DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-57988-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40118933
تاريخ النشر: 2025-03-21
المؤلف: Shunying Li وآخرون
الموضوع الرئيسي: الجينوميات السرطانية والتشخيصات
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في القيمة التنبؤية لـ DNA الورم المتداول (ctDNA) في سرطان الثدي الثلاثي السلبي المبكر (eTNBC)، وهو نوع فرعي مرتبط بنتائج سيئة. شملت الدراسة 130 مريضة بـ eTNBC تخضع للعلاج الكيميائي المساعد (NAC)، حيث تم جمع عينات دم في مراحل مختلفة: الأساس، بعد NAC، بعد الجراحة، وأثناء المتابعة. تشير النتائج إلى أن إيجابية ctDNA بعد NAC والجراحة ترتبط بتنبؤ أسوأ بشكل كبير، بينما عتبة تردد الأليل المتغير الأقصى (MVAF) الأساسية بنسبة 1.1% تصنف المرضى بفعالية حسب خطر الانتكاس، وتم التحقق منها من خلال طرق داخلية وخارجية.
علاوة على ذلك، أثبت نموذج عبء الورم الجهازي الذي يتضمن مستويات ctDNA الأساسية وما بعد الجراحة أنه مؤشر تنبؤي قوي، مستقل عن الخصائص السريرية. عندما يتم دمج هذا النموذج مع الاستجابة المرضية، تم تحديد مجموعة فرعية من المرضى ذات قابلية عالية للعلاج ومجموعة فرعية أخرى في خطر مرتفع تتطلب علاجات مساعدة أكثر عدوانية. من الجدير بالذكر أن المرضى الذين كانت نتائج ctDNA سلبية خلال المتابعة أظهروا بقاء خالي من الانتكاس البعيد بنسبة 100%، بينما واجه أولئك الذين كانت نتائج ctDNA إيجابية معدل انتكاس مرتفع مع فترة زمنية قصيرة. بشكل عام، تؤكد الدراسة على إمكانيات تحليل ctDNA في تصنيف المخاطر لـ eTNBC، مما قد يوجه استراتيجيات العلاج المستقبلية.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الطبيعة العدوانية لسرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC)، الذي يتمتع بأسوأ تنبؤ بين الأنواع الفرعية لسرطان الثدي. معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات لـ TNBC أقل بكثير من تلك الخاصة بأنواع فرعية أخرى، حيث تبلغ 66% فقط للمرض الإقليمي و13% فقط للانتقال البعيد. يواجه مرضى TNBC المبكر (eTNBC) انتكاسات سريعة، مع متوسط زمن للانتقال البعيد يبلغ 24 شهرًا فقط ومتوسط بقاء عام يبلغ حوالي 14 شهرًا للحالات النقيليّة. على الرغم من أن حوالي 70% من حالات eTNBC يمكن علاجها، إلا أن العبء النفسي لخطر الانتكاس المحتمل يتطلب تحسين طرق تقييم خطر الانتكاس الفردي.
يظل العلاج الكيميائي المساعد (NAC) هو النهج الأكثر فعالية لتقييم استجابة العلاج وخطر الانتكاس في مرضى eTNBC، حيث يظهر أولئك الذين يحققون استجابة مرضية كاملة (pCR) نتائج بقاء أفضل بشكل كبير. ومع ذلك، فإن pCR ليس علامة حاسمة للبقاء خاليًا من الانتكاس، كما يتضح من معدلات البقاء خاليًا من المرض المتنوعة بين مجموعات المرضى المختلفة. تؤكد الدراسة على الحاجة إلى مؤشرات تنبؤية أفضل، مع تسليط الضوء بشكل خاص على DNA الورم المتداول (ctDNA) كأداة واعدة لمراقبة استجابة العلاج والمرض المتبقي الأدنى. ترتبط وجود ctDNA بعد الجراحة بزيادة خطر الانتكاس، وكشف اكتشافه قبل العلاج عن انتشاره بين مرضى eTNBC. تهدف هذه الدراسة إلى إجراء تحليل طولي مستقبلي لـ ctDNA في 130 مريضة بـ eTNBC تخضع لـ NAC، بهدف تطوير طريقة أكثر فعالية لتصنيف خطر الانتكاس بناءً على ديناميات ctDNA في نقاط زمنية متعددة.
النتائج
في هذه الدراسة، خضعت 130 مريضة بسرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) من المرحلة II-III للعلاج الكيميائي المساعد (NAC) تلاه جراحة. كان متوسط عمر المجموعة 44 عامًا ومتوسط فترة المتابعة 24.2 شهرًا. من الجدير بالذكر أن 33.9% من المرضى حققوا استجابة مرضية كاملة (pCR) بعد NAC. خلال فترة المتابعة، عانت 15 مريضة من الانتكاس، مع 12 حالة من الانتقال البعيد و3 انتكاسات محلية، بينما توفيت مريضتان بسبب المرض.
تم إجراء تسلسل نسيج الورم على 130 عينة باستخدام لوحة جينات مرتبطة بالسرطان تضم 1021 جينًا، مما كشف عن إجمالي 1759 متغيرًا عبر 436 جينًا، مع متوسط 10 متغيرات لكل عينة. كانت الجينات الأكثر تغييرًا تشمل TP53، MYC (تغير عدد النسخ)، PIK3CA، MCL1 (تغير عدد النسخ)، وMDM4 (تغير عدد النسخ). بالتوازي، أظهر تحليل ctDNA لـ 625 عينة دم أن 78.7% من المرضى الذين لديهم عينات أساسية كانت لديهم ctDNA قابلة للاكتشاف، مع متوسط 3 متغيرات لكل عينة. وُجدت ارتباطات كبيرة بين ctDNA الإيجابي الأساسي ومستويات Ki67 العالية (≥ 50%، p = 0.01)، بينما ارتبط حجم الورم الأكبر، والعقد اللمفاوية الإيجابية، وKi67 العالي بزيادة تركيز ctDNA، كما تم قياسه بواسطة نسبة الأليل المتغير الأقصى (MVAF).
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على النتائج المهمة المتعلقة بديناميات DNA الورم المتداول (ctDNA) في مرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبي المبكر (eTNBC) الذين يخضعون للعلاج الكيميائي المساعد (NAC). لاحظت الدراسة انخفاضًا ملحوظًا في إيجابية ctDNA من 79% إلى 23% بعد NAC، مع كون المرضى الذين كانت نتائج ctDNA سلبية أكثر احتمالًا لتحقيق استجابة مرضية كاملة (pCR) أو درجات ميلر-باين أعلى، مما يدل على استجابة علاجية أفضل. من الجدير بالذكر أن تركيزات ctDNA بعد NAC كانت أقل بكثير في مرضى pCR مقارنة بمرضى غير pCR، مما يشير إلى أن وجود طفرات معينة (TP53 وPIK3CA) بعد NAC قد تعمل كمؤشرات لحالة غير pCR. علاوة على ذلك، أثبتت الدراسة أن حالة ctDNA في نقاط زمنية علاجية مختلفة ترتبط بالبقاء خاليًا من الأحداث (EFS) والبقاء خاليًا من الانتكاس البعيد (DRFS)، مما يبرز القيمة التنبؤية لـ ctDNA في توقع النتائج لمرضى eTNBC.
كما حددت الدراسة عتبة ctDNA الأساسية بنسبة 1.1% من تردد الأليل المتغير (MVAF) التي تصنف المرضى بفعالية إلى فئات عالية المخاطر ومنخفضة المخاطر. أظهرت المرضى الذين تجاوزوا هذه العتبة نتائج أسوأ بشكل ملحوظ في EFS وDRFS. بالإضافة إلى ذلك، تم تطوير نموذج عبء الورم الجهازي الذي يجمع بين ctDNA الأساسي وحالة ctDNA بعد الجراحة، مما كشف أن المرضى الذين لديهم عبء ورم جهازي مرتفع وحالة غير pCR كانت لديهم أسوأ النتائج، مما يبرز الحاجة إلى علاجات مساعدة مخصصة. كما أظهرت الدراسة أن المراقبة الطولية للمرض المتبقي الأدنى (MRD) عبر ctDNA هي أداة قيمة للكشف المبكر عن الانتكاسات، حيث أظهرت المرضى الذين كانت نتائج MRD سلبية تنبؤات ممتازة. بشكل عام، تدعو النتائج إلى دمج ديناميات ctDNA وتقييمات عبء الورم الجهازي في الممارسة السريرية لتحسين استراتيجيات العلاج لمرضى eTNBC.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-57988-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40118933
Publication Date: 2025-03-21
Author(s): Shunying Li et al.
Primary Topic: Cancer Genomics and Diagnostics
Overview
This research investigates the prognostic value of circulating tumor DNA (ctDNA) in early triple-negative breast cancer (eTNBC), a subtype associated with poor outcomes. The study enrolled 130 eTNBC patients undergoing neoadjuvant chemotherapy (NAC), collecting blood samples at various stages: baseline, post-NAC, post-surgery, and during follow-up. The findings indicate that ctDNA positivity after NAC and surgery correlates with significantly worse prognosis, while a baseline maximum variant allele frequency (MVAF) threshold of 1.1% effectively stratifies patients by relapse risk, validated through internal and external methods.
Furthermore, a systemic tumor burden model that incorporates both baseline and post-surgery ctDNA levels proved to be a strong prognostic indicator, independent of clinical characteristics. This model, when combined with pathologic response, successfully identified a subgroup of patients with high curability and another subgroup at high risk requiring more aggressive adjuvant treatments. Notably, patients with negative ctDNA during follow-up exhibited a 100% distant recurrence-free survival (DRFS), whereas those with positive ctDNA faced a high relapse rate with a short lead time. Overall, the study underscores the potential of ctDNA analysis in risk stratification for eTNBC, which could inform future treatment strategies.
Introduction
The introduction highlights the aggressive nature of triple negative breast cancer (TNBC), which has the poorest prognosis among breast cancer subtypes. The five-year overall survival rates for TNBC are significantly lower than those for other subtypes, with only 66% for regional disease and a mere 13% for distant metastasis. Early TNBC (eTNBC) patients face rapid relapse, with a median time to distant metastasis of just 24 months and a median overall survival of approximately 14 months for metastatic cases. Although around 70% of eTNBC cases can be cured, the psychological burden of potential relapse necessitates improved methods for assessing individual relapse risk.
Neoadjuvant chemotherapy (NAC) remains the most effective approach for evaluating treatment response and relapse risk in eTNBC patients, with those achieving pathological complete response (pCR) showing significantly better survival outcomes. However, pCR is not a definitive marker for relapse-free survival, as evidenced by varied four-year disease-free survival rates among different patient subgroups. The study emphasizes the need for better prognostic biomarkers, particularly highlighting circulating tumor DNA (ctDNA) as a promising tool for monitoring treatment response and minimal residual disease. The presence of ctDNA post-surgery correlates with higher relapse risk, and its detection before treatment is prevalent in eTNBC patients. This research aims to conduct a prospective, longitudinal analysis of ctDNA in 130 eTNBC patients undergoing NAC, with the goal of developing a more effective method for stratifying relapse risk based on ctDNA dynamics at multiple time points.
Results
In this study, 130 female patients with stage II-III triple-negative breast cancer (TNBC) underwent neoadjuvant chemotherapy (NAC) followed by surgery. The cohort had a median age of 44 years and a median follow-up of 24.2 months. Notably, 33.9% of patients achieved a complete pathological response (pCR) post-NAC. During the follow-up period, 15 patients experienced recurrence, with 12 cases of distant metastasis and 3 local relapses, while 2 patients succumbed to the disease.
Tumor tissue sequencing was performed on 130 samples using a 1021 cancer-related gene panel, revealing a total of 1759 variants across 436 genes, with a median of 10 variants per sample. The most frequently altered genes included TP53, MYC (copy number variation), PIK3CA, MCL1 (copy number variation), and MDM4 (copy number variation). In parallel, ctDNA analysis of 625 blood samples showed that 78.7% of patients with baseline samples had detectable ctDNA, with a median of 3 variants per sample. Significant correlations were found between positive baseline ctDNA and high Ki67 levels (≥ 50%, p = 0.01), while larger tumor size, positive lymph nodes, and high Ki67 were associated with increased ctDNA concentration, as measured by the maximum variant allele fraction (MVAF).
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the significant findings regarding circulating tumor DNA (ctDNA) dynamics in early-stage triple-negative breast cancer (eTNBC) patients undergoing neoadjuvant chemotherapy (NAC). The study observed a marked reduction in ctDNA positivity from 79% to 23% post-NAC, with ctDNA-negative patients more likely to achieve a pathological complete response (pCR) or higher Miller-Payne grades, indicating a better therapeutic response. Notably, post-NAC ctDNA concentrations were significantly lower in pCR patients compared to non-pCR patients, suggesting that the presence of specific mutations (TP53 and PIK3CA) post-NAC may serve as indicators of non-pCR status. Furthermore, the study established that ctDNA status at various treatment timepoints correlates with event-free survival (EFS) and distant recurrence-free survival (DRFS), emphasizing the prognostic value of ctDNA in predicting outcomes for eTNBC patients.
The research also identified a baseline ctDNA threshold of 1.1% mutant variant allele frequency (MVAF) that effectively stratifies patients into high-risk and low-risk categories. Patients exceeding this threshold exhibited significantly worse EFS and DRFS. Additionally, a systemic tumor burden model combining baseline ctDNA and post-surgery ctDNA status was developed, revealing that patients with high systemic tumor burden and non-pCR status had the worst outcomes, underscoring the need for tailored adjuvant therapies. The study further demonstrated that longitudinal monitoring of minimal residual disease (MRD) via ctDNA is a valuable tool for early detection of recurrences, with MRD-negative patients showing excellent prognoses. Overall, the findings advocate for the integration of ctDNA dynamics and systemic tumor burden assessments in clinical practice to optimize treatment strategies for eTNBC patients.