DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0346174
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41996390
تاريخ النشر: 2026-04-17
المؤلف: Patricia L. Hibberd وآخرون
الموضوع الرئيسي: استخدام المضادات الحيوية والمقاومة
نظرة عامة
تحقق تجربة A-PLUS العشوائية في آثار الأزيثروميسين الفموي الوقائي مقارنةً بالدواء الوهمي على نتائج صحة الأمهات والمواليد. بينما وجدت الدراسة أن الأزيثروميسين الفموي الوقائي قلل من وفيات الأمهات والإنتان، إلا أنه لم يكن له تأثير مماثل على نتائج المواليد. بالإضافة إلى ذلك، كان استخدام الأزيثروميسين أثناء المخاض مرتبطًا بزيادة مقاومة المضادات الحيوية (AMR) في البكتيريا المتعايشة.
على وجه التحديد، لاحظت التجربة زيادة كبيرة في مقاومة الأزيثروميسين أو انخفاض في القابلية للبكتيريا المتعايشة من نوع المكورات العنقودية الذهبية الأنفية بين النساء المعرضات للأزيثروميسين في نقاط زمنية مختلفة (اليوم 7، 6 أسابيع، و3 أشهر) مقارنةً بمجموعة الدواء الوهمي. في الرضع، تم ملاحظة هذه الزيادة في المقاومة فقط عند 6 أسابيع. ومع ذلك، تضاءلت هذه الاختلافات في مستويات المقاومة بين مجموعتي الأزيثروميسين والدواء الوهمي بحلول 6 و12 شهرًا بعد الولادة للنساء ومن 6 أسابيع إلى 12 شهرًا للرضع، مما يشير إلى تأثير محتمل عابر للتعرض للأزيثروميسين على AMR.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على الأهداف الصحية العالمية الحرجة التي وضعتها أهداف التنمية المستدامة للأمم المتحدة 3، والتي تتناول بشكل خاص تقليل وفيات الأمهات والمواليد، لا سيما في البلدان ذات الدخل المنخفض والمتوسط (LMIC) حيث يعد الإنتان سببًا رئيسيًا للوفاة. تناقش الورقة إمكانية الأزيثروميسين، وهو مضاد حيوي ماكروليد واسع الطيف، كعلاج وقائي لمنع الإنتان لدى الأمهات والمواليد أثناء الحمل والولادة. يُفضل الأزيثروميسين لفعاليته المضادة للبكتيريا الواسعة، وتوافره الحيوي الجيد، وقدرته على عبور المشيمة والظهور في حليب الثدي، مما قد يساعد في منع العدوى لدى المواليد. ومع ذلك، تم إثارة المخاوف بشأن ظهور مقاومة المضادات الحيوية (AMR) بسبب استخدامه الواسع.
تجربة A-PLUS، وهي دراسة متعددة المراكز مزدوجة التعمية عشوائية، هي محور هذه التحقيق. قارن تأثير جرعة واحدة 2 جرام من الأزيثروميسين الفموي مقابل الدواء الوهمي المطبق أثناء المخاض لدى النساء اللواتي يخططن للولادة المهبلية. تم إيقاف التجربة مبكرًا بعد أن أظهرت انخفاضًا ذا دلالة إحصائية في الإنتان ومعدل الوفيات لدى الأمهات (نسبة خطر نسبية معدلة 0.67؛ 95% CI، 0.56 إلى 0.79؛ P < 0.001)، على الرغم من أنها لم تجد تأثيرًا كبيرًا على وفيات الأجنة أو نتائج المواليد. كما قامت الدراسة بتقييم مقاومة الأزيثروميسين من خلال طرق مختلفة، بما في ذلك الثقافات السريرية وثقافات المراقبة من الأمهات والرضع، لمراقبة انتشار السلالات المقاومة على مر الزمن. تهدف هذه الورقة إلى الإبلاغ عن انتشار حمل الأنف لسلالات المكورات العنقودية الذهبية والمكورات الرئوية المقاومة للأزيثروميسين في نقاط زمنية متعددة بعد إعطاء الأزيثروميسين.
الطرق
في هذه الدراسة، تم إجراء دراسة فرعية طولية مقطعية ضمن مجموعة A-PLUS، تركز على تقييم مقاومة الأزيثروميسين في سلالات بكتيرية مختارة من الثقافات الأنفية لنساء مختارات عشوائيًا ورضعهن. تم زراعة البكتيريا المعنية، المكورات العنقودية الذهبية والمكورات الرئوية، على أجار انتقائي، تلاه أجار يحتوي على الأزيثروميسين لعزل السلالات المقاومة للأزيثروميسين. تم التعرف على هذه السلالات كيميائيًا، بينما تم تقييم قابلية الأزيثروميسين باستخدام طريقة E-test.
تم جمع الثقافات الأنفية بشكل منهجي من كل من النساء والرضع في نقاط زمنية متعددة: أثناء المخاض (اليوم 1)، اليوم 7، وعند 6 أسابيع، 3 أشهر، 6 أشهر، و12 شهرًا بعد الولادة، من 11 أغسطس 2021 إلى 18 سبتمبر 2023. تهدف هذه المنهجية إلى تقديم رؤى حول انتشار وديناميات مقاومة الأزيثروميسين في السكان البكتيرية المحددة على مدى فترة ما بعد الولادة.
النتائج
شملت الدراسة 911 امرأة و915 رضيعًا مولودًا حيًا عبر 8 مواقع في 7 دول، مع التركيز على تأثير الأزيثروميسين على مقاومة المضادات الحيوية (AMR). أشارت النتائج إلى زيادة كبيرة في مقاومة الأزيثروميسين في المكورات العنقودية الذهبية بين النساء اللاتي تلقين الأزيثروميسين مقارنةً بتلك اللاتي تناولن الدواء الوهمي، مع ملاحظة مقاومة أعلى في اليوم 7 (P < 0.001)، عند 6 أسابيع (P < 0.001)، وعند 3 أشهر (P = 0.009) بعد الولادة. بالإضافة إلى ذلك، أظهر الرضع المولودون لأمهات تم علاجهن بالأزيثروميسين زيادة في المقاومة وانخفاض في القابلية للأزيثروميسين في S. aureus عند 6 أسابيع بعد الولادة (P < 0.001). ومع ذلك، كانت البيانات حول مقاومة الأزيثروميسين في المكورات الرئوية غير كافية للتحليل المعنوي. بدأت التجربة، A-PLUS، في 9 سبتمبر 2020، وانتهت في 18 أغسطس 2022، عندما تم إيقافها من قبل مجلس مراقبة سلامة البيانات (DSMB). من بين 29,278 امرأة تم تسجيلهن، وافقت 911 على المشاركة في الدراسة الفرعية لمقاومة المضادات الحيوية، مع متابعة تمتد لمدة 12 شهرًا بعد الولادة. تم الانتهاء من الزيارات النهائية لدراسة AMR بحلول 18 سبتمبر 2023. كانت الخصائص الأساسية للمشاركين متوازنة جيدًا بين مجموعتي الأزيثروميسين والدواء الوهمي، كما هو موضح في الجدول 1.
المناقشة
في قسم المناقشة من ورقة البحث، يحلل المؤلفون النتائج من الدراسة الفرعية لمقاومة المضادات الحيوية (AMR)، التي حققت في انتشار البكتيريا المتعايشة المقاومة للأزيثروميسين، تحديدًا *المكورات العنقودية الذهبية* و*المكورات الرئوية*، بين النساء ورضعهن. وجدت الدراسة زيادة كبيرة في *S. aureus* المقاومة للأزيثروميسين لدى النساء اللاتي تلقين الأزيثروميسين مقارنةً بتلك اللاتي تلقين الدواء الوهمي عند 7 أيام، 6 أسابيع، و3 أشهر بعد الولادة، على الرغم من عدم ملاحظة اختلافات كبيرة عند 6 و12 شهرًا. كانت نسبة انتشار مقاومة الأزيثروميسين الأساسية مرتفعة بشكل غير متوقع، وقد تتأثر باستخدام المضادات الحيوية السابقة خلال جائحة COVID-19. في الرضع، تم ملاحظة زيادة مماثلة في المقاومة عند 6 أسابيع، لكن هذه الاتجاه لم يستمر في النقاط الزمنية اللاحقة.
يعترف المؤلفون بعدة قيود، بما في ذلك البيانات غير المكتملة حول العزلات القابلة للأزيثروميسين بسبب فشل الثقافة وعدم وجود دراسة محددة على كائنات أخرى مثيرة للقلق بالنسبة لمقاومة الأزيثروميسين. يؤكدون على أهمية مراقبة مقاومة الأزيثروميسين، لا سيما في *S. aureus*، نظرًا لتداعياتها المحتملة على العدوى السريرية، كما يتضح من بعض حالات العدوى في المشاركين المعرضين للأزيثروميسين. بشكل عام، بينما تظهر الدراسة زيادة مؤقتة في مقاومة الأزيثروميسين، تظل التداعيات طويلة الأجل غير مؤكدة، مما يستدعي مزيدًا من التحقيق في استمرار وأهمية هذه السلالات المقاومة سريريًا.
DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0346174
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41996390
Publication Date: 2026-04-17
Author(s): Patricia L. Hibberd et al.
Primary Topic: Antibiotic Use and Resistance
Overview
The A-PLUS Randomized Trial investigated the effects of prophylactic oral azithromycin compared to placebo on maternal and neonatal health outcomes. While the study found that prophylactic oral azithromycin reduced maternal mortality and sepsis, it did not have a similar effect on neonatal outcomes. Additionally, the use of intrapartum azithromycin was associated with an increase in antimicrobial resistance (AMR) in commensal bacteria.
Specifically, the trial observed a significant increase in azithromycin resistance or a reduction in susceptibility in commensal nasal Staphylococcus aureus among women exposed to azithromycin at various time points (day 7, 6 weeks, and 3 months) compared to the placebo group. In infants, this increase in resistance was noted only at 6 weeks. However, these differences in resistance levels between the azithromycin and placebo groups diminished by 6 and 12 months postpartum for women and from 6 weeks to 12 months for infants, indicating a potential transient effect of azithromycin exposure on AMR.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the critical global health targets set by the United Nations Sustainable Development Goal 3, specifically addressing the reduction of maternal and neonatal mortality, particularly in low- and middle-income countries (LMIC) where sepsis is a leading cause of death. The paper discusses the potential of azithromycin, a broad-spectrum macrolide antibiotic, as a prophylactic treatment to prevent maternal and neonatal sepsis during pregnancy and childbirth. Azithromycin is favored for its broad antibacterial efficacy, favorable bioavailability, and ability to cross the placenta and appear in breast milk, which may help in preventing neonatal infections. However, concerns regarding the emergence of antimicrobial resistance (AMR) due to its widespread use have been raised.
The A-PLUS trial, a multicenter, double-blind, randomized study, is central to this investigation. It compared the effects of a single 2-gram dose of oral azithromycin versus placebo administered during labor in women planning vaginal delivery. The trial was halted early after demonstrating a statistically significant reduction in maternal sepsis and death (adjusted relative risk of 0.67; 95% CI, 0.56 to 0.79; P < 0.001), although it found no significant impact on stillbirth or neonatal outcomes. The study also assessed azithromycin resistance through various methods, including clinical cultures and surveillance cultures from mothers and infants, to monitor the prevalence of resistant strains over time. This paper aims to report on the prevalence of nasal carriage of azithromycin-resistant Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae at multiple time points following azithromycin administration.
Methods
In this study, a longitudinal cross-sectional sub-study was conducted within the A-PLUS cohort, focusing on the assessment of azithromycin resistance in selected bacterial strains from nasal cultures of randomly selected women and their infants. The bacteria of interest, Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae, were cultured on selective agar, followed by azithromycin-containing agar to isolate azithromycin-resistant strains. The identification of these strains was performed biochemically, while azithromycin susceptibility was evaluated using the E-test method.
Nasal cultures were systematically collected from both women and infants at multiple time points: during labor (day 1), day 7, and at 6 weeks, 3 months, 6 months, and 12 months postpartum, spanning from August 11, 2021, to September 18, 2023. This methodology aims to provide insights into the prevalence and dynamics of azithromycin resistance in the specified bacterial populations over the postpartum period.
Results
The study involved 911 women and their 915 liveborn infants across 8 sites in 7 countries, focusing on the impact of azithromycin on antimicrobial resistance (AMR). Results indicated a significant increase in azithromycin resistance in Staphylococcus aureus among women receiving azithromycin compared to those on placebo, with higher resistance observed on day 7 (P < 0.001), at 6 weeks (P < 0.001), and at 3 months (P = 0.009) post-delivery. Additionally, infants born to mothers treated with azithromycin exhibited increased resistance and decreased susceptibility to azithromycin in S. aureus at 6 weeks postpartum (P < 0.001). However, data on azithromycin resistance in Streptococcus pneumoniae were insufficient for meaningful analysis. The trial, A-PLUS, commenced on September 9, 2020, and concluded on August 18, 2022, when it was halted by the Data Safety Monitoring Board (DSMB). Out of 29,278 enrolled women, 911 consented to participate in the AMR sub-study, with follow-up extending for 12 months post-delivery. The final AMR study visits were completed by September 18, 2023. Baseline characteristics of the participants were well balanced between the azithromycin and placebo groups, as detailed in Table 1.
Discussion
In the discussion section of the research paper, the authors analyze the findings from the antimicrobial resistance (AMR) sub-study, which investigated the prevalence of azithromycin-resistant commensal bacteria, specifically *Staphylococcus aureus* and *Streptococcus pneumoniae*, among women and their infants. The study found a significant increase in azithromycin-resistant *S. aureus* in women receiving azithromycin compared to those receiving placebo at 7 days, 6 weeks, and 3 months postpartum, although no significant differences were observed at 6 and 12 months. The baseline prevalence of azithromycin resistance was unexpectedly high, potentially influenced by prior antibiotic use during the COVID-19 pandemic. In infants, a similar increase in resistance was noted at 6 weeks, but this trend did not persist at later time points.
The authors acknowledge several limitations, including incomplete data on azithromycin-susceptible isolates due to culture failures and the lack of specific study on other organisms of concern for azithromycin resistance. They emphasize the importance of monitoring azithromycin resistance, particularly in *S. aureus*, given its potential implications for clinical infections, as evidenced by a few cases of infections in participants exposed to azithromycin. Overall, while the study demonstrates a temporary increase in azithromycin resistance, the long-term implications remain uncertain, warranting further investigation into the persistence and clinical relevance of these resistant strains.