DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-63611-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41022731
تاريخ النشر: 2025-09-29
المؤلف: Robert F. J. Kullberg وآخرون
الموضوع الرئيسي: الميكروبيوم المعوي والصحة
نظرة عامة
تبحث الدراسة في دور المستقلب الناتج عن الميكروبات المعوية، وهو حمض الإندول-3-أسيتيك (IAA)، في الالتهاب الرئوي، مع تسليط الضوء على تأثيره على شدة المرض ونتائج المرضى. باستخدام مجموعة كبيرة من السكان العامين (عدد = 13,464) ومرضى حرجين يعانون من التهاب رئوي حاد مكتسب من المجتمع (CAP؛ عدد = 158)، تكشف الدراسة أن مستويات IAA الأساسية مرتبطة بشكل كبير بزيادة خطر دخول المستشفى في المستقبل بسبب الالتهاب الرئوي (نسبة الخطر الخاصة بالسبب 1.15، 95% CI 1.09-1.22، p < 0.0001). علاوة على ذلك، في المرضى الذين يعانون من CAP الحاد، ترتبط مستويات IAA الأعلى بزيادة الوفيات، بغض النظر عن العوامل المربكة (نسبة الخطر 1.30 لكل زيادة في log2، 95% CI 1.02-1.68، p = 0.037). في نماذج الفئران من الالتهاب الرئوي البكتيري، يؤدي تكميل IAA إلى تفاقم الضرر الرئوي بينما يقلل في الوقت نفسه من الانتشار الجهازي، وهو آلية يتم توجيهها بواسطة مستقبل الهيدروكربونات العطرية (AhR) وزيادة إطلاق أنواع الأكسجين التفاعلية من العدلات. تشير هذه النتائج إلى أن الإندولات المستمدة من الميكروبات المعوية، وخاصة IAA، لها تأثيرات تعتمد على السياق على شدة الالتهاب الرئوي، مما يشير إلى تفاعل معقد بين الميكروبات المعوية والعدوى التنفسية التي يمكن أن تُعلم استراتيجيات العلاج المستقبلية.
الطرق
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون في ديناميات مستقلبات التربتوفان خلال الالتهاب الرئوي البكتيري التجريبي، مع التركيز بشكل خاص على تأثير الالتهاب الرئوي على استقلاب التربتوفان. باستخدام نموذج فئران معروف، تم تلقيح فئران C57Bl/6 J عن طريق الأنف مع بكتيريا كليبسيلا الرئوية لتحفيز التهاب رئوي حاد. تم جمع عينات البلازما في نقاط زمنية مختلفة بعد العدوى (12، 24، و36 ساعة) لتحليل التغيرات في مستقلبات التربتوفان. وجدت الدراسة أن أحد عشر من بين سبعة عشر مستقلبًا تم قياسه للتربتوفان أظهروا تغييرات كبيرة خلال الالتهاب الرئوي، حيث زادت مستويات التربتوفان بينما انخفضت المستقلبات من مسارات الإندول والسيروتونين. وعلى العكس، تم العثور على زيادة في المستقلبات من مسار الكينورينين، مثل الكينورينين وحمض الكينولين.
بالإضافة إلى ذلك، شملت الدراسة مكونًا سريريًا حيث تم تحليل عينات البلازما من 156 مريضًا يعانون من التهاب رئوي حاد مكتسب من المجتمع (CAP) خلال 24 ساعة من دخول وحدة العناية المركزة. أشارت النتائج إلى أن مستويات أعلى من حمض الإندول-3-أسيتيك (IAA) كانت مرتبطة بزيادة خطر الوفاة خلال 90 يومًا، مع كشف التحليلات الإحصائية عن اختلافات كبيرة بين الناجين وغير الناجين. خلصت الدراسة إلى أن الالتهاب الرئوي البكتيري يؤدي إلى إعادة توزيع استقلاب التربتوفان، يتميز بزيادة مستقلبات الكينورينين وانخفاض الإندولات ومستقلبات مسار السيروتونين، سواء في نموذج الفأر أو في المرضى البشريين مقارنةً بالضوابط الصحية.
النتائج
تشير نتائج هذه الدراسة إلى وجود ارتباط كبير بين مستقلبات التربتوفان وخطر دخول المستشفى بسبب الالتهاب الرئوي، فضلاً عن الوفيات في المرضى الذين يعانون من التهاب رئوي حاد. من خلال تحليل بيانات من 13,464 مشاركًا في مجموعة EPIC-NORFOLK، وجد الباحثون أن 11 من بين 15 مستقلبًا للتربتوفان في البلازما كانت مرتبطة بشكل كبير بخطر دخول المستشفى أو الوفاة بسبب الالتهاب الرئوي على مدى فترة متابعة تتراوح بين 25-27 عامًا. ومن الجدير بالذكر أن مستويات أعلى من حمض الإندول-3-أسيتيك (IAA) كانت مرتبطة بزيادة خطر دخول المستشفى (نسبة الخطر الخاصة بالسبب [csHR] 1.15، 95% CI 1.09-1.22، p المعدلة < 0.0001)، بينما كان حمض الإندول-3-بروبيونيك (IPA) مرتبطًا بانخفاض الخطر. في تحليل منفصل شمل 156 مريضًا يعانون من التهاب رئوي حاد مكتسب من المجتمع (CAP) تم إدخالهم إلى وحدة العناية المركزة، وجدت الدراسة أن 40.4% من هؤلاء المرضى توفوا خلال 90 يومًا. اختلفت مستويات البلازما من التربتوفان ومستقلباته بشكل كبير بين المرضى والضوابط الصحية، حيث أظهرت مستويات IAA ومستقلبات الإندول الأخرى انخفاضًا في المرضى الذين يعانون من CAP الحاد. من المهم أن مستويات IAA الأعلى عند دخول وحدة العناية المركزة كانت مرتبطة بزيادة الوفيات خلال 90 يومًا (نسبة الخطر [HR] 1.31، 95% CI 1.07-1.62، p = 0.011)، حتى بعد التعديل لعوامل مربكة مختلفة. تشير النتائج إلى أنه بينما تنخفض معظم الإندولات خلال CAP الحاد، فإن المستقلبات من مسار الكينورينين، وخاصة IAA، تكون مرتفعة وترتبط بزيادة خطر الوفاة، مما يشير إلى دور محتمل لاستقلاب التربتوفان في شدة الالتهاب الرئوي ونتائج المرضى.
المناقشة
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون في تأثير المضادات الحيوية واسعة الطيف على مستقلبات التربتوفان، وخاصة حمض الإندول-3-أسيتيك (IAA)، في تجربة تدخل بشرية شملت 20 مشاركًا يعانون من الربو. أدى إعطاء المضادات الحيوية إلى تغييرات كبيرة في تركيب الميكروبات المعوية، تمثل في انخفاض عدد البكتيريا اللاهوائية المطلقة وزيادة في بعض البكتيريا اللاهوائية الاختيارية. ونتيجة لذلك، كانت تركيزات البلازما من IAA ومستقلبات الإندول الأخرى منخفضة بشكل ملحوظ، مع ملاحظة انخفاض بنسبة 40% في مستويات IAA المتوسطة في البلازما. يشير هذا إلى أن الميكروبات المعوية تلعب دورًا حاسمًا في تعديل مستويات الإندول الجهازي في البشر.
علاوة على ذلك، استكشفت الدراسة تأثيرات IAA في نموذج الفأر من الالتهاب الرئوي الناتج عن كليبسيلا الرئوية. أدى العلاج المسبق بـ IAA إلى زيادة الضرر الرئوي وزيادة الحمل البكتيري في الرئتين، بينما قلل في الوقت نفسه من الانتشار البكتيري الجهازي. تشير هذه النتائج إلى أن IAA قد تعزز المقاومة المناعية ضد العدوى الجسدية ولكن على حساب زيادة الضرر النسيجي. وُجد أن التأثيرات الضارة لـ IAA تتوسط جزئيًا من خلال مستقبل الهيدروكربونات العطرية (AhR)، مما يبرز التفاعل المعقد بين المستقلبات المشتقة من الأمعاء والاستجابات المناعية خلال الالتهاب الرئوي. بشكل عام، تؤكد هذه الأبحاث على الدور المزدوج لـ IAA في الالتهاب الرئوي، مشيرة إلى أنه بينما قد يحد من انتشار مسببات الأمراض، فإنه أيضًا يزيد من إصابة الرئة، مما يؤثر على نتائج المرضى في العدوى التنفسية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-63611-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41022731
Publication Date: 2025-09-29
Author(s): Robert F. J. Kullberg et al.
Primary Topic: Gut microbiota and health
Overview
The research investigates the role of the gut microbiota-derived tryptophan metabolite indole-3-acetic acid (IAA) in pneumonia, highlighting its impact on disease severity and patient outcomes. Utilizing a large general-population cohort (n = 13,464) and critically ill patients with severe community-acquired pneumonia (CAP; n = 158), the study reveals that baseline levels of IAA are significantly associated with an increased risk of future hospital admissions for pneumonia (cause-specific hazard ratio 1.15, 95% CI 1.09-1.22, p < 0.0001). Furthermore, in patients with severe CAP, higher IAA levels correlate with increased mortality, independent of confounding factors (hazard ratio 1.30 per log2 increase, 95% CI 1.02-1.68, p = 0.037). In murine models of bacterial pneumonia, IAA supplementation exacerbates pulmonary damage while simultaneously reducing systemic dissemination, a mechanism mediated by the aryl hydrocarbon receptor (AhR) and enhanced reactive oxygen species release from neutrophils. These findings suggest that gut microbiota-derived indoles, particularly IAA, have context-dependent effects on pneumonia severity, indicating a complex interplay between gut microbiota and respiratory infections that could inform future therapeutic strategies.
Methods
In this study, the authors investigated the dynamics of tryptophan metabolites during experimental bacterial pneumonia, specifically focusing on the impact of pneumonia on tryptophan metabolism. Utilizing a well-established mouse model, C57Bl/6 J mice were intranasally inoculated with Klebsiella pneumoniae to induce severe pneumonia. Plasma samples were collected at various time points post-infection (12, 24, and 36 hours) to analyze changes in tryptophan metabolites. The study found that eleven out of seventeen measured tryptophan metabolites exhibited significant alterations during pneumonia, with tryptophan levels increasing while metabolites from the indole and serotonin pathways decreased. Conversely, metabolites from the kynurenine pathway, such as kynurenine and quinolinic acid, were found to increase.
Additionally, the research included a clinical component where plasma samples from 156 patients with severe community-acquired pneumonia (CAP) were analyzed within 24 hours of ICU admission. The findings indicated that higher levels of indole-3-acetic acid (IAA) were associated with increased mortality risk within 90 days, with statistical analyses revealing significant differences between survivors and non-survivors. The study concluded that bacterial pneumonia leads to a redistribution of tryptophan metabolism, characterized by increased kynurenine metabolites and decreased indoles and serotonin pathway metabolites, both in the mouse model and in human patients compared to healthy controls.
Results
The results of this study indicate a significant correlation between tryptophan metabolites and the risk of hospitalization for pneumonia, as well as mortality in patients with severe pneumonia. Analyzing data from 13,464 participants in the EPIC-NORFOLK cohort, the researchers found that 11 out of 15 plasma tryptophan metabolites were significantly associated with the risk of hospitalization or mortality due to pneumonia over a follow-up period of 25-27 years. Notably, higher levels of indole-3-acetic acid (IAA) were linked to an increased risk of hospitalization (cause-specific hazard ratio [csHR] 1.15, 95% CI 1.09-1.22, adjusted p < 0.0001), while indole-3-propionic acid (IPA) was associated with a reduced risk. In a separate analysis involving 156 patients with severe community-acquired pneumonia (CAP) admitted to the ICU, the study found that 40.4% of these patients died within 90 days. The plasma levels of tryptophan and its metabolites differed significantly between patients and healthy controls, with IAA and other indole metabolites showing decreased levels in severe CAP patients. Importantly, higher IAA levels at ICU admission were associated with increased 90-day mortality (hazard ratio [HR] 1.31, 95% CI 1.07-1.62, p = 0.011), even after adjusting for various confounders. The findings suggest that while most indoles decrease during severe CAP, metabolites from the kynurenine pathway, particularly IAA, are elevated and correlate with higher mortality risk, indicating a potential role of tryptophan metabolism in the severity of pneumonia and patient outcomes.
Discussion
In this study, the authors investigated the impact of broad-spectrum antibiotics on tryptophan metabolites, particularly indole-3-acetic acid (IAA), in a human intervention trial involving 20 participants with asthma. The administration of antibiotics led to significant alterations in gut microbiota composition, characterized by a decrease in obligate anaerobic bacteria and an increase in certain facultative anaerobes. Consequently, plasma concentrations of IAA and other indole metabolites were markedly reduced, with a 40% decrease in median plasma IAA levels observed. This suggests that gut microbiota play a crucial role in modulating systemic indole levels in humans.
Furthermore, the study explored the effects of IAA in a murine model of pneumonia induced by Klebsiella pneumoniae. IAA pretreatment resulted in increased pulmonary damage and higher bacterial burden in the lungs, while simultaneously reducing systemic bacterial dissemination. These findings indicate that IAA may enhance immune resistance against systemic infection but at the cost of increased tissue damage. The detrimental effects of IAA were found to be at least partly mediated through the aryl hydrocarbon receptor (AhR), highlighting the complex interplay between gut-derived metabolites and immune responses during pneumonia. Overall, this research underscores the dual role of IAA in pneumonia, suggesting that while it may limit pathogen spread, it also exacerbates lung injury, thereby influencing patient outcomes in respiratory infections.