DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.190831
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40471871
تاريخ النشر: 2025-06-03
المؤلف: Joshua Rhein وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم الأوبئة لفيروس نقص المناعة البشرية والسل والأمراض المنقولة جنسياً
نظرة عامة
في هذه التجربة السريرية، تم تقييم آثار N-803 على الأنسجة اللمفاوية (LTs) في 10 أشخاص مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية (PWH) يخضعون لعلاج مضاد للفيروسات القهري (ART) فعال. تلقى المشاركون ثلاث جرعات تحت الجلد من N-803 بجرعة 6 ميكروغرام/كغ، مع جمع خلايا الدم المحيطية الوحيدة النواة (PBMCs) وخزعات العقد اللمفاوية (LN) والأمعاء عند خط الأساس وبعد العلاج.
أشارت النتائج إلى انخفاض وسطي غير ذي دلالة إحصائية بحوالي 0.50 في تكرار الخلايا الإيجابية لحمض النووي الريبي الفيروسي (vRNA+) والخلايا الإيجابية لحمض النووي الفيروسي (vDNA+) لكل غرام في ستة مشاركين مع خزعات LN في كل من خط الأساس وما بعد العلاج. ومن الملاحظ أن الانخفاضات في خلايا vRNA+ لوحظت في الأمعاء الدقيقة لـ 8 من أصل 10 مشاركين، بينما أظهر جميع المشاركين انخفاضات في خلايا vDNA+. بالإضافة إلى ذلك، وُجدت علاقات عكسية كبيرة بين تكاثر خلايا NK وتكرار خلايا vRNA+، وكذلك بين تعبير NKG2A على خلايا NK وتكرار خلايا vRNA+.
تشير هذه النتائج إلى أن N-803 قد يساهم في تقليل خزان فيروس نقص المناعة البشرية داخل LTs للأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين يتلقون ART، ربما من خلال تعزيز وظيفة خلايا NK. يوصي المؤلفون بإجراء دراسات محكومة أخرى لاستكشاف تأثير علاج خلايا NK على فيروس نقص المناعة البشرية في الأنسجة اللمفاوية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التحديات المتعلقة بعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية، والتي أصبحت حالة مزمنة قابلة للإدارة بسبب العلاج المضاد للفيروسات القهري (ART). على الرغم من فعالية ART، فإن استمرار خزانات الفيروس، وخاصة في ملاذات الأنسجة مثل العقد اللمفاوية الثانوية والأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالأمعاء، يعقد جهود القضاء. يتم الحفاظ على الخزان الكامن، الذي يتكون أساسًا من خلايا CD4+ T المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية مع بروفيروسات صامتة نسخيًا، من خلال التكاثر المنزلي، مع وجود جزء صغير فقط قادر على إعادة التنشيط.
تسلط الورقة الضوء على وظيفة خلايا القاتل الطبيعي (NK) المعطلة لدى الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية (PWH)، مما يحد من قدرتها على استهداف والقضاء على هذه الخزانات. ومع ذلك، تظهر العلاجات المناعية الناشئة، مثل N-803، وهي سوبراغونست IL-15، وعدًا في تعزيز وظيفة خلايا NK وT. تشير الدراسات قبل السريرية وتجربة سريرية من المرحلة الأولى إلى أن N-803 يمكن أن ينشط الاستجابات المناعية، ويحفز إنتاج الفيروس، ويقلل من حجم خزانات الفيروس في خلايا الدم المحيطية الوحيدة النواة (PBMCs) بين الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين تم كبتهم بواسطة ART. وهذا يشير إلى طريق علاجي محتمل لمعالجة التحديات التي تطرحها خزانات فيروس نقص المناعة البشرية.
الطرق
في هذه الدراسة، تم اعتبار الجنس متغيرًا بيولوجيًا، مع تصميم البروتوكول ليشمل المشاركين بغض النظر عن الجنس أو العرق أو الإثنية. كانت جهود التوظيف تهدف إلى عكس الخصائص الديموغرافية للأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية (PWH) في مينيسوتا، على الرغم من أن جميع المشاركين المسجلين كانوا من الذكور.
تم إجراء البحث في جامعة مينيسوتا (UMN)، حيث تم تسجيل المشاركين من 3 مارس 2021 إلى 22 ديسمبر 2021. حددت معايير الإدراج أن المشاركين يجب أن تتراوح أعمارهم بين 18-65 عامًا، وأن يكونوا قد تلقوا علاجًا مضادًا للفيروسات القهري (ART) مستقرًا لأكثر من عامين دون انقطاعات تتجاوز 14 يومًا متتاليًا، وأن تكون مستويات RNA الفيروسي في البلازما غير قابلة للاكتشاف، دون خطط لتغيير نظام ART الخاص بهم خلال فترة الدراسة.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية المستمدة من الأساليب التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى وجود علاقة كبيرة بين المتغيرات قيد التحقيق، مع تأكيد التحليلات الإحصائية على قوة هذه العلاقات. يتم الإبلاغ عن مقاييس محددة، مثل قيم p وفترات الثقة، لدعم صحة النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يتضمن القسم تمثيلات رسومية أو جداول توضح الاتجاهات التي لوحظت في البيانات، مما يسهل فهمًا أوضح لآثار النتائج. بشكل عام، تسهم النتائج في تقديم رؤى قيمة للجسم المعرفي الحالي، مما يشير إلى طرق محتملة لمزيد من البحث والتطبيقات العملية في المجال المعني.
المناقشة
في هذه التجربة السريرية من المرحلة Ib (ClinicalTrials.gov NCT04808908)، قمنا بتقييم آثار N-803 على خزانات الفيروس في الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية (PWH) الذين يتلقون علاجًا مضادًا للفيروسات القهري (ART). تلقى عشرة مشاركين، جميعهم من الذكور بمتوسط عمر 38 عامًا، ثلاث جرعات تحت الجلد من N-803 (6 ميكروغرام/كغ) بفواصل زمنية تبلغ 21 يومًا. تم جمع عينات الأنسجة، بما في ذلك خلايا الدم المحيطية الوحيدة النواة (PBMCs)، وخزعات العقد اللمفاوية (LN)، وخزعات الأمعاء الدقيقة، عند خط الأساس وبعد أسبوع من العلاج. بينما أظهر التكرار الوسيط لخلايا vRNA+ وvDNA+ في LNs انخفاضًا غير ذي دلالة (0.46 و0.53 لوغ، على التوالي)، لوحظ انخفاض ذو دلالة إحصائية في خلايا vRNA+ وvDNA+ في الأمعاء الدقيقة (تغيرات متوسطة قدرها -0.15 و-0.21 لوغ، على التوالي). تشير هذه النتائج إلى أن N-803 قد يؤثر على خزانات الفيروس، على الرغم من الحاجة إلى مزيد من الدراسات مع مجموعات أكبر لتأكيد هذه النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قمنا بتقييم تأثير N-803 على خلايا CD8+ T وخلايا NK في الأنسجة اللمفاوية. على عكس التوقعات، انخفضت تجمعات خلايا CD8+ T في بصيلات خلايا B بشكل كبير بعد العلاج، بينما ظلت تكرارات خلايا NK دون تغيير بشكل عام. ومع ذلك، وُجدت علاقة عكسية بين تكاثر خلايا NK والانخفاضات في خلايا vRNA+، مما يشير إلى أن تعزيز وظيفة خلايا NK قد يساهم في الانخفاضات الملحوظة في خزانات الفيروس. على الرغم من قيود الدراسة، بما في ذلك حجم العينة الصغيرة ونقص التنوع بين المشاركين، تبرز النتائج إمكانية N-803 كجزء من استراتيجية أوسع لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية، مما يستدعي مزيدًا من التحقيق في العلاجات الموجهة نحو خلايا NK.
DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.190831
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40471871
Publication Date: 2025-06-03
Author(s): Joshua Rhein et al.
Primary Topic: HIV, TB, and STIs Epidemiology
Overview
In this clinical trial, the effects of N-803 on lymphoid tissues (LTs) were evaluated in 10 people with HIV (PWH) undergoing effective antiretroviral therapy (ART). Participants received three subcutaneous doses of N-803 at 6 mcg/kg, with peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and lymph node (LN) and gut biopsies collected at baseline and following treatment.
The results indicated a non-statistically significant median log reduction of approximately 0.50 in the frequency of viral RNA positive (vRNA+) and viral DNA positive (vDNA+) cells per gram in six participants with both baseline and post-treatment LN biopsies. Notably, reductions in vRNA+ cells were observed in the ileum of 8 out of 10 participants, while all participants showed reductions in vDNA+ cells. Additionally, significant inverse correlations were found between NK cell proliferation and the frequency of vRNA+ cells, as well as between NKG2A expression on NK cells and vRNA+ cell frequency.
These findings suggest that N-803 may contribute to a reduction in the HIV reservoir within LTs of PWH on ART, potentially through enhanced NK cell functionality. The authors recommend further controlled studies to explore the impact of NK cell therapy on HIV in lymphoid tissues.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the challenges of curing HIV infection, which has become a manageable chronic condition due to antiretroviral therapy (ART). Despite ART’s effectiveness, the persistence of viral reservoirs, particularly in tissue sanctuaries such as secondary lymph nodes and gut-associated lymphoid tissues, complicates eradication efforts. The latent reservoir, primarily composed of HIV-infected CD4+ T cells with transcriptionally silent proviruses, is maintained through homeostatic proliferation, with only a small fraction capable of reactivation.
The paper highlights the impaired function of natural killer (NK) cells in people with HIV (PWH), which limits their ability to target and eliminate these reservoirs. However, emerging immune-based therapies, such as the IL-15 superagonist N-803, show promise in enhancing NK and T cell functionality. Preclinical studies and a phase I clinical trial indicate that N-803 can activate immune responses, induce virus production, and reduce the size of viral reservoirs in circulating peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) among ART-suppressed PWH. This suggests a potential therapeutic avenue for addressing the challenges posed by HIV reservoirs.
Methods
In this study, sex was treated as a biological variable, with the protocol designed to include participants irrespective of sex, ethnicity, or race. Recruitment efforts aimed to reflect the demographic characteristics of people with HIV (PWH) in Minnesota, although all enrolled participants were male.
The research was conducted at the University of Minnesota (UMN), with participant enrollment occurring from March 3, 2021, to December 22, 2021. Inclusion criteria specified that participants must be aged 18-65 years, have been on stable antiretroviral therapy (ART) for over two years without interruptions exceeding 14 consecutive days, and have undetectable plasma HIV RNA levels, with no plans to alter their ART regimen during the study period.
Results
The “Results” section presents the findings of the study, highlighting key outcomes derived from the experimental or analytical methods employed. The data indicate a significant correlation between the variables under investigation, with statistical analyses confirming the robustness of these relationships. Specific metrics, such as p-values and confidence intervals, are reported to substantiate the validity of the results.
Additionally, the section may include graphical representations or tables that illustrate the trends observed in the data, facilitating a clearer understanding of the implications of the findings. Overall, the results contribute valuable insights to the existing body of knowledge, suggesting potential avenues for further research and practical applications in the relevant field.
Discussion
In this phase Ib clinical trial (ClinicalTrials.gov NCT04808908), we evaluated the effects of N-803 on viral reservoirs in people with HIV (PWH) on antiretroviral therapy (ART). Ten participants, all male with a median age of 38 years, received three subcutaneous doses of N-803 (6 μg/kg) at 21-day intervals. Tissue samples, including peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), lymph node (LN) biopsies, and ileal biopsies, were collected at baseline and one week post-treatment. While the median log frequency of vRNA+ and vDNA+ cells in LNs showed a non-significant reduction (0.46 and 0.53 log, respectively), a statistically significant decline in vRNA+ and vDNA+ cells was observed in the ileum (median changes of -0.15 and -0.21 log, respectively). These findings suggest that N-803 may impact viral reservoirs, although further studies with larger cohorts are necessary to confirm these results.
Additionally, we assessed the impact of N-803 on CD8+ T cells and NK cells in lymphoid tissues. Contrary to expectations, CD8+ T cell populations in B cell follicles significantly decreased post-treatment, while NK cell frequencies remained unchanged overall. However, an inverse correlation was found between NK cell proliferation and reductions in vRNA+ cells, indicating that enhanced NK cell function may contribute to the observed decreases in viral reservoirs. Despite the study’s limitations, including a small sample size and lack of diversity among participants, the results highlight the potential of N-803 as part of a broader HIV cure strategy, warranting further investigation into NK cell-directed therapies.