DOI: https://doi.org/10.1093/oncolo/oyag071
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41761573
تاريخ النشر: 2026-02-26
المؤلف: Saurav Daniel Haldar وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث الأورام البنكرياسية والكبدية
نظرة عامة
تدرس الدراسة الجمع بين بينيميتينيب (BINI) وهيدروكسي كلوروكوين (HCQ) كعلاج لسرطان البنكرياس الغدي القنوي النقيلي (PDAC) الذي تم علاجه سابقًا، بناءً على فرضية أن تثبيط الالتهام الذاتي يمكن أن يعزز فعالية تثبيط MEK. أجريت كدراسة أحادية الذراع، مفتوحة، من المرحلة الأولى (NCT04132505)، وهدفت الأبحاث إلى تقييم السلامة، وقابلية التحمل، والجرعة القصوى التي يمكن تحملها (MTD) لمزيج الأدوية في مجموعة من 34 مريضًا. استخدمت التجربة تصميم فترة مثلى بايزي لزيادة الجرعة، مع معايير أهلية رئيسية تشمل حالة الأداء ECOG من 0-1 والعلاج السابق للمرض النقيلي.
أشارت النتائج إلى أن الجرعة القصوى التي يمكن تحملها تم تحديدها عند BINI 30 ملغ مع HCQ 600 ملغ مرتين يوميًا بسبب السموم المحددة للجرعة التي لوحظت عند الجرعات الأعلى. من بين 31 مريضًا قابلين للتقييم، كانت نسبة الاستجابة الموضوعية (ORR) 6.5%، مع تحقيق مريضين استجابة جزئية و9 مرضى يعانون من مرض مستقر، مما أدى إلى معدل السيطرة على المرض (DCR) بنسبة 35.5%. تم الإبلاغ عن متوسط البقاء على قيد الحياة خاليًا من التقدم عند 1.9 شهر، وكان متوسط البقاء العام 5.3 أشهر. تشير النتائج إلى أنه على الرغم من استكشاف الجمع بين BINI وHCQ لفوائده المحتملة، إلا أنه قدم ملف سمية تحديًا وفعالية سريرية محدودة في هذه الفئة من المرضى.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على التحدي الحرج الذي يطرحه سرطان البنكرياس الغدي القنوي (PDAC)، الذي لا يزال واحدًا من أكثر أنواع السرطان فتكًا، مع متوسط بقاء أقل من عام واحد في الحالات النقيلي. على الرغم من بعض التحسينات في النتائج مع العلاجات الكيميائية متعددة العوامل من الخط الأول مثل FOLFIRINOX وجيمسيتابين/نب-باكليتاكسيل، لا يزال التشخيص للمرضى الذين يعانون من PDAC النقيلي ضعيفًا، خاصة في خطوط العلاج المتأخرة حيث تكون الخيارات محدودة وغالبًا غير فعالة. تؤكد الورقة على الحاجة الملحة لاستراتيجيات علاجية جديدة لمعالجة هذه الفجوة.
تركيز كبير للدراسة هو على دور طفرات KRAS المسرطنة، الموجودة في أكثر من 90% من أورام PDAC، التي تنشط مسار إشارة كيناز البروتين المنشط بواسطة الميتوجين (MAPK) RAF-MEK-ERK. بينما تستهدف مثبطات MEK1/2، مثل بينيميتينيب (BINI)، هذا المسار، غالبًا ما تتعرض فعاليتها للخطر بسبب آليات المقاومة، بما في ذلك زيادة تنظيم الالتهام الذاتي. يسمح الالتهام الذاتي لخلايا الورم بالتكيف مع الضغط الأيضي والتملص من العلاج. تشير الأدلة قبل السريرية إلى أن الجمع بين مثبطات الالتهام الذاتي مثل هيدروكسي كلوروكوين (HCQ) ومثبطات MEK يمكن أن يعزز الفعالية العلاجية. تفترض هذه الدراسة أن تثبيط MEK والالتهام الذاتي باستخدام BINI وHCQ يمكن أن يتغلب على المقاومة في PDAC النقيلي المتحور KRAS. تهدف التجربة من المرحلة الأولى إلى تحديد الجرعة القصوى التي يمكن تحملها (MTD) لهذا المزيج وتقييم سلامته، وقابلية تحمله، والنشاط المضاد للورم الأولي في المرضى الذين خضعوا للعلاج سابقًا.
نقاش
في هذه التجربة من المرحلة الأولى، تم تقييم الجمع بين بينيميتينيب (BINI) وهيدروكسي كلوروكوين (HCQ) في المرضى الذين تم علاجهم سابقًا، والذين يعانون من سرطان البنكرياس الغدي القنوي النقيلي (PDAC) المتحور KRAS. حددت الدراسة الجرعة القصوى التي يمكن تحملها عند BINI 30 ملغ وHCQ 600 ملغ المأخوذة عن طريق الفم مرتين يوميًا. ومع ذلك، أظهر النظام فعالية سريرية محدودة، مع نسبة استجابة موضوعية (ORR) تبلغ 6.5% ومعدل السيطرة على المرض (DCR) بنسبة 35.5%. كان متوسط البقاء على قيد الحياة خاليًا من التقدم (PFS) 1.9 شهر، مما يتماشى مع الضوابط التاريخية للعلاجات من الخط الثالث في PDAC المتقدم، مما يشير إلى التحديات المستمرة في تحقيق استجابات علاجية فعالة في هذا السياق.
سلطت الدراسة الضوء على سمية كبيرة، مما استلزم تقليل الجرعة مبكرًا بسبب السموم المحددة للجرعة. كانت الأحداث السلبية الشائعة تشمل الطفح الجلدي (76%)، والإسهال (47%)، وزيادات في إنزيمات الكبد. لوحظت أيضًا سموم قلبية، مما يبرز الحاجة إلى مراقبة دقيقة. على الرغم من الأدلة القوية قبل السريرية التي تشير إلى التآزر بين تثبيط MAPK والالتهام الذاتي، إلا أن الترجمة السريرية كانت معوقة بعوامل مثل عدم كفاية تثبيط الالتهام الذاتي بواسطة HCQ والتنشيط التعويضي المحتمل لمسارات الهروب مثل PI3K-AKT-mTOR. تشير النتائج إلى أن الجمع بين BINI وHCQ ليس استراتيجية علاجية قابلة للتطبيق لمرضى PDAC النقيلي الذين تم علاجهم بشكل مكثف، وقد تستفيد الدراسات المستقبلية من استكشاف هذا النهج في مرضى في مراحل مبكرة أو بالاشتراك مع وسائل علاجية أخرى.
DOI: https://doi.org/10.1093/oncolo/oyag071
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41761573
Publication Date: 2026-02-26
Author(s): Saurav Daniel Haldar et al.
Primary Topic: Pancreatic and Hepatic Oncology Research
Overview
The study investigates the combination of binimetinib (BINI) and hydroxychloroquine (HCQ) as a treatment for previously treated, KRAS-mutated metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), based on the premise that autophagy inhibition could enhance the efficacy of MEK inhibition. Conducted as a single-arm, open-label, phase I trial (NCT04132505), the research aimed to assess the safety, tolerability, and maximum-tolerated dose (MTD) of the drug combination in a cohort of 34 patients. The trial employed a Bayesian optimal interval design for dose escalation, with key eligibility criteria including ECOG performance status of 0-1 and prior therapy for metastatic disease.
Results indicated that the MTD was established at BINI 30 mg combined with HCQ 600 mg twice daily due to dose-limiting toxicities observed at higher doses. Among the 31 evaluable patients, the objective response rate (ORR) was 6.5%, with 2 patients achieving a partial response and 9 patients experiencing stable disease, resulting in a disease control rate (DCR) of 35.5%. The median progression-free survival was reported at 1.9 months, and the median overall survival was 5.3 months. The findings suggest that while the combination of BINI and HCQ was explored for its potential benefits, it presented a challenging toxicity profile and limited clinical efficacy in this patient population.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the critical challenge posed by pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), which remains one of the most lethal cancers, with a median survival of less than one year in metastatic cases. Despite some improvement in outcomes with first-line multi-agent chemotherapies like FOLFIRINOX and gemcitabine/nab-paclitaxel, the prognosis for patients with metastatic PDAC is still poor, especially in later treatment lines where options are limited and often ineffective. The paper emphasizes the urgent need for novel therapeutic strategies to address this gap.
A significant focus of the study is on the role of oncogenic KRAS mutations, present in over 90% of PDAC tumors, which activate the RAF-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway. While MEK1/2 inhibitors, such as binimetinib (BINI), target this pathway, their effectiveness is often compromised by resistance mechanisms, including the upregulation of autophagy. Autophagy allows tumor cells to adapt to metabolic stress and evade treatment. Preclinical evidence suggests that combining autophagy inhibitors like hydroxychloroquine (HCQ) with MEK inhibitors can enhance therapeutic efficacy. This study hypothesizes that the dual inhibition of MEK and autophagy using BINI and HCQ could overcome resistance in KRAS-mutant metastatic PDAC. The phase I trial aims to establish the maximum tolerated dose (MTD) of this combination and assess its safety, tolerability, and preliminary antitumor activity in patients who have previously undergone treatment.
Discussion
In this Phase I trial, the combination of binimetinib (BINI) and hydroxychloroquine (HCQ) was evaluated in patients with previously treated, KRAS-mutant metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). The study identified a maximum tolerated dose of BINI 30 mg and HCQ 600 mg administered orally twice daily. However, the regimen exhibited limited clinical efficacy, with an objective response rate (ORR) of 6.5% and a disease control rate (DCR) of 35.5%. The median progression-free survival (PFS) was 1.9 months, aligning with historical controls for third-line therapies in advanced PDAC, indicating persistent challenges in achieving effective treatment responses in this context.
The study highlighted significant toxicity, necessitating early dose de-escalation due to dose-limiting toxicities. Common adverse events included rash (76%), diarrhea (47%), and elevations in liver enzymes. Cardiac toxicities were also observed, underscoring the need for careful monitoring. Despite strong preclinical evidence suggesting synergy between MAPK and autophagy inhibition, the clinical translation was hindered by factors such as inadequate autophagic suppression by HCQ and potential compensatory activation of escape pathways like PI3K-AKT-mTOR. The findings suggest that the combination of BINI and HCQ is not a viable therapeutic strategy for heavily pretreated metastatic PDAC, and future studies may benefit from exploring this approach in earlier-stage disease or in combination with other therapeutic modalities.