four hours prior to behavioral testing, the food was removed from the home cage. At the time of testing, a single pellet of food was placed on a white paper in the center of the box. High illumination (1000 lux) was used to produce an anxiogenic environment. Each mouse was placed in the same corner of the open field and a stopwatch was immediately started. The latency to eat
(defined as the mouse biting the pellet) was measured. The testing sessions lasted 10 min . The maximum value ( 600 s ) was attributed to animals that do not bite the pellet during the testing session. Immediately after biting the food pellet, mice were placed in a test cage containing a new, weighed food pellet. The amount of pellet eaten for 5 min was measured. Then, the animals were placed back in their home cage with food and water ad libitum [21, 22].
Forced swimming test. The procedure used was adapted from Porsolt et al. [23]. Mice were placed in a beaker filled with 20 cm of water and videotaped for the entire session ( 6 min ). Immobility duration was scored for the entire session by a blinded observer.
Sucrose preference test. The protocol used was adapted from Liu et al. [24, 25]. During the first phase, mice in their home cages were continuously offered two bottles, one containing a sucrose (1%) solution and one containing regular water, for 48 h . The position of the two bottles in each cage was swapped every 12 h to avoid place preference bias. Mice also had access to food ad libitum. They were then transferred to the testing cage for 12 h with food and water ad libitum for adaptation. Thereafter, they were deprived of both food and water for 24 h . Immediately after deprivation, they were offered the bottle of sucrose solution and the bottle of regular water for 12 h . Each bottle was weighed before and after the test. No significant differences in total volume intake were measured between the groups. At the end of the test, animals were placed again in the home cage with food and water ad libitum. The sucrose preference index was defined as (sucrose intake – water intake)/total intake [18, 26]. Cages with leaking bottles were excluded.
Circular corridor (cyclotron). Locomotor activity (number of beam interruptions) was measured in a circular corridor ( wide, diameter) with four infrared beams placed at angles (Imetronic, Pessac, France) in a low luminosity environment. Mice activity was monitored for 30 min .

Statistical analysis

Data are mean values SEMs. Statistical analysis was performed using Graphpad Prism (v. 9.5.0). Outliers were removed from data analysis using Graphpad Prism. The threshold for statistical significance was set at 0.05 . In each dataset, Gaussian distribution was verified (Shapiro-Wilk normality test), and the homogeneity of sample variance was tested using Bartlett’s test. As long as no variance among groups was detected, ordinary one-way ANOVA test was performed. Data were analyzed by one-way ANOVA or two-way ANOVA and Dunnett’s adjustment for post-hoc analysis in groups with normal distribution and by Kruskal-Wallis test and Dunn’s adjustment for post-hoc analysis in groups with non-parametric distribution.

RESULTS
Antidepressant-like effects of 5-HT agonists in the chronic despair mouse model of depression

To investigate the antidepressant-like effects of agonists, CDM mice were consecutively subjected to behavioral tests that collectively evaluate depressive-like behaviors, namely the novelty-suppressed feeding test (NSF, [21,22]) to assess anxietylike behavior, the sucrose preference test (SPT) to assess anhedonia [24, 25] and the forced swim test (FST) to assess despair behavior [23]. These tests were performed from 2 to 15 days after a single intraperitoneal injection of either vehicle or a agonist (Fig. 1 A and Table 1). Two hallucinogenic agonists belonging to different chemical families, psilocybin ( ), a tryptamine and 2,5-Dimethoxy-4-iodoamphetamine (DOI, ), a phenethylamine, were tested. We also investigated the effect of lisuride ( ), a nonhallucinogenic agonist prescribed for more than 40 years for its anti-parkinsonian activity and ability to lower prolactin level [27, 28]. We first verified that administration of DOI or psilocybin induced a significant increase in HTR in wild type mice, compared to vehicle-injected animals, demonstrating hallucinogenic-like activity, whereas administration of lisuride had no effect (Supplementary Fig. S1A and Table 1). As expected,
administration of DOI or psilocybin to mice did not increase the number of head twitches (Supplementary Fig. S1B and Table 1). CDM mice exhibited a strong depressive-like phenotype, as assessed by their increase in latency to feed, decrease in sucrose consumption and increase in immobility time in the FST, compared with non-conditioned mice (naive mice, Fig. 1B-D and Table 1). Administration of either DOI or psilocybin to CDM mice induced a significant decrease in the latency to feed in the NSF test and in the immobility time in the FST, compared to vehicle-injected mice (Fig. 1B, D and Table 1). DOI and psilocybin administration to CDM mice also restored sucrose preference to a level similar to that measured in non-conditioned mice (Fig. 1C and Table 1). Similar results were obtained in lisuride-injected CDM mice (Fig. 1B-D and Table 1) and in CDM mice injected with ketamine ( , i.p.) used as a reference molecule producing fast antidepressant action [20] (Supplementary Fig. S2A-C and Table 1). None of these treatments affected locomotor activity of mice, assessed by the number of beam interruptions in the cyclotron test (Supplementary Fig. S3 and Supplementary Table S1). Neither DOI, nor psilocybin nor lisuride administration induced a significant effect in non-conditioned mice in the three behavioral tests (Supplementary Fig. S4 and Table 1). Collectively, these results indicate that hallucinogenic agonists as well as a agonist devoid of psychedelic activity in
rodents [15, 29] and humans [28, 30] induce rapid and prolonged antidepressant-like effects in CDM mice.

The antidepressant-like effects of DOI and lisuride are mediated by 5-HT activation

To establish the role of activation in the antidepressant effect of the agonists tested, mice were subjected to the chronic despair conditioning protocol ( CDM mice) followed by the same behavioral tests. Similar to what was observed in wild-type CDM mice, the mice showed a depressive-like behavior compared to nonconditioned mice (Fig. 2 and Table 1). Furthermore, the antidepressant-like effects induced by a single intraperitoneal injection of DOI ( ) or lisuride ( ) were abolished in 5- CDM mice (Fig. 2 and Table 1), indicating that they are mediated by activation.

The antidepressant-like effects of psilocybin are independent of 5-HT , D1 and D2 receptor activation

There are contradictory reports about the involvement of in the antidepressant properties of psilocybin [17, 18], the most widely studied psychedelic in clinical trials for its fast-acting antidepressant effects [5]. Reminiscent of its effects in wild type CDM mice, psilocybin administration ( ) to CDM
Fig. 1 Hallucinogenic or non-hallucinogenic 5-HT agonists produce antidepressant-like effects in CDM mice. A Timeline of treatment and behavioral experiments in wild type (WT) CDM mice. Mice received an injection of the tested compounds 48 h after the end of the chronic despair protocol. They were then subjected to tests assessing Novelty Suppressed Feeding (NSF), Sucrose Preference (SPT) and Forced Swimming (FST) from 2 to 15 days after the injection of the drug (Day 0). B The histogram represents the time of first bite (seconds) measured in the NSF paradigm for each condition. Naive mice + vehicle ( ), CDM mice + vehicle ( ), CDM mice + DOI ( ), CDM mice + psilocybin ( ), CDM mice + lisuride ( ). vs. CDM condition, Kruskal-Wallis test followed by Dunn’s test. C The histogram represents the sucrose preference index calculated for each condition. Naive mice + vehicle ( ), CDM mice + vehicle ( ), CDM mice + DOI ( ), CDM mice + psilocybin ( ), CDM mice + lisuride ( ). vs. CDM condition, one-way ANOVA test followed by Dunnett’s test. D The histogram represents the immobility time (seconds) measured in the FST for each condition. Naive mice + vehicle ( ), CDM mice + vehicle ( ), CDM mice + DOI ( ), CDM mice + psilocybin ( ), CDM mice + lisuride . vs. CDM condition, one-way ANOVA test followed by Dunnett’s test. See Table 1 for mean SEM values.
M. Sekssaoui et al.
750
Table 1. Mean SEM, and values related to Figs. 1-4 and Supplementary Figs. S1, S2, S4 and S5.
Figure number Test Mean SEM Exact value F/H/W value
1B Kruskal-Wallis + Dunn’s multiple comparisons 20 (10M/10F)
19 (10M/9F)
20 ( )
20 (10M/10F)
9 ( )
1C One-way ANOVA + Dunnett’s multiple comparisons 20 ( )
19 (10M/9F)
20 ( )
20 ( )
9 ( )
1D One-way ANOVA + Dunnett’s multiple comparisons 20 ( )
19 ( )
20 ( )
20 (10M/10F)
9 ( )
2A Kruskal-Wallis + Dunn’s multiple comparisons 19 (10M/9F)
17 (8M/9F)
18 ( )
8 (4M/4F)
2B Kruskal-Wallis + Dunn’s multiple comparisons 19 (10M/9F)
19 ( )
19 (10M/9F)
9 (4M/5F)
2C One-way ANOVA + Dunnett’s multiple comparisons 19 (10M/9F)
19 (10M/9F)
19 (10M/9F)
9 (4M/5F)
3A Kruskal-Wallis + Dunn’s multiple comparisons 19 (10M/9F)
17 (8M/9F)
24 (12M/12F)
18 ( )
3B Kruskal-Wallis + Dunn’s multiple comparisons 19 (10M/9F)
19 (10M/9F)
24 ( )
18 ( )
3C One-way ANOVA + Dunnett’s multiple comparisons 19 (10M/9F)
19 (10M/9F)
24 ( )
19 ( )
4A Welch ANOVA + Dunnett’s multiple comparisons 7 (4M/3F) 10.98 (3.000, 15.40)
7 (4M/3F)
10 (5M/5F)
10 (5M/5F)
4B One-way ANOVA + Dunnett’s multiple comparisons 7 ( )
7(4M/3F)
10 (5M/5F)
10 (5M/5F)
4C Kruskal-Wallis + Dunn’s multiple comparisons 7 ( )
7 (4M/3F)
10 (5M/5F)
10 ( )
Table 1. continued
Figure number Test Mean SEM Exact value F/H/W value
S1A Two-way ANOVA + Dunnett’s multiple comparisons Psilo
Psilo
6 ( ) Psilo
6 (3M/3F) DOI
6 (3M/3F) DOI
6 ( ) DOI
Lisu
Lisu
Lisu
S1B Two-way ANOVA + Dunnett’s multiple comparisons Psilo
6 ( ) Psilo
6 (3M/3F) Psilo
6 (3M/3F) DOI
DOI
DOI
S1C Two-way ANOVA + Dunnett’s multiple comparisons Psilo
6 (3M/3F) Psilo
6 (3M/3F) Psilo
6 (3M/3F) DOI
DOI
DOI
S2A One-way ANOVA + Dunnett’s multiple comparisons 9 (5M/4F)
8 (4M/4F)
12 (7M/5F)
S2B One-way ANOVA + Dunnett’s multiple comparisons 9 (5M/4F)
8 (4M/4F)
12 (7M/5F)
S2C Kruskal-Wallis + Dunn’s multiple comparisons 9 (5M/4F)
8 (4M/4F)
12 (7M/5F)
30 (16M/14F)
S2D Kruskal-Wallis + Dunn’s multiple comparisons 28 (16M/12F)
24 (12M/12F)
12 ( )
12 (8M/4F)
S2E One-way ANOVA + Dunnett’s multiple comparisons 30 ( )
30 ( )
24 ( )
12 ( )
12 ( )
S2F Kruskal-Wallis + Dunn’s multiple comparisons 30 ( )
30 ( )
24 (12M/12F)
12 (8M/4F)
12 ( )
S4A One-way ANOVA + Dunnett’s multiple comparisons 20 (10M/10F)
10 (5M/5F)
10 (5M/5F)
9 (5M/4F)
Table 1. continued
Figure number Test Mean SEM Exact value F/H/W value
S4B Kruskal-Wallis + Dunn’s multiple comparisons 20 ( )
9 ( )
10 (5M/5F)
8 (5M/3F)
S4C Kruskal-Wallis + Dunn’s multiple comparisons 20 ( )
10 (5M/5F)
10 (5M/5F)
9 (5M/4F)
S5A Kruskal-Wallis + Dunn’s multiple comparisons 9 (5M/4F)
8 (4M/4F)
12 (7M/5F)
S5B Kruskal-Wallis + Dunn’s multiple comparisons 7 (4M/3F)
7 (4M/3F)
10 (5M/5F)
10 (5M/5F)
S5C Kruskal-Wallis + Dunn’s multiple comparisons 20 (10M/10F)
19 (10M/9F)
20 (11M/9F)
20 (10M/10F)
9 (5M/4F)
S5D One-way ANOVA + Dunnett’s multiple comparisons 19 (10M/9F)
17 (8M/9F)
18 ( )
8 (4M/4F)
24 (12M/12F)
18 ( )
S5E Kruskal-Wallis + Dunn’s multiple comparisons 11 (6M/5F)
11 (8M/3F) p > 0.999
12 (8M/4F) p>0.999
12 (8M/4F)
mice significantly decreased both the latency to feed in the NSF test and the immobility time in the FST, compared to vehicleinjected mice (Fig. 3A, C and Table 1). Psilocybin also significantly increased sucrose preference in CDM mice compared to vehicle-injected mice (Fig. 3B and Table 1). These results indicate that the antidepressant-like effects of psilocybin in CDM mice are independent of the .
Psilocin, the active metabolite of psilocybin, is a dual agonist of and receptors [31]. In order to determine the role of activation in the antidepressant-like effects of psilocybin, CDM mice were injected with WAY-100635 ( , i.p.), a potent and selective antagonist, 30 min prior psilocybin administration. This treatment did not abolish the antidepressant-like effects of psilocybin in CDM mice (Fig. 3A-C and Table 1), suggesting that they are also independent of activation.
Previous studies have shown that a pretreatment with a D2 receptor antagonist reduces some of the positive symptoms induced by psilocybin intake in human [16, 32]. In order to explore the role of D1 and D2 dopamine receptor activation in the antidepressant-like effects of psilocybin, CDM mice were injected either with SCH23390 ( , s.c.), a D1 receptor antagonist, or eticlopride, a selective D2 receptor antagonist ( , s.c.), 30 min prior to psilocybin administration. Neither SCH23390 nor eticlopride administration affected
the antidepressant-like effects of psilocybin in CDM mice (Supplementary Fig. S2D-F and Table 1), suggesting that they are independent of D1 and D2 receptor activation.

Sub-chronic microdosing administration of DOI or psilocybin induce antidepressant-like effects in CDM mice

We next examined whether sub-chronic administration of subhallucinogenic doses of DOI or psilocybin ( each, i.p.) induce antidepressant-like effects in CDM mice. Drugs were injected daily for 6 days to mimic a “weekday” dosing. While these treatments did not induce a significant increase in HTRs, compared with vehicle-treated mice (Supplementary Fig. S1C and Table 1), they still produced antidepressant-like effects in the SPT and FST (Fig. 4B, C and Table 1). Likewise, psilocybin microdosing significantly decreased the latency to bite in the NSF test, but DOI microdosing only tended to decrease it (Fig. 4A and Table 1). Microdosing administration of the two drugs did not affect food consumption by CDM mice, as assessed immediately after the NSF test (Supplementary Fig. S5B and Table 1). Likewise, administration of a single dose of DOI or lisuride ( ) did not alter food consumption of mice, whereas administration of kg psilocybin induced a significant increase in appetite of mice (Supplementary Fig. S5C and Table 1). In contrast to its antidepressant-like effects, the psilocybin-induced increase in food intake was prevented by the pretreatment of CDM mice with
either WAY100635, or SCH23390 or eticlopride (Supplementary Fig. S5D, E and Table 1).

DISCUSSION

Although psychedelics activate many 5-HT receptors, including the and receptors [31], it is well accepted that the alterations of conscious states they induce in human are initiated by activation, as they are blocked by ketanserin, a potent antagonist [14, 16]. In addition, the psilocybin effects in human are correlated with the occupancy of in the cerebral cortex [33]. In contrast, the nature of the receptor implicated in the antidepressant effects of psychedelics remains controversial.
Here, we show that two psychedelics of different chemical families, DOI and psilocybin, exhibit similar efficiency to reverse depressive-like behaviors in CDM mice, as assessed in the NSF test, SPT and FST. The antidepressant-like effects of DOI were not observed in CDM mice, indicating a prominent role of 5-HT Rs, as previously observed for its effects on extinction of fear memory [34], neuroplasticity (spine growth), expression of plasticity-related genes and synaptic plasticity [35-38]. In contrast, the antidepressant-like effects of psilocybin were still observed in CDM mice deficient in . This is consistent with the findings of Hesselgrave et al. [17] indicating that ketanserin does not inhibit psilocybin antidepressant-like effects in a model of chronic stress of similar etiology to the depression model used in the present study. The ability of ketanserin used at the same dose to inhibit the psilocybin-induced HTR in this study already suggested that the absence of effect of ketanserin on depressive symptoms was not related to the administration of an inadequate dose of antagonist. The lack of involvement of the in the antidepressant-like effects of psilocybin in chronic stress models of depression is also reminiscent of the antidepressant effects of ketamine that are independent of NMDA receptor inhibition [3]. Contrastingly, in a model of chronic corticosterone administration, Cameron et al. [18] reported that the antidepressant-like effects of psilocybin are
abolished in mice. These contradictory results may be due to the difference in the depression model used in both studies. The depressive-like states resulting from the chronic corticosterone treatment used by Cameron et al. and from the chronic stress used in our study might involve different neuronal networks and mechanisms. Accordingly, depression-like phenotype cannot be considered as a unique pathological state and it is likely that 5-HT Rs have a differential influence upon depressive symptoms depending on the etiology of the depressive-like state. The diversity of neuronal mechanisms underlying MDD of different etiologies might also explain why some patients do not respond to classical antidepressants or psilocybin treatment [10]. Another reason that might explain the discrepancies between our results and those of Cameron et al. [18] is the different mice strains used in both studies. Experiments described in the study of Hesselgrave et al. [17, 18] and the present report were performed on C57BL/6J mice, whereas Cameron et al. used the 129S6/SvEv mouse strain [18]. As stated by the authors, this strain does not respond to , a serotonergic psychedelic, or to ketamine in the FST, but does exhibit a depressive-like phenotype in the SPT test, which is a specificity of this model.
The identification of the receptor(s) and downstream mechanisms involved in the antidepressant-like effects of psilocybin in models of chronic stress certainly warrant further exploration. Given the agonist property of psilocin, the active metabolite of psilocybin, at and [31] and the antidepressant properties of agonists [39], we investigated the possibility that the antidepressant-like effects of psilocybin in 5- mice involved the . However, WAY100635, a potent antagonist was totally ineffective to block psilocybin antidepressant-like effects, ruling out a role of in the effect of psilocybin in this model.
The use of psychedelics in psychiatric diseases is rapidly expanding in spite of some reservations about their clinical use at a large scale and the limitations of clinical studies assessing their efficiency. Double-blind clinical studies are almost impossible to carry on due to the obvious psychoactive effects of these drugs.
Fig. 2 DOI and Lisuride do not produce antidepressant-like effects in mice. A The histogram represents the time to first bite (seconds) measured in the NSF paradigm for each condition. Naive mice + vehicle ( ), CDM mice + vehicle ( ), CDM mice + DOI , CDM mice + lisuride . ns, vs. CDM condition, Kruskal-Wallis test followed by Dunn’s test. B The histogram represents the sucrose preference index calculated for each condition. Naive mice + vehicle ( ), CDM mice + vehicle ( ), CDM mice + DOI ( ), CDM mice + lisuride ( ). ns, , vs. CDM condition, Kruskal-Wallis test followed by Dunn’s test. C The histogram represents the immobility time (seconds) measured in the FST for each condition. Naive mice + vehicle ( ), CDM mice + vehicle ( ), CDM mice + DOI ( ), CDM mice + lisuride ( ). ns, vs. CDM condition, one-way ANOVA test followed by Dunnett’s test. See Table 1 for mean SEM values.
Fig. 3 Psilocybin induces antidepressant-like effects independently of or stimulation. A The histogram represents the time to first bite (seconds) measured in the NSF paradigm for each condition in mice. Naive mice + vehicle ( ), CDM mice + vehicle , CDM mice + psilocybin , CDM mice + WAY-100635 + psilocybin . vs. CDM condition, Kruskal-Wallis test followed by Dunn’s test. B The histogram represents the sucrose preference index calculated for each condition. Naive mice + vehicle ( ), CDM mice + vehicle ( ), CDM mice + psilocybin ( ), CDM mice + WAY-100635 + psilocybin ). vs. CDM condition, Kruskal-Wallis test followed by Dunn’s test. C The histogram represents the immobility time (seconds) measured in the FST for each condition. Naive mice + vehicle , CDM mice + vehicle , CDM mice + psilocybin , CDM mice + WAY100635+psilocybin ( ). ***p < 0.001 vs. CDM condition, one-way ANOVA test followed by Dunnett’s test. Note that naive and vehicle-injected CDM mice are the same as those used in experiments illustrated in Fig. 2A-C). See Table 1 for mean SEM values.
Fig. 4 Sub-chronic microdosing administration of hallucinogenic agonists induces antidepressant-like effects in CDM mice. A The histogram represents the time to first bite (seconds) measured in the NSF paradigm for each condition. Naive mice + vehicle ( ), CDM mice + vehicle ( ), CDM mice mice . ns, vs. CDM condition, Welch ANOVA test followed by Dunnett’s test. B The histogram represents the sucrose preference index calculated for each condition. Naive mice + vehicle ( ), CDM mice + vehicle ( ), CDM mice + mDOI ( ), CDM mice + mPsilocybin ( ). , vs. CDM condition, one-way ANOVA test followed by Dunnett’s test. C The histogram represents the immobility time (seconds) measured in the FST for each condition. Naive mice + vehicle ( ), CDM mice + vehicle ( ), CDM mice + mDOI ( ), CDM mice + mPsilocybin ( ). * , vs. CDM condition, Kruskal-Wallis test followed by Dunn’s test. See Table 1 for mean SEM values.
In addition, psychedelic treatments are most often associated with a psychotherapy. It is thus difficult to define whether benefits must be attributed to psychedelics or the psychotherapy. Finally, the safety issues are difficult to refute in particular on the longterm and it is likely that illegal practice will take over. To circumvent these issues and in light of the increasing popularity of microdosing psychedelic intake due to the belief of its positive
effects on mood state and some cognitive processes, such as attention [40], we investigated the effect of daily microdosing administration of psychedelics to CDM mice and showed that this protocol is as efficient as a single dose administration to induce antidepressant-like effects. Furthermore, this protocol did not result in an increased food consumption in psilocybin-treated mice, as observed after a single administration. This observation,
together with the lack of HTR after sub-chronic microdosing psychedelic administration, supports its benefit over a single dose administration.
Recently, several groups of investigators have tested the idea that newly synthetized agonists devoid of psychedelic properties may still produce antidepressant effects [41-43], which would circumvent most of the aforementioned problems. Several newly synthesized compounds produced encouraging results in preclinical studies [42]. In this context, we examined whether lisuride, an ergot derivative behaving as a potent agonist and devoid of psychedelic action, induces antidepressant-like effects in CDM mice. Lisuride showed equivalent efficacy to DOI and psilocybin and its antidepressant effect was absent in 5- CDM mice. Interestingly, in another model of depression, lipopolysaccharide (LPS)-treated mice, lisuride administration also produced antidepressant-like effects [44], whereas DOI was ineffective [44]. Moreover, it was recently shown that Lisuride exerts antidepressant-like actions in VMAT2 (vesicular monoamine transporter 2) heterozygotes mice that exhibit anhedonia-like responses to sucrose solutions and enhanced immobility in tail suspension and forced swim tests [45]. Lisuride has been approved in Europe for more than 40 years for the treatment of parkinsonian symptoms and dyskinesias [27] or to lower prolactin level [28]. Even if it is currently less prescribed due to its lower effectiveness on Parkinson symptoms compared to other D2 receptor agonists, it has a wide margin of safety. Our results showing a robust antidepressant-like effect of lisuride without inducing HTR in CDM mice also support the notion that a psychedelic experience might not be required for the therapeutic response to agonists [46]. Consistent with this hypothesis, a recent case report showed that the antidepressant effect of psilocybin is independent of activation and, accordingly, of its psychedelic activity [47]. However, another report from patients/volunteers showing that the altered state of consciousness produced by psychedelics is critical for their clinical efficacy [48] indicates that the role of psychedelic properties of 5-HT agonists in their antidepressant effects remains an open question. Even though it is difficult to predict therapeutic efficacy of psychedelics in patients from their pharmacological effects in preclinical models, the robust antidepressant-like effects of lisuride in CDM mice also indicate that clinical trials investigating its antidepressant action in patients with MDD and resistant to conventional treatments would certainly be of great interest.

REFERENCES

  1. WHO. Global Health Observatory data repository. WHO; 2020. https://apps.who. int/gho/data/node.home.
  2. Courtet P, Olie E, Debien C, Vaiva G. Keep socially (but not physically) connected and carry on: preventing suicide in the age of COVID-19. J Clin Psychiatry. 2020;81:20com13370.
  3. Zanos P, Moaddel R, Morris PJ, Georgiou P, Fischell J, Elmer GI, et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 2016;533:481-6.
  4. Krystal JH, Abdallah CG, Sanacora G, Charney DS, Duman RS. Ketamine: a paradigm shift for depression research and treatment. Neuron. 2019;101:774-8.
  5. Prouzeau D, Conejero I, Voyvodic PL, Becamel C, Abbar M, Lopez-Castroman J. Psilocybin efficacy and mechanisms of action in major depressive disorder: a review. Curr Psychiatry Rep. 2022;24:573-81.
  6. Nichols DE. Psychedelics. Pharmacol Rev. 2016;68:264-355.
  7. Carhart-Harris R, Giribaldi B, Watts R, Baker-Jones M, Murphy-Beiner A, Murphy R, et al. Trial of psilocybin versus escitalopram for depression. N Engl J Med. 2021;384:1402-11.
  8. Nichols DE, Johnson MW, Nichols CD. Psychedelics as medicines: an emerging new paradigm. Clin Pharmacol Ther. 2017;101:209-19.
  9. Nutt D, Erritzoe D, Carhart-Harris R. Psychedelic psychiatry’s brave new world. Cell. 2020;181:24-8.
  10. Goodwin GM, Aaronson ST, Alvarez O, Arden PC, Baker A, Bennett JC, et al. Singledose psilocybin for a treatment-resistant episode of major depression. N Engl J Med. 2022;387:1637-48.
  11. Johnson M, Richards W, Griffiths R. Human hallucinogen research: guidelines for safety. J Psychopharmacol. 2008;22:603-20.
  12. Strassman RJ. Adverse reactions to psychedelic drugs. A review of the literature. J Nerv Ment Dis. 1984;172:577-95.
  13. Halberstadt AL, Chatha M, Klein AK, Wallach J, Brandt SD. Correlation between the potency of hallucinogens in the mouse head-twitch response assay and their behavioral and subjective effects in other species. Neuropharmacology. 2020;167:107933.
  14. Preller KH, Herdener M, Pokorny T, Planzer A, Kraehenmann R, Stampfli P, et al. The fabric of meaning and subjective effects in LSD-induced states depend on serotonin 2A receptor activation. Curr Biol. 2017;27:451-7.
  15. Gonzalez-Maeso J, Weisstaub NV, Zhou M, Chan P, Ivic L, Ang R, et al. Hallucinogens recruit specific cortical 5-HT(2A) receptor-mediated signaling pathways to affect behavior. Neuron. 2007;53:439-52.
  16. Vollenweider FX, Vollenweider-Scherpenhuyzen MF, Babler A, Vogel H, Hell D. Psilocybin induces schizophrenia-like psychosis in humans via a serotonin-2 agonist action. Neuroreport. 1998;9:3897-902.
  17. Hesselgrave N, Troppoli TA, Wulff AB, Cole AB, Thompson SM. Harnessing psilocybin: antidepressant-like behavioral and synaptic actions of psilocybin are independent of 5-HT2R activation in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118:e2022489118.
  18. Cameron LP, Patel SD, Vargas MV, Barragan EV, Saeger HN, Warren HT, et al. 5-HT2ARs mediate therapeutic behavioral effects of psychedelic tryptamines. ACS Chem Neurosci. 2023;14:351-8.
  19. Sun P, Wang F, Wang L, Zhang Y, Yamamoto R, Sugai T, et al. Increase in cortical pyramidal cell excitability accompanies depression-like behavior in mice: a transcranial magnetic stimulation study. J Neurosci. 2011;31:16464-72.
  20. Serchov T, Clement HW, Schwarz MK, lasevoli F, Tosh DK, Idzko M, et al. Increased signaling via adenosine A1 receptors, sleep deprivation, imipramine, and ketamine inhibit depressive-like behavior via induction of Homer1a. Neuron. 2015;87:549-62.
  21. David DJ, Samuels BA, Rainer Q, Wang JW, Marsteller D, Mendez I, et al. Neurogenesis-dependent and -independent effects of fluoxetine in an animal model of anxiety/depression. Neuron. 2009;62:479-93.
  22. Samuels B, Hen R. Novelty-Suppressed Feeding in the Mouse. In: Gould T, editor. Mood and Anxiety Related Phenotypes in Mice. Humana Press; 2011. p. 107-121.
  23. Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1977;229:327-36.
  24. Liu MY, Yin CY, Zhu LJ, Zhu XH, Xu C, Luo CX, et al. Sucrose preference test for measurement of stress-induced anhedonia in mice. Nat Protoc. 2018; 13:1686-98.
  25. Zhou QG, Zhu LJ, Chen C, Wu HY, Luo CX, Chang L, et al. Hippocampal neuronal nitric oxide synthase mediates the stress-related depressive behaviors of glucocorticoids by downregulating glucocorticoid receptor. J Neurosci. 2011;31:7579-90.
  26. Vargas MV, Dunlap LE, Dong C, Carter SJ, Tombari RJ, Jami SA, et al. Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors. Science. 2023;379:700-6.
  27. Parkes JD, Schachter M, Marsden CD, Smith B, Wilson A. Lisuride in parkinsonism. Ann Neurol. 1981;9:48-52.
  28. Verde G, Chiodini PG, Liuzzi A, Cozzi R, Favales F, Botalla L, et al. Effectiveness of the dopamine agonist lisuride in the treatment of acromegaly and pathological hyperprolactinemic states. J Endocrinol Invest. 1980;3:405-14.
  29. Halberstadt AL, Geyer MA. LSD but not lisuride disrupts prepulse inhibition in rats by activating the 5-HT(2A) receptor. Psychopharmacology. 2010;208:179-89.
  30. Schmidt LG, Kuhn S, Smolka M, Schmidt K, Rommelspacher H. Lisuride, a dopamine D2 receptor agonist, and anticraving drug expectancy as modifiers of relapse in alcohol dependence. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002;26:209-17.
  31. Rickli A, Moning OD, Hoener MC, Liechti ME. Receptor interaction profiles of novel psychoactive tryptamines compared with classic hallucinogens. Eur Neuropsychopharmacol. 2016;26:1327-37.
  32. Vollenweider FX, Vontobel P, Hell D, Leenders KL. 5-HT modulation of dopamine release in basal ganglia in psilocybin-induced psychosis in man-a PET study with [11C]raclopride. Neuropsychopharmacology. 1999;20:424-33.
  33. Madsen MK, Fisher PM, Burmester D, Dyssegaard A, Stenbaek DS, Kristiansen S, et al. Psychedelic effects of psilocybin correlate with serotonin 2 A receptor occupancy and plasma psilocin levels. Neuropsychopharmacology. 2019;44:1328-34.
  34. Pedzich BD, Rubens S, Sekssaoui M, Pierre A, Van Schuerbeek A, Marin P, et al. Effects of a psychedelic 5-HT2A receptor agonist on anxiety-related behavior and fear processing in mice. Neuropsychopharmacology. 2022;47:1304-14.
  35. de la Fuente Revenga M, Zhu B, Guevara CA, Naler LB, Saunders JM, Zhou Z, et al. Prolonged epigenomic and synaptic plasticity alterations following single exposure to a psychedelic in mice. Cell Rep. 2021;37:109836.
  36. Desouza LA, Benekareddy M, Fanibunda SE, Mohammad F, Janakiraman B, Ghai U, et al. The hallucinogenic serotonin(2 A) receptor agonist, 2,5-Dimethoxy-4lodoamphetamine, promotes cAMP response element binding protein-dependent gene expression of specific plasticity-associated genes in the rodent neocortex. Front Mol Neurosci. 2021;14:790213.
  37. Barre A, Berthoux C, De Bundel D, Valjent E, Bockaert J, Marin P, et al. Presynaptic serotonin 2 A receptors modulate thalamocortical plasticity and associative learning. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113:E1382-1391.
  38. Berthoux C, Barre A, Bockaert J, Marin P, Becamel C. Sustained activation of postsynaptic 5-HT2A receptors gates plasticity at prefrontal cortex synapses. Cereb Cortex. 2019;29:1659-69.
  39. Slifirski G, Krol M, Turlo J. 5-HT receptors and the development of new antidepressants. Int J Mol Sci. 2021;22:9015.
  40. Kuypers KP, Ng L, Erritzoe D, Knudsen GM, Nichols CD, Nichols DE, et al. Microdosing psychedelics: More questions than answers? An overview and suggestions for future research. J Psychopharmacol. 2019;33:1039-57.
  41. Cao D, Yu J, Wang H, Luo Z, Liu X, He L, et al. Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs. Science. 2022;375:403-11.
  42. Kaplan AL, Confair DN, Kim K, Barros-Alvarez X, Rodriguiz RM, Yang Y, et al. Bespoke library docking for 5-HT(2A) receptor agonists with antidepressant activity. Nature. 2022;610:582-91.
  43. Dong C, Ly C, Dunlap LE, Vargas MV, Sun J, Hwang IW, et al. Psychedelic-inspired drug discovery using an engineered biosensor. Cell. 2021;184:2779-2792.e2718.
  44. Qu Y, Chang L, Ma L, Wan X, Hashimoto K. Rapid antidepressant-like effect of non-hallucinogenic psychedelic analog lisuride, but not hallucinogenic psychedelic DOI, in lipopolysaccharide-treated mice. Pharmacol Biochem Behav. 2023;222:173500.
  45. Pogorelov VM, Rodriguiz RM, Roth BL, Wetsel WC. The G protein biased serotonin 5-HT2A receptor agonist lisuride exerts anti-depressant drug-like activities in mice. Front Mol Biosci. 2023;10:1233743.
  46. Olson DE. The subjective effects of psychedelics may not be necessary for their enduring therapeutic effects. ACS Pharmacol Transl Sci. 2021;4:563-7.
  47. Rosenblat JD, Leon-Carlyle M, Ali S, Husain MI, McIntyre RS. Antidepressant effects of psilocybin in the absence of psychedelic effects. Am J Psychiatry. 2023;180:395-6.
  48. Yaden DB, Griffiths RR. The subjective effects of psychedelics are necessary for their enduring therapeutic effects. ACS Pharmacol Transl Sci. 2021;4:568-72.

ACKNOWLEDGEMENTS

We wish to thank the animal facility’s staffs of the Institute of Functional Genomics for the daily care of animals, especially Michel Salvado. This study was supported by
grants from CNRS, INSERM, University of Montpellier. MS was a recipient of a Ph.D. fellowship from the French Government Ministry of Higher Education and Research.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

MS performed and analyzed behavioral experiments. CB designed the experiments and supervised the study; CB, PM and JB wrote the manuscript.

COMPETING INTERESTS

The authors declare no competing interests.

ADDITIONAL INFORMATION

Supplementary information The online version contains supplementary material available at https://doi.org/10.1038/s41386-024-01794-6.
Correspondence and requests for materials should be addressed to Carine Bécamel.
Reprints and permission information is available at http://www.nature.com/ reprints
Publisher’s note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http:// creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
© The Author(s) 2024
  1. Institut de Génomique Fonctionnelle, Université de Montpellier, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, F-34094 Montpellier, France. These authors contributed equally: Philippe Marin, Carine Bécamel. email: carine.becamel@igf.cnrs.fr