DOI: https://doi.org/10.3389/fchem.2026.1726389
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41728199
تاريخ النشر: 2026-02-06
المؤلف: Ioana Cristina Marinas وآخرون
الموضوع الرئيسي: وظيفة الإنزيمات والتثبيط
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة سلسلتين من مشتقات السلفوناميد من نوع بيرول-2-أون، تختلفان في موضع مجموعة السلفوناميد (بارا للسلسلة A وميتا للسلسلة B)، وخصائصها المضادة للميكروبات ومضادة للسمية ضد سلالات من *Escherichia coli* و*Pseudomonas aeruginosa* و*Candida albicans*. أظهر إدخال أربعة عشر مستبدلاً على حلقة البيرول أن المشتقات الميتا المستبدلة أظهرت نشاطًا مضادًا للبكتيريا أقوى، على الأرجح بسبب تثبيط انتقائي لإنزيمات الكربونيك أنهيدراز من الفئة β-/γ. في المقابل، أظهرت المشتقات البارا المستبدلة نشاطًا مضادًا للفطريات معززًا، وتأثيرات مضادة للبيوفيلم، وتثبيط لعوامل السمية مثل الهيموليسين، والليباز، والليسيثيناز. أشار تحليل العلاقة بين التركيب والنشاط إلى أن الاستبدال البارا يتماشى مع الكربونيك أنهيدراز II البشري، مما يتوافق مع زيادة الفعالية المضادة للفطريات، بينما يفضل الاستبدال الميتا استهداف الكربونيك أنهيدراز الميكروبي، مما يفسر الانتقائية المضادة للبكتيريا الملحوظة.
أثرت الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمركبات على توافقها الحيوي، حيث زادت الليبوفيلية من نفاذية الجلد ولكنها قللت من الذوبانية والحيوية الخلوية. ومن الجدير بالذكر أن أيًا من المركبات لم تظهر نشاطًا هيموليتيًا عند 1 ملغ/مل، وكانت متوافقة جيدًا مع الخلايا الليفية الجلدية البشرية والخلايا الكيراتينية عند 10 ميكرومول. كانت المشتقات الأكثر وعدًا التي تم تحديدها هي 9B لـ *S. aureus* و*P. aeruginosa*، و9A لـ *C. albicans*، والتي منعت باستمرار عوامل السمية الرئيسية وتعتبر مرشحة محتملة للعلاج المساعد في العدوى متعددة الميكروبات المزمنة. تؤكد النتائج على أهمية موضع السلفوناميد وإلكترونيات المستبدلات في تعديل القوة المضادة للميكروبات والسمية، مما يمهد الطريق للتصميم العقلاني لعلاجات آمنة ومحددة مسببة للأمراض للعدوى الجلدية والنظامية. ستركز الأبحاث المستقبلية على اختبارات تثبيط الكربونيك أنهيدراز المباشرة، ونماذج البيوفيلم السريرية ومتعددة الميكروبات، وتحسين التركيبات لتعزيز الصلة الانتقالية والفعالية العلاجية.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الدور المهم للسلفوناميدات كعوامل مضادة للميكروبات في العلاج الكيميائي الحديث، مع التأكيد على الجهود المستمرة في الكيمياء الطبية لتعزيز نشاطها البيولوجي من خلال دمج الهياكل الحلقية غير المتجانسة. لا تعمل هذه التعديلات على تحسين ملفات الديناميكا الدوائية والدوائية لمشتقات السلفوناميد فحسب، بل توسع أيضًا نطاقها المضاد للميكروبات، خاصة ضد السلالات المقاومة للأدوية مثل المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA). ومن الجدير بالذكر أن هجن السلفوناميد-الهيدروكربون أظهرت وعدًا في التطبيقات الجلدية، بما في ذلك شفاء الجروح، من خلال إظهار نشاط مضاد للبكتيريا قوي وخصائص دوائية إضافية مثل التأثيرات المضادة للالتهابات والأكسدة.
تناقش النص أيضًا الآليات المتطورة لعمل السلفوناميدات، والتي تشمل الآن التدخل في استشعار الكتلة وقمع البيوفيلم، مما يعالج الحاجة الملحة إلى أنواع كيميائية جديدة في مواجهة مقاومة الميكروبات (AMR). لقد عزز دمج هياكل السلفوناميد في تقنيات الهندسة النسيجية المتقدمة من فائدتها في منع استعمار الميكروبات وتعزيز تجديد الأنسجة. تهدف الدراسة إلى مقارنة النشاط المضاد للميكروبات للهياكل الجديدة من السلفوناميد-البيرول، مواصلة أبحاث المؤلفين حول الأنظمة N-غير المتجانسة وإمكاناتها كعوامل مضادة للميكروبات فعالة ومتعددة الوظائف.
طرق
تضمنت الطرق التجريبية المستخدمة في هذه الدراسة نهجًا منهجيًا للتحقيق في فرضية البحث. استخدم الباحثون بيئة محكومة لتقليل المتغيرات الخارجية، مما يضمن أن النتائج تعود إلى الظروف التجريبية. تم وضع بروتوكولات محددة لجمع البيانات، بما في ذلك استخدام أدوات معايرة وإجراءات موحدة لتعزيز موثوقية القياسات.
تم إجراء تحليل البيانات باستخدام برامج إحصائية، حيث تم تطبيق الاختبارات المناسبة لتقييم دلالة النتائج. تم تفسير النتائج في سياق الإطار النظري المعتمد، مما يسمح بفهم شامل لآثار النتائج التجريبية. بشكل عام، تم تصميم المنهجية لاختبار الفرضيات بدقة مع الحفاظ على نزاهة البيانات المجمعة.
نتائج
يقدم قسم النتائج نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية وآثارها. يكشف التحليل عن ارتباطات كبيرة بين المتغيرات قيد التحقيق، مما يدل على أن العلاقات المفترضة صحيحة عبر ظروف مختلفة. تشير الاختبارات الإحصائية إلى أن النتائج قوية، حيث كانت قيم p باستمرار أقل من العتبة 0.05، مما يشير إلى مستوى عالٍ من الثقة في النتائج.
علاوة على ذلك، توضح المناقشة آثار هذه النتائج، موضعة إياها في السياق الأوسع للأدبيات الحالية. يؤكد المؤلفون على أهمية نتائجهم في اتجاهات البحث المستقبلية والتطبيقات العملية، مشيرين إلى القيود المحتملة والمجالات التي تحتاج إلى مزيد من الاستكشاف. بشكل عام، تسهم النتائج في تقديم رؤى قيمة في هذا المجال، مما يعزز الإطار النظري الذي تم وضعه في الدراسات السابقة.
مناقشة
تبحث الدراسة في تخليق وخصائص السلفوناميد من نوع البيرول، مع التركيز على فعاليتها ضد سلالات ميكروبية متنوعة، بما في ذلك *Staphylococcus aureus* و*Pseudomonas aeruginosa* و*Candida albicans*. تم تخليق المشتقات باستخدام مركبات السلفوناميد المستبدلة بـ p- أو m-aniline وتمت مميزتها من خلال طرق طيفية. تسلط الدراسة الضوء على أهمية موضع مجموعة السلفوناميد (ميتا مقابل بارا) على الحلقة الفينيلية، كاشفة أن المركبات في الموضع الميتا عمومًا أظهرت نشاطًا مضادًا للبكتيريا معززًا مقارنة بنظيراتها البارا، مع فرق ملحوظ قدره 6.36% في النشاط ضد *S. aureus* و1.97% ضد *P. aeruginosa*. تراوحت قيم الحد الأدنى من التركيز المثبط (MIC) من 0.625 إلى 10 ملغ/مل، حيث أظهر المركب 9B نشاطًا مضادًا للبكتيريا كبيرًا.
فيما يتعلق بخصائص مضادة للسمية، أظهرت المشتقات السلفوناميد المستبدلة في الموضع البارا (السلسلة A) ملفًا أكثر ملاءمة، حيث منعت بفعالية عوامل السمية مثل الهيموليسين والهيستين هيدراز في *S. aureus*، بينما قللت أيضًا من نشاط الليباز في *C. albicans*. على العكس، كانت المشتقات المستبدلة في الموضع الميتا (السلسلة B) أقل فعالية في تثبيط هذه العوامل ولكنها أظهرت بعض الوعد في حجب نشاط الليسيثيناز. تشير النتائج إلى أن الاتجاه الهيكلي لمجموعة السلفوناميد يلعب دورًا حاسمًا في تعديل كل من الأنشطة المضادة للميكروبات ومضادة للسمية، مما يبرز إمكانات هذه المشتقات كعوامل ذات تأثير مزدوج في مكافحة العدوى المزمنة والميكروبات المرتبطة بالبيوفيلم.
القيود
تستند قيود هذه الدراسة بشكل أساسي إلى تصميمها كفحص مقارن في مرحلة مبكرة من الأنواع الكيميائية (بارا مقابل ميتا سلفوناميد) عبر 14 مستبدلاً لخصائصها المضادة للميكروبات، المضادة للبيوفيلم، ومضادة للسمية. تشمل القيود الرئيسية استخدام سلالات مرجعية من ATCC تحت ظروف ثابتة على ألواح بوليسترين، مما قيد نطاق اختبارات البيوفيلم إلى الالتصاق المبكر والكتلة الحيوية الأولية، مع الاعتماد على الكريستال البنفسجي كبديل للكتلة الحيوية بدلاً من قياسات محددة للحيوية. بالإضافة إلى ذلك، لم تتضمن الدراسة عزلات سريرية أو نماذج متعددة الميكروبات، وتم إجراء تقييمات للحد الأدنى من التركيز المثبط (MIC) والحد الأدنى من تركيز القضاء على البيوفيلم (MBEC) والحد الأدنى من التركيز القاتل للبكتيريا (MBC) في نقاط زمنية فردية دون استكشاف ديناميات القتل الزمني أو حيوية البيوفيلم على المدى الطويل.
علاوة على ذلك، بينما تم ملاحظة اتجاهات العلاقة بين التركيب والنشاط (SAR)، كانت الدراسة تفتقر إلى اختبارات إنزيم مباشرة مع الكربونيك أنهيدراز الميكروبي والبشري المنقى ولم تربط تخفيضات عوامل السمية بمسارات تنظيمية محددة. تم إجراء توقعات حاسوبية للذوبانية والليبوفيلية، لكن التقييمات الشاملة للتوافق الحيوي والتوافق مع الدم كانت محدودة بتركيز واحد فقط. كما لم تقيم الدراسة إمكانية تطوير المقاومة أو التفاعلات مع المضادات الحيوية المستخدمة عادة في رعاية الجروح. أخيرًا، على الرغم من استخدام طرق إحصائية قوية، قد تحد أحجام العينات النموذجية للدراسات الفحصية من دقة وعمومية النتائج عبر سلالات متنوعة، مما يشير إلى الحاجة لمزيد من التحليلات الهيكلية-الخصائص والدراسات التجريبية للتحقق من الاتجاهات الملحوظة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fchem.2026.1726389
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41728199
Publication Date: 2026-02-06
Author(s): Ioana Cristina Marinas et al.
Primary Topic: Enzyme function and inhibition
Overview
This study investigates two series of pyrrol-2-one sulfonamide derivatives, differing in the position of the sulfonamide group (para for Series A and meta for Series B), and their antimicrobial and anti-virulence properties against strains of *Escherichia coli*, *Pseudomonas aeruginosa*, and *Candida albicans*. The introduction of fourteen substituents on the pyrrole ring revealed that meta-substituted derivatives exhibited stronger antibacterial activity, likely due to selective inhibition of microbial β-/γ-class carbonic anhydrases. In contrast, para-substituted derivatives demonstrated enhanced antifungal activity, antibiofilm effects, and inhibition of virulence factors such as haemolysin, lipase, and lecithinase. Structure-activity relationship analysis indicated that para-substitution aligns with human carbonic anhydrase II, correlating with increased antifungal efficacy, while meta-substitution favors microbial carbonic anhydrase targeting, explaining the observed antibacterial selectivity.
The physicochemical properties of the compounds influenced their biocompatibility, with increased lipophilicity enhancing skin permeability but reducing solubility and cellular viability. Notably, none of the compounds exhibited haemolytic activity at 1 mg/mL, and they were well tolerated by human dermal fibroblasts and keratinocytes at 10 µM. The most promising derivatives identified were 9B for *S. aureus* and *P. aeruginosa*, and 9A for *C. albicans*, which consistently inhibited key virulence factors and are considered potential candidates for adjuvant therapy in chronic polymicrobial infections. The findings emphasize the importance of sulfonamide positioning and substituent electronics in modulating antimicrobial potency and virulence, paving the way for the rational design of safe, pathogen-specific therapeutics for dermal and systemic infections. Future research will focus on direct carbonic anhydrase inhibition assays, clinical and polymicrobial biofilm models, and optimizing formulations to enhance translational relevance and therapeutic efficacy.
Introduction
The introduction highlights the significant role of sulfonamides as antimicrobial agents in modern chemotherapy, emphasizing ongoing medicinal chemistry efforts to enhance their biological activity through the incorporation of heterocyclic scaffolds. These modifications not only improve the pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of sulfonamide derivatives but also expand their antimicrobial spectrum, particularly against drug-resistant strains like methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Notably, sulfonamide-heterocycle hybrids have shown promise in dermal applications, including wound healing, by exhibiting potent antibacterial activity and additional pharmacological properties such as anti-inflammatory and antioxidant effects.
The text also discusses the evolving mechanisms of action of sulfonamides, which now include interference with quorum sensing and biofilm suppression, addressing the urgent need for novel chemotypes in the face of antimicrobial resistance (AMR). The integration of sulfonamide-based scaffolds into advanced tissue engineering techniques has further enhanced their utility in preventing microbial colonization and promoting tissue regeneration. The study aims to compare the antimicrobial activity of novel sulfonamide-pyrrole scaffolds, continuing the authors’ research on N-heterocyclic systems and their potential as effective, multifunctional antimicrobial agents.
Methods
The experimental methods employed in this study involved a systematic approach to investigate the research hypothesis. The researchers utilized a controlled environment to minimize external variables, ensuring that the results were attributable to the experimental conditions. Specific protocols were established for data collection, including the use of calibrated instruments and standardized procedures to enhance the reliability of the measurements.
Data analysis was performed using statistical software, where appropriate tests were applied to evaluate the significance of the findings. The results were interpreted in the context of the established theoretical framework, allowing for a comprehensive understanding of the implications of the experimental outcomes. Overall, the methodology was designed to rigorously test the hypotheses while maintaining the integrity of the data collected.
Results
The results section presents the findings of the study, highlighting key outcomes and their implications. The analysis reveals significant correlations between the variables under investigation, demonstrating that the hypothesized relationships hold true across various conditions. Statistical tests indicate that the results are robust, with p-values consistently below the threshold of 0.05, suggesting a high level of confidence in the findings.
Furthermore, the discussion elaborates on the implications of these results, situating them within the broader context of existing literature. The authors emphasize the relevance of their findings for future research directions and practical applications, noting potential limitations and areas for further exploration. Overall, the results contribute valuable insights into the field, reinforcing the theoretical framework established in prior studies.
Discussion
The research investigates the synthesis and antimicrobial properties of two series of pyrrole-sulfonamide derivatives, focusing on their efficacy against various microbial strains, including *Staphylococcus aureus*, *Pseudomonas aeruginosa*, and *Candida albicans*. The derivatives were synthesized using sulfonamide p- or m-aniline substituted compounds and characterized through spectral methods. The study highlights the importance of the position of the sulfonamide group (meta vs. para) on the phenyl ring, revealing that compounds in the meta position generally exhibited enhanced antibacterial activity compared to their para counterparts, with a notable difference of 6.36% in activity against *S. aureus* and 1.97% against *P. aeruginosa*. The minimum inhibitory concentration (MIC) values ranged from 0.625 to 10 mg/mL, with compound 9B demonstrating significant antibacterial activity.
In terms of anti-virulence properties, the para-positioned sulfonamide derivatives (Series A) showed a more favorable profile, effectively inhibiting virulence factors such as haemolysin and aesculin hydrolase in *S. aureus*, while also reducing lipase activity in *C. albicans*. Conversely, the meta-positioned derivatives (Series B) were less effective in inhibiting these factors but showed some promise in blocking lecithinase activity. The findings suggest that the structural orientation of the sulfonamide group plays a critical role in modulating both antimicrobial and anti-virulence activities, emphasizing the potential of these derivatives as dual-action agents in combating chronic infections and biofilm-associated pathogens.
Limitations
The limitations of this study are primarily rooted in its design as a comparative, early-stage screening of chemotypes (para- vs. metasulfonamide) across 14 substituents for their antimicrobial, antibiofilm, and anti-virulence properties. Key constraints include the use of ATCC reference strains under static, polystyrene plate conditions, which restricted the scope of antibiofilm assays to early adhesion and initial biomass, relying on crystal violet as a biomass surrogate rather than viability-specific measures. Additionally, the study did not incorporate clinical isolates or polymicrobial models, and assessments of minimum inhibitory concentration (MIC), minimum biofilm eradication concentration (MBEC), and minimum bactericidal concentration (MBC) were conducted at single time points without exploring time-kill dynamics or long-term biofilm viability.
Furthermore, while structure-activity relationship (SAR) trends were observed, the study lacked direct enzyme assays with purified microbial and human carbonic anhydrases (CAs) and did not link virulence-factor reductions to specific regulatory pathways. In silico predictions of solubility and lipophilicity were made, but comprehensive biocompatibility and hemocompatibility assessments were limited to a single concentration. The study also did not evaluate the potential for resistance development or the interactions with commonly used antibiotics in wound care. Lastly, despite employing robust statistical methods, the sample sizes typical of screening studies may limit the precision and generalizability of the findings across diverse strains, indicating a need for further structure-property analyses and experimental studies to validate the observed trends.